Journal f . prakt. Cliemie. Band 329, Heft, 2. 1987, S. 259-270 J. A. Bart,h. Leipzig

Darstellung und Reaktivitat von 2,4-Diamino(bis-alkylamino)- 1.3,5-triazin-6-yl-thioharnstoffen

R,ENATE FREIBERG, EIIRKNFRIED BIJLKA*

Sektion Cliemie der Ernst-Moritz-Xriidt-Univel.sitLt Greifswald

Synthesis and Reactivity of 2, I-Diamino (bis-alkylamino) -s-triazine-6-thioureas Abs t r a c t. 2, 4-Diamino-s-trinzine-G-t,l~iourea (1 a) was prepared by treating cyanomelaiiiine

with hydrogen sulphide under pressure in aqueous ammonia. Addition was also performed indirectly by the reuction with thioacetamide. This method was further be used to get ?,4-bis-alkylamino- s-triazine-6-thioureas (1 b- g). s-Triazine-thioureas (1 a- g) were S-alkylated with methyl iodide or benzyl chloride to the compounds 2 a-f. 3 a. Hantzsch thiazole synthesis of s-triazine-tliioiireas with a-halocarbonyl derivatives gave 2,4-diamino(bis-slkylainino)-6-(thiazolnmino)-s-triazines (&a - j, Gb, (I-g, 7a-f).

2,4-Diainino(his-alkylaniino)-l, 3,5-triazin-(i-yLthioharnstoffe sind von G. F. D'ALE- LIO einnial durch Umsetzung von halogeniert'en 1,3,5-Triazinen mit einem Alkali- nietallderivat eines Thioharnstoffs in einein geeigneten wasserfreien Medium erhalten worden, ZUM anderen durch Reaktion von Aminotriazinen mit Thiocyanat.en oder Isothiocyanateii in wahigein Medium [l, 21.

Auch durch Addit'ioii von Schwefelwasserstoff an Cyanmelamin (2,4-Diainino-(i- cyanamino-l,3,5-triazin) [3, 41 und 2,4-disubstituierte Cyanmelamine [5, 61 lassen sich 2,4-Diami~o(bis-alkylamino)-l, 3,5-triazin-6-yl-thiohariist.offe gewinnen. Allerdings ist die Reaktivitat' der Nitrilgruppe im Cyanmelainin im Vergleich zu der einfacher Nit,rile und Cyanamide abgeschwacht. So erfolgte mit Ammoniumsulfidlosung, init. Natriuinhydrogensulfid uiid Schwefelwasserstoff in ahsolutem Ethanol uiid auch unter Verwendung von Dimethylforniamid oder Dimethylsulfoxid als Losungsmittel sowie bei langerer Umsetzung mit Ammoniunipolysulfid keine Reaktion. Eine Anlagerung von Schwefelwasserstoff gelang erst unt er Druckanwendung. Als giinstigste Bedingungen erwiesen sich das Suspendieren von Cyarimelarnin in halbkonzentrierter Aminoniak- losung und Sattigen mit Schwefelwasserst,off bei 0 "C). Naclifolgendes Erhitzen ini Ein- schlul3rohr aaf 100 "C lieferte nach 16 - 20stiindiger Reaktionszeit den 2,4-Diamino- 1 ,3,5-triazin-G-yl-t~liioharristoff 1 a in 60 - 80proz. Ausbeute.

Weitere Temperaturerhohung hatt>e keine Ausbeutesteigerung zur Polge, sondern drangte die nucleophile Addition von Schwefelwasserstoff zuguiisten einer nucleophilen Substitution der Cyanamid- gegen eine Aminogruppe zuriick. Wahrend bei 130 "C noch 60"& des s-Triazinyl-thioharnstoffs 1 a neben 40% Melamin entstehen, werdeii bei I G O "C nur noch Melamin sowie seine Eolgeprodukte Melani und Animeliii erhalten.

