Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option

für Erwachsene?

St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm

20. Nationaler Pflegekongress Ulm 24.-26.09.2008

UCBT: Grundlagen

• In ca. 30% HLA-id. Fam.-Spender• In ca. 15% (300 Fälle/Jahr) kein Spender

verfügbar (von ca. 9 Mio. Spendern ww)• CIBMTR 1993-2006: 3226 (<18J.),1297 (>18J.)• Seit ca. 10 J. CB-Banking in Mannheim,

Einlagerung von ca. 2000 Units (ww 208.000)• Seit 2003 Einbindung in NETCORD• Kosten: unterschiedlich (ca. 10.000-23.000 Eur)

Eurocord: International Registry on Cord Blood Transplantation: Bericht 2008

• Verwandt: 473• Unverwandt: 3835• Zunahme: 2005-2007

• Kinder: 2036• Erwachsene: 1690• Trend: mehr

Erwachsene

Zahl an UCBT/Jahr: 1988 - 2008

Single-unit UCBT nach Alter: 1994 - 2008

Cord Blood Banking: globale UCB Banken und ihre Beziehung zu Cord Blood-Registern

J Barker, Hematology 2007

UCBT: Anforderung eines CB-Transplantates

Einleitung einer FS-Suche (BMDW)

Antrag zur Genehmigung: Clearingstelle ZKRD

Positives Votum

Kostenzusage der KK

Auswahl CB unit (HLA-Match/Zellzahl)

Aktivierung entspr. CB-Register/CB-Bank

UCBT: Ablauf der Nabelschnurentnahme

Aufklärung und schriftliches Einverständnis der Mutter

Genetische Familienanamnese beider Eltern

Infektionsmarker der Mutter

Kreißsaaldokumentation der Geburt

Gewinnung des Nabelschnurblutes mittels steriler Abnahme aus der Nabelschnur nach erfolgter Entbindung

Asservierung des Nabelschnurblutes

Steinbrook R, NEJM 2004

Approx. 1 x 107 NC/ml

CD34+-ZZ: 1-2%

Mindestvolumen: 68 ml

Lagerung: 22 +/- 4°C

Max. Zeit bis zur Kryokonservierung: 36-48h

UCBT: Vorteile und Nachteile

• Rasche Verfügbarkeit• Unkomplizierte

Asservierung• Kein Risiko für den

Spender• Bessere Toleranz e. HLA-

Inkompatibilität• Niedriges

Übertragungsrisiko v. Infektionen (CMV,EBV)

• Ca. 10fach niedrigere Zahl an nukleären Zellen (NC) und CD34+-Stammzellen

• Entwicklung potenzieller Abnormalitäten der kindl. HSC und deren Effekt auf den Empfänger

• Gewinnung eines second grafts oder Donorlymphozyten nicht möglich

PRO CONTRA

Problemfelder der UCBT

Diskussionspunkte

Kontamination des CBT

mit maternalen T-Lymphozyten

Inadäquate Dosis an HSC

Immun-inkompentenz

Lethale GVHD Verzögertes Engraftment/Abstoßung

InfektionenRezidiv

Presented by theCalifornia Blood Bank Society and the

Cord Blood Forum

UCBT: State of The Art

• Vergleich UCBT/BMT: Ist eine CBT eine reelle Alternative?

• Single-unit oder double-unit oder >... Transplants?

• Spenderauswahl, Auswahl des CBT• Immunrekonstitution• Ist die GVHD-Inzidenz wirklich niedriger?• Gibt es einen GvL-Effekt?

Retrospektive Analyse UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL1998-2002 (n = 682):

Patientencharakteristika

UCBT (n = 98) Unrel BMT (n = 584)

Med. Alter y (r) 24,5 (15-55) 32 (15-59)

Med. Gewicht kg (r)

58 (38-92) 68 (40-108)

TNC x 107/kg (med.)

