Cytomegalie Virus(CMV)

Kluge Diagnostik. Richtige Entscheidung.

Allgemeine Informationen ErregerDas Humane Cytomegalovirus (HCMV / CMV) gehört zu der Gruppe der Herpesviridae/Betaherpesviridae (HHV 1 – HHV 8). Dabei handelt es sich um behüllte, doppelsträngige DNA Viren. (1,2) Der Mensch fungiert für das Virus als der einzige Wirt. Nach einer Infektion verbleibt das Virus lebenslang im Organismus und kann beim Auftreten von Immunsuppression jederzeit erneut reaktiviert werden.

EpidemiologieDas HCMV kommt weltweit vor. In Deutschland liegt eine hohe Durchseuchungsrate (Seroprävalenz) vor. Etwa 40-60% der Bewohner der westlichen Industrienationen und in etwa 80-100% jener in strukturschwächeren Regionen erkranken einmalig in ihrem Leben an einer CMV – Infektion.(3, 4, 5, 6, 7)

Übertragung/AusscheidungDas HCMV wird über Schmier- und Tröpfcheninfektion durch Urin, Speichel, Genitalsekret, bei Organtransplanta-tionen oder Bluttransfusionen, aber auch diaplazentar und mit der Muttermilch übertragen. Die Inkubationszeit beträgt in etwa 4-6 Wochen.(1)

KlinikBei 75% der immunkompetenten Patienten verläuft die Er-krankung asymptomatisch. Bei einem Teil kommt es zu unspezifischen Symptomen wie Fieber, Asthenie, Myalgie, Rhinopharyngitis ähnlich einer Mononukleose. Laborche-misch zeigen sich gelegentlich eine erhöhte Lymphozyten-zahl und erhöhte Transaminasen.

Bei immunsupprimierten Patienten (z.B. nach Organtrans-plantationen oder bei onkologischen Patienten) spiegelt sich das Cytomegalosvirus in einer Vielzahl von Organmanifesta-tionen. So kann es zu einer CMV-assoziierten Pneumonie, Colitis, Enzephalitis oder Perikarditis kommen.

TherapieEine spezifische antivirale Therapie ist beim immunkompe-tenten Patienten nicht erforderlich. Die Erkrankung ist in der Regel selbstlimitierend.

Bei zellulär immunsupprimierten Patienten sollte hingegen eine antivirale Therapie (z.B. mit Ganciclovir i.v.) schnellst-möglich eingeleitet werden, um mögliche Folgeschäden zu vermeiden. Dabei richtet sich das Behandlungsregime nach Lokalisation und Schwere der Infektion.

Grundsätzlich ist zu beachten, dass mit Virostatika lediglich eine Hemmung der Virusvermehrung und keine Elimination möglich ist.(8)

Besonderheiten in der Schwangerschaft Aufgrund der im internationalen Vergleich niedrigeren Se-roprävalenz der in Deutschland lebenden Bevölkerung (weniger als 50-70% der Bewohner sind positiv) spielt die Pränataldiagnostik in Deutschland eine größerer Rolle als in anderen Ländern.(3, 7, 9). Im Zuge einer Schwangerschaft findet bei 0,5 – 4 % der Schwangeren eine Serokonversion statt.(3, 4 ,5 ,6)

Allgemein betrachtet ist nach standardisierten Hochrech-nungen für Deutschland bei 1000 Schwangeren bei 1-2 Kindern mit Spätfolgen aufgrund einer CMV- Infektion zu rechnen.(3)

Die maternale Transmissionsrate (Übertragung von Mutter auf Kind) im 1. Trimenon beträgt ca. 40%. Von diesen be-troffenen Kindern sind im Folgenden 10-15 % symptoma-tisch. Dabei zeigen sich besonders im ersten Trimenon bei infizierten Föten schwerwiegendere Komplikationen, als bei Infektionen im 2. oder 3. Trimenon.(10) Schwerwiegende Komplikationen äußern sich v.a. in Form von Wachstums-

Cytomegalie Virus (CMV)

retardierung, Mikrozephalie, periventrikulären Verkalkungen, mentaler Behinderung, fokaler Epilepsie, spastischen Pare-sen oder Optikusatrophie.(10) Bis zu 20% der Primärinfek-tionen können zu einem Abort führen.(1)

Im Verlauf der Schwangerschaft nimmt die Transmission-srate auf das Kind auf 65% zu, aber der Großteil dieser Kinder wird ohne Krankheitssymptome geboren.(2) Trotzdem muss bei einer Serokonversion in der Schwangerschaft der behandelte Pädiater informiert werden.