Erfolgreich verlief auch die indirekte Anlagerung voii Schwefelwasserstoff an Cyan- melamin unter Verwendung von Thioacetamid [ 71. Nach n i x Sstiindiger Reaktioriszeit bei 100°C) wurde ails den Ausgangskompoiienteii i n 12,3proz. Ammoniakliisung rciiier s-Triazinyl-t,hioharnstoff 1 a in 52proz. Ausheute erhalten. Durch Arheiten iin Eiri- schluhohr konnte die Ausbente auf 78q:, gesteigert werden.

260 J. pal i t . Chern. 329 (1987) 2

Dieses Vcrfahren n-urde auch auf in den Aminogruppen substituierte Cyanniel- aminc ubertragen und so i n guten Aiisheiiten die s-Triazinyl-thioharnstoffe 1 b - g dargestellt. Jedoch lassen siuh auf diese Weise nur in den Aminogruppen aliphatisch suhstituiertc C'ganmclnmine umsetzen, aromatiscli snbstituierte Derivate reagieren auch bei verlangerten Reaktionszeitcn nicht [S].

R3\ / R 4 r;'

l a H H H H 1) H CIIH, H C2H, r H C2H, H CH(CH,), d H C!H(CH,), H CH(CH,), I? - (C'H,)ZO(CH,)Z- - ( C H 2 ) ~ O ( C H ~ ) ~ - f - (CH,),- -(C'HZ)5- e H c' H, H CH,

Die s-Triazinyl-thiohariistoffe 1 a- g, zu deren Strukturbestatigung die In-Spektren herange- zogen wurden. kristallisieren in farblosen Nadeln mit definierten, relativ hohen Schnielzpunkten. Ein Vrrgleich der Spektren zeigt, daB die typische C-_S-V~~lenzschwingung (Nitrilbande) der Aas- gangsstoffe bri 2 SO0 cm-l in den Thioharnstoffen riicht melir vorhanden ist. Diese weisen dagegen die fur C=S-Valenzschwingungen charakteristischen Banden im Bereich von 1260- 1290 crn-l au f . Die ont-of-plane Deformationsschwingung des Triazinringes (Triazinbande). die 'bei den Aus- gangsstoffen zwischen 780 und 500 cni-l liegt. ist, bei den Thioharnstoffen Z I I hoheren Wrllenzahlen (in den Brrcich von 806-81.5 ciii-l) verschoben.

Die s-Triazinyl-t hiohariistoffe 1 a - f reagieren mit, Met.hyliodid in Met.hano1 zu den entsprechenden S-Methyl-isothioharnstoffen 2a - f , die nur als Salze bestandig sirid und sich am konzentrierten Losungen als Methoiodide gewinnen lassen. Sie wurden auch in Form ihrer Isothiuroniumpikrate isoliert.

Die Umsetzungen mit Henzylchlorid verlaufen iiicht einheitlich. Wahrend l a das entsprechende S-Henzylisothiuroniumsalz 3a liefert,, geben 1 b und 1 c unter Abspaltung von Benzylmercaptan, Ammoniak und Kohlendioxid die 2-Amino-4,6-bis-alkylamino- 1,3,5-triazine 4 b nnd dc, die ebenfalls als Pikrate isoliert wurden. Die Struktur dieser Verbindungen lieB sich am Heispiel von 4 b klaren. Dazu wurde im 2,4-Bis-ethyiamino- 6-ehlor-1, 3, .i-triazin durch Erhitzen mit konz. Ammoniakliisung in Dimethylsulfoxid das Chlor gegen eine Aminogrnppe ausgetauscht und inits Pikrinsaure das Pikrat dar- gestellt. Dieses envies sich als mit dern auf obigem Wege erhaltenen Pikrat identisch.

Bei der Alkylierung mit a-Halogencarbonylverbiiidungen reagiereri die s-Triazinyl- thioharnstoffe 1 a -g einheitlich im Sinne einer Haritzsch'schen Thiazolsynthese unter Bildung der 2,4-Diamino- 5 a -,I hzw. 2,l-Bis-alkylarnino-G-(thiazol-2-yl-amino)-l, 3,F)- triazine 6 h , d--g und 7a -1. Tliese fallen bei den lTinsetznngen entweder gleich als

R. FREIHERG, E. BULKA, 2, .i-Dinmino(bis-;ilkylaillino)- 1,3, j.t,inzin-Ii-yl-thioharnstoffe 261

freie Basen oder zniiachst in Form ihrer Hydrohalogenide an, aus denen init Xatriunn- acetat die Basen erhalteri werden.

