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Biotransformationvon Arzneistoffen

Praktikum „Arzneimittelanalytik, Toxikologie, Drug monitoringund umweltrelevante Untersuchungen“

Dr. Dirk Schepmann

Biotransformation von Arzneistoffen

Gliederung

� Funktion und physiologische Bedeutung

� an der Biotransformation beteiligte Organsysteme

� Phase-I-Reaktionen

� Phase-II-Reaktionen

� Spezielle Beispiele aus dem Praktikum

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Biotransformation von Arzneistoffen

Funktion

� Fremdstoffe (Xenobiotika) zur Ausscheidung bringen

� Xenobiotika in eine wasserlösliche (i.d.R. hydrophile)

Form bringen

� Ausscheidung endogener Substanzen

� Entgiftung von toxischen Substanzen oder toxischen

Stoffwechselintermediaten

� Hauptausscheidungswege: renal und biliär

Biotransformation von Arzneistoffen

Beteiligte Organsysteme

� Leber

� Darmmukosa

� Haut

� Lunge

� NiereZellulärer Ebene:

� Glattes Endoplasmatisches Retikulum (SER)� Cytosol� Mitochondrien

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Biotransformation von Arzneistoffen

Phase-I-Reaktionen

� Oxidationsreaktionen

� Reduktionsreaktionen

� Hydrolysen

Beteiligte Enzyme

� Cytochrom P-450 Superfamilie (CYP)

� Flavinhaltige Monooxygenasen (FMO)

� Alkoholdehydrogenasen (ADH)

� Reduktasen

� Esterasen

Biotransformation von Arzneistoffen

Cytochrom P-450 Superfamilie

Nomenklatur:

CYP 3A43 = FamilieA = Subfamilie4 = Enzym

Fe

N

N

N

NCH2

CH3

CH3

CH3CH2

O

OH

CH3

O

OH

Häm mit hexakoordiniertenFe(III)-Komplex

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Biotransformation von Arzneistoffen

Wichtige CYP-Isoenzyme

Isoenzym Substrate Inhibitoren Induktoren

CYP 1A2 Coffein Enoxacin Rauchen,Theophyllin Omeprazol

CYP 2C9 Tolbutamid PhenobarbitalHexobarbital

CYP 2E1 Ethanol, Chinidin Ethanol, INHNicotin

CYP 3A4 Verapamil, Ketoconazol Phenobarbital,Nifedipin, Cimetidin RifampicinLidocain Grapefruitu.v.m.

Biotransformation von Arzneistoffen

Wichtige Phase-I-Reaktionen

� (ω-1)-Oxidation

� Oxidation in Allylstellung

� Oxidation am Aromaten

� Oxidation an Cycloalkyl-Resten

� oxidative O,N-Dealkylierung

� oxidative Desaminierung

� Reduktion von Nitrogruppen

� Esterhydrolysen

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Wichtige Phase-I-Reaktionen

(ωωωω-1)-Oxidation

NNO

O

CH3

NNO

O

CH3

OH

Bsp. Phenylbutazon

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidation in Allylstellung

Bsp. Hexobarbital

NH

N OO

CH3

CH3O

NH

N OO

CH3

CH3O

OH

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Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidation am Aromaten

Bsp. Phenylbutazon

NNO

O

CH3

NNO

O

CH3

OH

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidation am Aromaten

Bsp. Diclofenac

COOH

NH

ClCl

COOH

NH

ClCl

OH

COOH

NH

ClCl

OH

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Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidation an Cycloalkylresten

Bsp. Praziquantel, Glibenclamid

N

N

O

O

N

N

O

O

OH

Es entstehen beide Stereoisomere!

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidative O-Dealkylierung

Bsp. Codein

O

N CH3

OH

OCH3

O

N CH3

OH

OCH

2

OH

Halbacetal

O

N CH3

OH

OH

+ HCHO

Morphin

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O

OH

NH

CH3

CH3

OH

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidative N-Dealkylierung

Bsp. Propranolol

Halbaminal

+

O

OH

NH

CH3

CH3

O CH3

CH3O

OH

NH2

O

OH

NH

CH3

CH3

OH

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Oxidative N-Desaminierung

Bsp. Propranolol

Halbaminal

+

O

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

O

H CH3

NH2

CH3

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Wichtige Phase-I-Reaktionen

Reduktion aromatischer Nitrogruppen

Bsp. Nitrazepam, Flunitrazepam, Chloramphenicol

N

N

O

R

R

NH2

N

N

O

R

R

O2N

Wichtige Phase-I-Reaktionen

Esterhydrolysen

Bsp. Lidocain, Procain, ASS, Parabene u.v.m.

O

O

N

CH3

CH3

NH2

OH

O

NH2

Lokalisation von Esterasen

� Blut (Pseudocholinesterase)

� ubiquitär im Gewebe und Zellen (Cytosol, ER)

� Dickdarm (Bakterien)

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Biotransformation von Arzneistoffen

Phase-II-Reaktionen

Konjugationsreaktionen, z.B.

� Glucuronidierung

� Sulfatierung

� Glutathion-Konjugation

� Acetylierung

� Konjugation mit Aminosäuren

Beteiligte Enzyme

� UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

� Sulfotransferasen

� Glutathion-S-transferasen (GST)

� N-Acetyltransferasen (NAT)

� N-Acyltransferasen

Phase-II-Reaktionen

Glucuronidierung

� wird katalysiert durch UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT)

� Cosubstrat ist Uridin-5‘-diphospho-α-D-glucuronsäure

� bei der Glucuronidierung findet eine

Inversion am anomeren C-Atom statt

Uridin-5‘-diphospho-α-D-glucuronsäure

O

O

O

O

O

O P O P O

OH OH

O O

OH

O N

N

OH

OH

OH

COOH

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Phase-II-Reaktionen

Strukturtyp „Ether“-Glucuronide

O

NH

N

O

Cl

OOH

COOH

OH

OH

N

N

OCH

3

Cl

NH

N

O

Cl

OHPhase-I

Bsp. Diazepam

Phase-II-Reaktionen

Strukturtyp „Ester“-Glucuronide

Bsp. Diclofenac, ASS, Salicylsäure

COOH

NH

ClCl

O

NH

ClCl

O

O

OHOH

COOH

OH

OO

O

OHOH

OH

COOH

OH

OH

O

OH

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NH CH3

OOH

NH

CH3

O

O

SOH

O

O

NH CH3

OOO

HH

H

OHOH

H OH

OHO

N CH3

OO

Paracetamol

P.-sulfat

P.-glucuronid

P.-cysteinat

P.-mercapturat

Spezielle Beispiele aus dem Praktikum

Paracetamol

NH

CH3

OOH

S

NH2

COOH

NH

CH3

OOH

S

NH

COOHCH3

O

Spezielle Beispiele aus dem Praktikum

Piroxicam

NS

O OCH

3

OH NH

O

N

NS

O OCH

3

OH

COOH

Phase-I

NH

SO O

O

Saccharin-Na