Computergestützte Wirkstoffforschung

Knut Baumann

Wirkstoffforschung: 2-Klassen-Gesellschaft

Ligand-basiertes Wirkstoffdesign ?

Struktur-basiertes Wirkstoffdesign

Geometrie derbiologischen Zielstruktur

Mögliche computergestützte Techniken im GK

Ziel Auffinden neuer Leitstrukturen („Scaffold Hopping“)

• Ligandbasiertes Design

• Virtuelles Screening: Ahnlichkeitssuchen

• Pharmakophormodelle (Catalyst™)

• Strukturbasiertes Design

• Docking

• Virtuelles Screening: Komplementäre Eigenschaften von

Ligand und Bindetasche

Virtuelles Screening: Ähnlichkeitssuchen

Eig

ensc

haft

Nr.

2

Eigenschaft Nr.1

Ziel: Auffinden ähnlicher Moleküle zu einer Leitstruktur

• Vergleich der Leitstruktur mit allen anderen Molekülen der Datenbank

• Analyse der ähnlichsten Moleküle

Leitstruktur

O

O

OH

OH

O

O

NH

OH

SN

O OOH

OH

CAPEKaffesäure-phenylethylester

NSC 115290

A

CB

O, H-Akzeptor

N, O,H-Akzeptor

N, O,H-Akzeptor

8.7 0.4 Å

9.1 0.4 Å

2.6 0.3 Å

A

B

C

Pharmakophorräumliche Anordnung funktioneller Gruppen, die mehreren Wirkstoffen gemeinsam ist und die Grundlage der biologischen Wirkung bildet

Ableiten eines Pharmakophors: HIV-1 Integrase Inhibitoren

A

BC

Docking

• Moleküle werden in eine Zielstruktur eingepasst

• Güte der Interaktion wird bewertet

Virtuelles Screening

000000010000110100000010101000000000011000001000010000100000100001000101100100100101100110100111001111010000001100000001100010000100010100011101010000110000101000010011000010100000000100100000000110111001110111111010000010001000011011011000000010011010000001000101001101000100000000100000000100100000001001000010001010000100011100011101000100001011101100110110010010001101001100001000010111010011010101011111100001000001111110001000010000100010100001000101001111010100001000100000000100100000101001000010001010000001000100010100010100100000000000001010000010000100000100000000010001010001001100000000000000000001010000001000000000000000000001000101000101000000000000001010000100100000000001000000000000000101010101111100111110100000000000011010100011100100001100101000010001010001100001000001100000000001000100000011000000000110000000000001000000000100001000000000000010101000000001000001001000000100010100010100000000100000000000010000000000000100001000011000000100010000110001001010000001010010101110001000010000100010100001000111000101000100001000010011100100100000100011000000001010000101010100010100010100100000000000010010000010010100100100010000

Aktive Sz.

Target(s)

Fingerabdruck- Liganden

Fingerabdruck Target

Hits

010001010001110101000011000010100001001100001010000000010010000000011011100111011111101000001000100001101101100000001001101000000100010100110100010000000010000000010010000000100100001000101000010111010011010101011111100001000001111110001000010000100010100000010001000101000101001000000000000010100000100001000001000000000100010100010100000000000000101000010010000000000100000000000000010101010111110011111010000000000001101010001110010000110010100001000101000110000100000110000000000100010000001100000000011000000000000100000000010000100000000000001010100000000100000100100000

0101110100110101010111111000010000011111100010000100001000101000

Ähnlichkeit

Kooperationen im geplanten GK

Neue Leitstrukturen: medizinische Chemiker

• Virtuelles Screening, Pharmakophore, Docking

• Inverses Virtuelles Screening??? Target???

Optimieren von Leitstrukturen: medChem

• Quantitative Struktur-Wirkungs-Beziehungen (QSAR)

• „Linear Interaction Energy“ (LIE)

Weiterentwicklung LIE: theoChem

• Entropieeffekte