Ab dem 2. Trimenon sinkt die Abortrate auf 3%. Bei Primärinfektionen im 3. Trimenon sind über 95% der Kinder im Verlauf bei Geburt asymptomatisch.(1)

Insgesamt entwickeln etwa 10-15% der gesund geborenen Kinder Spätfolgen einer intrauterin erworbenen CMV-Infek-tion(2, 3). Davon erleiden mit 17,3% die Kinder am häufigsten Hörschädigungen.(2, 3)

Schwierig ist die Unterscheidung bei Schwangeren, ob es sich um eine Primärinfektion oder um eine Sekundär- / reak-tivierte Infektion handelt. Reinfektionen mit einem anderen Stamm des CMV bei seropositiven Frauen sind möglich und äußern sich nicht zwangsläufig mit den gleichen ausgepräg-ten Symptomen wie bei einer Erstinfektion.(11)

Eine sichere Aussage, ob es sich um eine Primärinfektion oder nicht handelt, kann nur in Kombination mit Anamnese, Voruntersuchungen und Rückstellproben sicher eingeord-net werden.(2)

Die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung auf das Kind im Zuge einer Sekundärinfektion/Reaktivierung ist mit ca. 1% deutlich kleiner als bei einer Primärinfektion. Die Kinder, die sich trotzdem infizieren, haben jedoch ein gleich hohes Risiko für schwere Folgeerkrankungen, wie Kinder, die sich im Zuge einer Primärinfektion infiziert haben.(12, 13-17)

Zusätzlich zu der Laboratoriumsdiagnostik geben Unter-suchungen wie die der Sonografie, Amniozentese oder Furchtwasseruntersuchungen Hinweise auf eine Infektion des Kindes. Sonographische Befunde als Hinweis auf eine fetale Infektion sind jedoch häufig unspezifisch. Es kann zu Zeichen einer verdickten Plazenta, Verkalkungen, Aszites, Mikrozephalie oder einem generalisiertem Hydrops kom-men.(10) Auch beim Neugeborenen kann eine akute Infektion laborchemisch festgestellt werden (s. CMV Diagnostik S. 3) Aktuell gibt es in Deutschland keine leitliniengerechte Therapieempfehlung bei konnatalen CMV Infektionen.

Lediglich außerhalb der ärztlichen Zulassung („off label use“) gibt es wenige Therapieansätze. Grundsätzlich sollten diese Therapieansätze aber nur in Absprache mit einem dafür

spezialisierten neonatologischen Zentrum durchgeführt werden.

Eine Therapieoption ist die Gabe von CMV-spezifischen Hy-perimmunglobulinpräparaten. Diese IgG Antikörper sollen freie Viren binden und durch eine schnellere Phagozytose den Übergang des Virus auf den Fötus blockieren.(3, 18, 19) Diese Therapieoption zeigte jedoch in unterschiedlichen Studien widersprüchliche Ergebnisse.

Eine weitere Therapieoption CMV infizierter Schwangeren ist die pränatale Gabe von Virostatika (z.B. Valaciclovir). CMV infizierte Feten, welche nur eine geringe Symptomatik aufzeigten, hatten unter dieser Therapie ein verbesserten Outcome nach Geburt. Jedoch gibt es auch dazu wenig evidenzbasierte Studien, so dass diese Therapie unter an-derem vom Robert Koch Institut bisher explizit nicht emp-fohlen wird. (3, 8, 20)

Daher gilt: Bei seronegativen Schwangeren ist die wich-tigste Maßnahme zur Prävention die hygienische Expo-sitionsprophylaxe. Eine Übersicht über die wichtigsten Hygieneregeln finden Sie unter dem Punkt – „Präven-tionsmaßnahmen – Übersicht über allgemeine Hygie-neregeln für CMV-seronegative-Schwangere“