R3, / R 4 N

N A N Pikrinsaure oder CH3I R2\ /+A NH-C= N H

2 0 4 , 3a

I S-R

R3, ,R4

f la-gc -C6H5CH2S H, R”N R2\N /“A N ‘N N H Z * Pikrinsaure

-NH3,-C02 , ’”’ bb, c 2,3,4 R’, R3, R4 wie in 1

2a b c tl e f 3 a

la -g -4

6,7 R1 R 2 R 3 R 4 wie in 1 6b,d-g , 7 ~ - f 5a b c tl e f g

R5 H CH, C,H, p-CH,C,H, p-CH,OC,H, p-BrC,H, p-N02C,H, R 6 H H H H H H H

h i j

R5 C,H, C,H, CH, It6 C,H, CH, C!H3

6 b d e f g 7a b I? tl I? f

R5 H H H H H C,H$ C,H, C,H, C,H, C6H, C,H,

262 J. prakt. Chem. 329 (1987) 2

Die IR-Spektren der Thiazole konnten zum Struktnrbeweis nur bedingt herangezogen werden, da die charakteristischen Thiazolschwingungen in den Bereich der in-plane Deformationsschwin- gungen des Triazinrings, der NH-Deformationsschwingungen und der CH-Deformationsschwingungen fallen. Die C=S-Valensschwingungen der Thioharnstoffe im Bereich von 1250- 1290 cm-1 treten naturgemaB nicht mehr auf. Ein Vergleich der Spektren der 2,4-Diamino-6-(thiazol-2-yl-amino)- 1,3, Striazine und ihrer Hydrobromide zeigt eine charakteristische Verschiebung der out-of-plane Deformationsschwingung des Triazinrings. Sie tritt in den freien Basen bei 810-815 cm-1 auf und ist bei den Hydrobromiden zu niedrigeren Wellenzahlen auf et wa 790 cm-1 Tersehoben.

Die Struktur der durch eine Thiazolaminogruppe substituierten s-Triazine lie13 sich am Beispiel von 5 a auch durch Synthese auf unabhangigem Wege sichern. Dazu wurden im 2,4-Bis-trichlormethyl-6-(thiazol-2-yl-amino)-l,S, 5-triazin, das aus 2,4-Bis-tri- chlormethyl-6-chlor-I, 3,5-triazin durch Umsetzung mit 2-Aminothiazol in Acetonitril zuganglich ist, durch Erhitzen in Dimethylformamid mit Ammoniak die beiden Tri- chlormethyl- gegen Aminogruppen ausgetauscht [9]. Die dabei resultierende Verbindung weist in ihren Eigenschaften und im IR-Spektrum vollige Ubereinstimmung init der auf obigem Wege gewonnenen Substanz auf.

cc13 I

t t 2 NH3 -2CHC1-j I cc13 I

NAN + JQ ( in Acetonitril 1 c13c "NAC\ H2N -HCl c13c

Der Umw-eg iiber das Trichlormethyl-Derivat muBte beschrit ten werden, da Ver- suche, 2,4-Diamino-G-chlor-l, 3,s-triazin direkt mit 2-Amino-thiazol umzusetzen, kei- nen Erfolg hatten [9]. Die Reaktivitat des Chloratoms in &Stellung des 1,3,S-Triazin- ringes ist diirch die beiden Amiriogruppen in 2- inid 4-Stellung s,o stark herabgesetzt, daB der riricleophile Austausch durch die relativ schwache Base 2-Amino-thiazol (pK, = 5,4) nicht moglich ist .

Fiir eine Reihe dieser neu synthetisierten s-Triazin-Derivate erfolgten Testiingen auf eine even- t,uelle biozide Aktivitat. So sind 1 b und 7 a mit 10 kg/ha im Vorlnuftest gegen Hafer, Hirse, Roggen- trespe, Senf, Kamille, Crysanthemum und Feldsalat sowie im Nachlauftest gegen Kamille, Tomate, Wucherblume, Senf, Weidelgras, Hafer, Hirse und Roggentrespe auf ihrc herbiziden Eigenschaften gcpriift wordcn, wobei sich jedouh nur eine schwache Wirksamkeit feststellen IieD.