2,3 2,9

Status vor Tx 1.CR: 27%adv.: 52%

1.CR: 34%adv.: 34%

Vorherige auto-Tx 19% 8%

Rocha V, NEJM Nov 25, 2004: 351, 22

UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL: n = 682 (Eurocord+EBMT 1998-2002): verzögertes

Engraftment an d+60

Rocha V, NEJM Nov 25,2004; 351, 22

UCBT:

n = 98

BMT:

n = 584

Graft failure:

UCBT: 20%

BMT: 7%

89%

75% Median bis Neutroph>500: UCBT: 26 d BMT: 19 d

Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel. BMTn = 682: 2-y-RR/LFS/OS: kein signif. Differenz

Rocha V, NEJM Nov 25, 2004 351;22

(26/39%)

33/38%36/42%

44/38%

23/23%

Physiologie des Engraftments

• Suffiziente Immunsuppression des Empfängers

• Adäquate Zahl an hämatopoetischen Progenitoren (Verlust im hepat. und pulmonalen Kreislauf!)

• Adhäsion an das KM-Gefäßendothel• Stem cell homing• Selbsterneuerung/-Differenzierung

J Wagner, L.A. 2008

UCBT: verzögertes Engraftment: Klinische Problematik

Erhöhtes Infektionsrisiko und transplantationsassoziierte Mortalität

Verlängerte Hospitalisierung und steigende Kosten

Einfluss v. Zellzahl auf Engraftment single-UCBT:n = 991

• Med. Alter: 9,2 J (1 Mo. – 62 J.)• Zeitraum: 1993 – 2005• Dx: ALL (45%), AML (33%), CML (12%), MDS

(7%)• TNC: med. 4 x 107/kg (r: 0,7 – 28)• HLA-Match:

– 6/6: 5%– 5/6: 33%– 4/6: 56%– 3/6: 6%

J Barker, Sloan Kettering, L.A.2008

UCBT: signifikant verbessertes Engraftment bei höherer TNC x 107/kg (n = 991)

J Barker, L.A. 2008

NC >2,5 x 107/kg : ca. 75-80 % Engraftment an Tag +56

NC < 2,5 x 107/kg: ca. 55-60% Engraftment an Tag + 56

P < 0.001

Outcome von 562 Pts nach UCBT: retrospektive Analyse 1992-1998: Auswirkung der HLA-Kompatibilität

auf EFS/Engraftment

EFS deutlich schlechter bei > 2-Locus-Mismatch

Rubinstein P NEJM Nov 26 1998; 539

P 0.004

HLA-Mismatch

Inzidenz Engraftment (%)

0 100

1 82

2 78

3 69

UCBT: Einfluss der Zelldosis und der HLA-Kompatibilität bei Pat. mit malignen hämatologischen Erkrankungen (n = 925,

Eurocord): günstige Prognosefaktoren

Engraftment Neutroph.- 0/1-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.

Engraftment Thrombo.- 0/1-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.- CMV-Seronegativität d. Pat.

TRM- 0/1-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus- NC > 2 x 107/kg Infus.

Rezidiv- 2-3-Locus-Mismatch- kein fortgeschrittener Krankheitsstatus

E Gluckman, L.A. 2008

Eurocord Database: Single-/Double-UCBT

• 01/1994-01/2007• Älter als 16 Jahre• 841 Patienten

– In 23 Ländern– 161 Transplantationszentren

(83 EBMT-Zentren)– 30 Cord Blood Banken

Double-UCB: 150

18%

Single-UCB: 691

82%

V Rocha, L.A. 2008

Double-UCBT nach dosisreduzierter Konditionierung: Phase-II-Studie (n = 51): Pat.-Charakteristika und

Ergebnisse (J Antin, L.A. 2008)

Alter med.Med. Nachbeob.