Cytomegalie Virus (CMV) – Labordiagnostik

Tabelle 1Übersicht der Laborparameter zur CMV Diagnostik

Tabelle 2Indikationen zur CMV – Diagnostik

Untersuchung Material Methode Erläuterung der Parameter

Cytomegalie-IgM-Ak Serum 1 ml CLIA Akute Infektion

Cytomegalie-IgG-Ak Serum 1 ml CLIA Differenzialdiagnostik akute / zurückliegende Primärinfektion

Cytomegalie-IgG-Avidität Serum 1 ml CLIA Ergänzend zu CMV. IgG: „Reifegrad/Ausreifung“ der Antikörper – kann zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes dienen

CMV IgG / IgM – Blot Serum 1 ml BLOT Bestätigungstest, ggf. zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes

Cytomegalie Aviditäts-Blot Serum 1 ml BLOT Absicherung bei grenzwertigen IgG - Aviditätsergebnissen, ggf. zur Eingrenzung des Infektionszeitpunktes

Cytomegalie-DNAqualitativ

Urin 10 mlLiquor 1 mlBei Neugeborenem:SpeichelEDTA- Blut Urin

PCR Zur Bestimmung der Virämie v.a. bei immunsupprimierten Pateienten; (Kassenleistung bei organtransplantierten/immunsuprimierten Pat.)

Cytomegalie-DNA quanti-tativ (Viruslast) EDTA – Blut 2 ml PCR Zur quantitativen Bestimmung der Viruslast bzw. Therapieerfolg bei positivem qualitativem

PCR Befund

CLIA: Chemielumineszenz – Immunoassay; PCR: Polymerase – Kettenreaktion ; BLOT: Immunoblot

Indikation / klinische Fragestellung zu bestimmende Parameter Kommentar

Verdacht auf akute CMV Infektion - Cytomegalie-IgG-AK- Cytomegalie-IgM-Ak

Als Differentialdiagnose kommen vorrangig in Betracht: EBV, Toxoplasmose, HIV, Hepatitis

Präventive Screeninguntersuchung - Cytomegalie-IgG-AkBei positivem CMV-IgG werden anschließend folgende Laborparameter empfohlen: - CMV – IgM - CMV – IgG-Avidität

Akute Primärinfektion in derSchwangerschaft

- CMV-IgG- CMV-IgM- IgG Avidität Ggf. zusätzlich:- Fruchtwasser CMV-PCR

Akute Infektion bei IgG – Serokonversion , Nachweis CMV – IgM oder niedriger IgG – Avidität. Fruchtwasser CMV – PCR: Ab der 21. SSW und mind. 13 Wochen nach Infek-tionsbeginn

Bei Verdacht auf eine akute Infektion / Reaktivierung von:- Immunsupprimierten Patienten- Vor/nach Organtransplantationen

- CMV-DNA-PCR Kassenleistung bei organtransplantierten Pat. und im Liquor.

Neugeborene: Bei Infektion bestä-tigter Reaktivierung der Mutter in der Schwangerschaft oder bei akuter Klinik

- CMV DNA- PCR innerhalb von 10-14 Tagen (Urin, Speichel, EDTA)

Zunächst qualitative Diagnostik. Bei positivem Ergebnis wird eine quantitative Bestimmung aus EDTA- Blut empfohlen.

Tabelle 3Befundinterpretation („klassische” Konstellationen)

Abrechnung der LabordiagnostikBei klinisch symptomatischen Patient/Innen (z.B. mit cer-vikaler Lymphadenopathie, Fieber) mit Verdacht auf eine frische Infektion wird die Diagnostik von den Krankenkas-sen übernommen. Im Zuge der Mutterschaftsvorsorge wird der Parameter CMV-IgG nicht von den gesetzlichen Kran-kenkassen übernommen und müssen daher als IGeL oder Privatleistung abgerechnet werden. Die Folgediagnostik wird bei nicht sicher auszuschließender frischer bzw. kürzli-cher Infektion von den Krankenkassen übernommen.