'ia wurdc fcrner in Konzcntrationen von O,?; 0,02 und 0,002Yb gegen Krautfiule an Tomaten, BIatt.fleckenIrrnnkli7eit an Sellerie und echten Nehlt.au an Haferpfla.nzen eingesetzt,. Unt.er den ge- nannten Bcdingungen konnte keine fiingizide Wirksamkeit beobacht,et werden.

IJ'eiterhin fmden Untersiichungen zur antiphagalen und antimikrobiellen Aktivitat statt. Die Substanzen la -e , 2c, Sa, (1 nnd. 71t wurden im Lochtest, bezuglich ihrer Wirkung auf die Vermeh- rung von Cyanophegen ( LPP-l), Bakteriophagen (4 105), Cyanobakterien (Plectonema boryanum) und Hakterien (Bacillus subtilis) gepriift, waren jedoch im Vergleich zu anderen s-Triazinverbin- dnngen [lo] unerwartet wenig wirksam.

FCr die s-Triazinylthioharnstoffe (la-f) und die s-Triazinylamina-thiazole (Ga, f , h . HBr, 7 b, e, c . HBr) erfolgte auflerdem eine nichtkumulative Testung nach der Auslosung einer maxi- mtilcri Kaliam-Kontraktur an isolierten GefaDringen der linken Koronanirterie voni Rind. Dabei

R. FREIBERG, E. BULKA, 2,4-Diamino(bis-alkylamino)-l, 3,5-triazin-G-yl-thioharnstoffe 263

zeigten 1 a- e bemerkenswert gute spasmolytische Eigenschaften, die jedoch wegen der geringen Wasserloslichkeit der Substanzen bisher nicht weiter verfolgt wurden.

Fur die Durchfuhrung und Begutachtung der Testungen danken wir Frau Dr. WETZKE und Herrn DC ERFURT vom VEB Chemiekombinat Bitterfeld, Herrn Doz. Dr. E. STENZ vom WB Pflan- zenphysiologie/Mikrobiologie der Sektion Biowissenschaften der Karl-Marx-Universitat Leipzig sowie Herrn Prof. Dr. A. GRISK und Herrn Dr. R. FERMUM vom Institut fur Pharmakologie und Toxikologie der Ernst-Moritz-Arndt-Universitat Greifswald.

Besehreibung der Versuche

Fehlergrenzen gut iiberein.

8,P-Diamino(bis-alkylamino)-1,3,6-triazin-6-yl-thioharnsto~fe (1 a- g) (5. Tab. 1)

Verfahren A (La). 3,0 g (20 mmol) Cyanmelamin werden in 30 ml 12,5proz. waRr. Ammoniak- losung suspendiert und bei 0°C mit Schwefelwasserstoffgas gesattigt. Danach wird das Reaktions- gemisch im Bombenrohr 16 Stnnden bei 100°C umgesetzt. Der schwach grunblau gefarbte Nieder- schlag wird abfiltriert und mit Wasser und Ethanol gewaschen, getrocknet und gereinigt.

Verfahren B (1 a-e). 12,5 mmol des entsprechenden 2,4-Diamino-(bis-alkylamino)-6-cyan- amino-1.3,5-triazins werden mit 1,9 g (25 mmol) Thioacetamid in 30 ml 12,5proz. &Or. Ammoniak- losung 5- 16 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkd~len werden die farblosen Niederschlage abfiltriert und wie bei Verfahren A beschrieben, aufgearbeitet.