49 J (19-67)20 mo.

Engraftment med. ANC > 500: d+21PLT>20.000: d+42

Konditionierung

Flu/Mel/ATG Graft failure/loss 9,4%

GVHD-Prophylaxe (n)

CsA/MMF: 21Sir/Tac: 30

1-J-Rezidivrisiko 19%

Diagnose NHL/HD: 14/7AMLCR1/CR2: 10/7MDS: 7

TRM d+100/1 JahrEBV-LPDSpenderleukämieAtyp. Infektionen

13,2/26,4%11%3,7%23%

TNC med.CD34 med.HLA-Mismatch (n)

4,5 x 107/kg1,9 x 105/kg4/6,4/6-4/6,5/6- 5/6, 5/6:36/12/5

1/2/3-J-OS1/2/3-J-PFSaGVHD II-IVcGVHD

71/53/49 %60/45/41 %21%23%

UCBT: Spenderauswahl KM/PBSC UCB Haplo-SC

Med. Zeit zur Suche 3-6 Mo. < 1 Mo.

Nicht verfügbare Spender

20-30% Ca. 1% nein

Seltene Haplotypen 2 - 10% 20% n.a.

Probleme bei der Transplantat-gewinnung

HLA-Kompatibilität Zelldosis Unzureichende Mobilisierung

Änderung des Tx-Zeitpunktes

schwierig leicht leicht

Immuntherapie (SLT) möglich Nicht möglich In Einzelfällen

Übertragungspoten-zial viraler Infektionen

ja nein ja

Übertragungspoten-zial erbl. Erkr.

nein ja nein

Transplantatspezif. Probleme

GVHD Verzögertes Engraftment/Immunrekonstitution

Fehlen des GVL-Effektes, verz. Immunrekonst.

E Gluckman, L.A.2008

UCBT: Minnesota-Algorithmus der CB-Unit Auswahl

Pts mit hämatologischen Erkrankungen, KEIN geeigneter Spender in absehbarer Zeit

(innerhalb von 3 Monaten) verfügbar

E Gluckman, L.A. 2008

CB-unit mit 1- Locus Mismatch>= 2,5 – 3 x 107 NC/kg (kryo.)

Single-unit-UCBT

Double-unit-UCBT

Max. 1-Locus-Mismatch untereinander; > 1,5 x 107 NC/kg

Jede Unit

Ja Nein

UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med. Nachbeob. : 221 d)

K Komanduri, BLOOD Dec 2007, vol 110, no. 13

CD4+

CD8+

d+100

CB:

< 5%

CB: < 5%

UCBT: Immunrekonstitution

• Status der B-, vorallem T-Zell-Lymphopenie• Funktionelle Immundefizienz über lange Zeit,

weil:• Ausschließlich naive, immature T-Zellen im CB

vorhanden sind• Die Funktion des Thymus eingeschränkt ist

Höheres Risiko an viralen und Pilzinfektionen

Beschleunigung der Thymopoese (KGF),

adoptiver T-Zelltransfer

B Blazar, L.A. 2008

UCBT: Zusammenfassung

• UCBT bei Erwachsenen möglich (einschl. RIC)• GVHD-Inzidenz insgesamt niedriger ohne

erhöhte Rezidivrate• Vergleichbare 2y-RR und OS UCBT vs BMT • Eingeschränktes/verzögertes Engraftment, auf

>90% verbessert bei Double-UCBT (J. Wagner)• Datenauswertung basiert auf z.T. sehr

heterogenen Patientenpopulationen• Problem der Spenderleukämien/EBV-Infektionen

UCBT: zukünftige Strategien

• Stellenwert in prospektiven vergleichenden Phase-II-Studien mit PBSCT prüfen

• Indikationsstellung prüfen: Patienten mit HR-Situation, für die in absehbarer Zeit kein geeigneter anderweitiger Spender verfügbar ist, ethn. Minoritäten, ältere Pts

• Verbesserung der Transplantatqualität möglichst hohe Zellzahl (> 2,5 x 107 NC/kg od. > 1,7 x 105

CD34+/kg): double oder multi unit-UCBT, ex-vivo-Expansion

• HLA-Match: max. 2-Locus-Mismatch akzeptabel• CB-Banking: größere Bestände anlegen