Tabelle 4Preise der CMV – Diagnostik

AusnahmekennziffernKennnummer 32024 – Erkrankung oder Verdacht auf prä- bzw. perinatale Infektionen:

32602 – Cytomegalievirus-Antikörper 32603 – Cytomegalievirus-IgM-Antikörper

Präventionsmaßnahmen – Übersicht über allgemeine Hygieneregeln für CMV-seronegative-Schwangere(1, 3, 21, 22) a) Händehygiene: Waschen Sie Ihre Hände mehrmals am Tag mit Wasser und Seife, wenn Sie Kontakt mit Klein- kindern hatten. Besondere Vorsicht ist geboten beim Versorgen von Kindern (ca. bis zum 3. Lebensjahr) wie: • Windeln wechseln • Nase putzen • Abwischen von Tränen oder Speichel • Füttern • Berührung der Spielsachen b) Lebensmittelhygiene • Benutzen Sie eigenes Besteck und Geschirr • Essen Sie keine Reste der Kindermahlzeiten c) Allgemeine Hygiene • Benutzen Sie eigene Pflegeartikel wie Zahnbürsten und • Handtücher d) Vermeiden Sie Speichelkontakt mit Kindern. Darunter fällt: • Keine Küsse auf den Mund • Schnuller oder Babyfläschen NICHT in den Mund nehmen e) Mit Sekreten wie Speichel, Urin, Tränen o.ä. benetzte Gegen- stände (v.a. Spielsachen und Textilien) am Besten mit Hand- schuhen berühren und reinigen, sowie Händewaschen nach Kontakt. f) Vermeiden Sie ungeschützten Sexualverkehr mit einem CMV- seropositiven Partner.

Weiterführende Informationen erhalten Sie u.a. unter folgenden Websites: • http://www.icon-cmv.de/de/die-initiative • RKI-Ratgeber: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/ Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html

CMV-IgG CMV-IgM CMV Avidität Erklärung

/ /Zustand nach CMV – Primär – Infektion wahrscheinlich. Infektionszeitpunkt wahrscheinlich vor > 6-8 Wochen.Bei klinischem V.a. akute Infektion: CMV – IgM nachfordern.

/ entfällt

Infektion zu hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen. Keine Immunität.Bei Schwangeren: Hygienemaßnahmen beachten (s. Punkt 4 - Präventionsmaßnahmen – Übersicht über allgemeine Hygieneregeln für CMV-seronegative-Schwangere)Bei klinischem V.a. akute Infektion: CMV – IgM nachfordern und ggf. serologische Abklärung des Partners

entfällt Keine akute oder durchgemachte CMV - Infektion. Keine Immunität. Bei Schwangeren: Hygienemaßnahmen beachten!

hoch Zustand nach CMV – Primär – Infektion

entfällt Hinweis auf akute CMV – Infektion

hoch Zurückliegende CMV – Primär – Infektion ( >12 Wochen ) bei persistierendem polyklonal stimuliertem IgM, bei Schwangeren ggf. Bestätigung und Eingrenzung des Infektionszeitraumes durch CMV-Blot und Avidität

niedrig Kürzliche CMV – Primär – Infektion wahrscheinlich, bei Schwangeren ggf. Bestätigung und Eingrenzung des Infektionszeitraumes durch CMV-Blot und Avidität

Verfahren IGeL Preis nach GOÄ GOÄ Ziffer

CMV-IgG-Ak 13,99€ 4378

CMV-IgM-Ak 17,49€ 4390

CMV-IgG-Avidität* 27,98€* 4378

* Diese Diagnostik wird zweimal abgerechnet da eine Doppelbestimmung zur Überprüfung der Bindungsintensität vor / nach Zugabe eines Aviditätsreagenz notwendig ist.

2019

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Stand 02/2019

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Dr. med. Sibylle KlossFachärztin für LabormedizinSYNLAB MVZ Heidelberg GmbHWasserturmstraße 7169214 Eppelheimheidelberg@synlab.com

Acknowledgement: Wir danken Fr. Dr. med. Ulrike Hauser (Augsburg) für ihre kritischen Anmerkungen und Unterstützung bei dieser Broschüre.

Quellen:1. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften. (AWMF): Labordiagnostik schwangerschaftsrelevanter Virusinfektionen. S2k-Leitlinie. AWMF Registernummer 0093/001. Zytomegalie (Verantwortlicher Autor: Klaus Hamprecht): 179–203. www.awmf.org/uploads/tx_ szleitlinien/093001l_S2k_Labordiagnostik_schwangerschaftsrelevanter_Virusinfektionen_ 2014–05.pdf (last accessed on 1 October 2016)2. Diagnostik in Dialog Ausgabe 53, 08/17 Stolpersteine in der pränatalen HCMV-Diagnostik - Stellenwert von IgM und IgG-Avidität, Prof. Dr. Dr. Klaus Hamprecht, Institut für medizinische Virologie, Tübingen3. Buxmann H, Hamprecht K, Meyer-Wittkopf M, Friese K: Primary human cytomegalovirus (HCMV) infection in pregnancy. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 45–52. DOI: 10.3238/arztebl.2017.0045 4. Ludwig A, Hengel A: Epidemiological impact and disease burden of congenital cytomegalovirus infection in Europe. Eurosurveillance 2009; 14: 1–7.5. Cannon MJ: Congenital cytomegalovirus (CMV) epidemiology and awareness. J Clin Virol 2009; 46: 6–10.6. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, Boppana SB, Gupta RK: The „silent“ global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26: 86–102. 7. Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Hughes BL, Gyamfi- Bannerman C: Diagnosis and antenatal management of congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: B5–B11.8. RKI–Ratgeber: https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Zytomegalievirus.html9. Britt W: Controversies in the natural history of congenital human cytomegalovirus infection: the paradox of infection and disease in offspring of women with immun- ity prior to pregnancy. Med Microbiol Immunol 2015; 204: 263–71.10. Infektionen in Gynäkologie und Geburtshilfe, Eiko E. Petersen., 5.Auflage, Thieme Verlag, 2003,11. Clinical manifestations and abnormal laboratory findings in pregnant women with primary cytomegalovirus infection. Nigro G, Anceschi MM, Cosmi EV, Congenital Cytomegalic Disease Collaborating Group BJOG. 2003;110(6):572)12. Birth prevalence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a highly seroimmune population.Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Moura Brito RM, de Lima Isaac M, de Carvalho e Oliveira PF, Boppana S, Britt WJ Clin Infect Dis. 2009 Aug;49(4):522-8.13. A series of 238 cytomegalovirus primary infections during pregnancy: description and outcome.Picone O, Vauloup-Fellous C, Cordier AG, Guitton S, Senat MV, Fuchs F, Ayoubi JM, Grangeot Keros L, Benachi A Prenat Diagn. 2013 Aug;33(8):751-8. Epub 2013 May 1.14. Histological findings in foetuses congenitally infected by cytomegalovirus.Gabrielli L, Bonasoni MP, Lazzarotto T, Lega S, Santini D, Foschini MP, Guerra B, Baccolini F, Piccirilli G, Chiereghin A, Petrisli E, Gardini G, Lanari M, Landini MP J Clin Virol. 2009;46 Suppl 4:S16.15. Herpesvirus infections of pregnancy. Part I: Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections.Stagno S, Whitley RJ N Engl J Med. 1985;313(20):1270.16. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus.Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF Pediatrics. 1999;104(1 Pt 1):55.17. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom.Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA, Tookey PA, Peckham CS Clin Infect Dis. 2013;56(9):1232. Epub 2013 Jan18. Andreoni KA, Wang X, Huong SM, Huang ES: Human CMV-IVIG (CytoGam®) neutralizes human cytomegalovirus (HCMV) infectivity and prevents intracellular signal transduction after HCMV exposure. Transpl Infect Dis 2001; 3: 25–30.19. Cui X, Lee R, Adler SP, McVoy MA: Antibody inhibition of human cytomegalovirus spreadin epithelial cell cultures. J Virol Methods 2013; 192: 44–50.20. Leruez-Ville M, Ghout I, Bussières L, et al.: In utero treatment of congenital cyto - megalovirus infection with valacyclovir in a multicenter, open-label, phase II study. Am J Obstet Gynecol 2016: 215: 462.e1–10.21. Coll O, Benoist G, Ville Y, Weismann LE, Botet F, the WAPM Perinatal Infections. Working Group: Guidelines on CMV congenital infection. J Perinat Med 2009; 37: 433–45.22. Cannon MJ, Davis KF: Washing our hands of the congenital cytomegalovirus disease epidemic. BMC Public Health 2005; 5: 70.

Autor

Dr. med. Ludwig Christopher Grüter