Die gefundenen und tlieoretischen elementaranalytischen Werte stimmen in den zulassigen

Tabelle 1 2,4-Diamino(bis-alkylamino)-l. 3,5-triazin-G-yl-thioharnstoffe (1 a-g)

1,3,5-triazin-6-yl- Verfahrenl Reak- F("C) Reinigong Summenformel thioharnstoff yo Ausb. tionszeit Kristallform (Molmasse)

in Stun- den

1 a 2,4-Diilmino-

l b 2,4-Bis-ethyl- amino-

10 2-Ethylamino- 4-isopropylamino-

1 d 2,4-Bis-isopropyl- amino-

1 e ?, 4-Bis-morpholino-

1 f 2,4-Bis-piperidino-

1 g 2,4-Bis-met,hyl- amino-

A183 B/52,3

B/7G C/78

C/96

B/60

B/40

B/50 CjS9

C/l00

c/100

c/100

CjlOO

15 5

15 16 6

5 6

5 17 5

18

20

24

360 farblose Nadeln

"9 farbl., ver- filzte Nadelii

240,5 farbl. Quader

213 farbl. Quader

"4 farbl., ver- filzte Nadeln

farbl., recht- eck. Saulen

284 farbl., feine Nadeln

211

Umkr. am Eisessig

Extraktion mit Ethanol Umkr. aus Ethanol Umkr. aus Ethanol Extraktion mit Ethanol Umkr. atis Ethanol

Extraktion mit, Ethanol

C,H,N,S (185,2)

C,H,,N,S (241,3)

264 J. prwkt. Cheni. 329 (1987) 2

Verfahren C (la--p). 3 inniol des entsprechenden P,4-Di;tmino(bis-alkylamino)-G-cymamino- 1,3,5-tIiazins werden niit 0,75 g (10 mniol) Thioacetamid und 30 in1 12.5proz. waBr. Ammoniak- losong in rinem geschlossknen Rohr 5-24 Stonden bei 100°C umgesetzt und nnch dem Erkaken wie bei Verfnhren A beschrieben, aufgearbeitet.

Die nacli Verfahren A, B und C erhaltenen Verbindungen sind nach Mischschmelzpunkt, Elemen- taranalyse nrid IR-Spektrum identisch.

S-Methyl- [2,~-bis-alliylamino-l, 3,L-triazin-G-yll -isothiuroniummethoiodide (2b-(1. CH,I) (s. Tab. 2)

5 mmol 1 b-(1 werclen mit 3,5 g (25 mmol) Methyliodid in 7 ml Met,hanol 2 Stunden unter Riick- fluB erhitzt. Xach dem Abkiihlen fallen aus der durch Eindampfen stark konzentrierten Losung die fnrblosen Siederschlage der Methoiodide am, die wie in Tab. 2 angegeben, gereinigt werden.

S-Methyl- [2,4-diamino(bia-alkylamino] -1,3,5-triazin-B-yl) -isothiuroniumpikrate (ea-f. C,H,N,O,) (s. Tab. 2)

a) 3 mmol 1 a--f werden mit 3,6 g (25 mmol) Methyliodid in Methanol, wie bei den Methoiodiden beschrieben, unter RiickfluB erhitzt. Die klare Losung wird noch heiB m i 200 ml 1,3proz. WBBr. Pikrinsaurelosung gegeben. Es entstehen sofort gelbe Niederschlige, die nach dem Abkiihlen abfil- triert, iiiit Wasser und Methanol gewaschen und wie in Tab. 2 aufgefiihrt, umkristallisiert werden.

b) 2b--d . CH,I werden in heiBem Wasser gelost und wie unter a) beschrieben in die entspre- chenden Pikrat,e uberfuhrt. Die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen sind nach Mischschnielz- pirnkt,, EIementaranalyse und IR-Spektrum identisch.

S-Benzyl- [2,4-diamino-l, 3,5-triazin-6-yl] -isothiuroniumpikrat ( 3 4 O.G g ( 3 mniol) 1 a, 0,Gg (5mmol) Benzylchlorid, 1,8 ml Wasser nnd 1,2inl Ethanol werden 1 Stun-

de unter R,iickfluB erhitzt. Darnuf wird die Losung noch heiB zu 120.ml 1,3proz. w&Br. Pikrinsiinre- losung gegeben. Nach volligeni Erkalten wird der gelbe Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.

-4iisb. 1,13 g (TOO/,). Gelbe &Iikrokristalle (am verd. Et,lianol), Zers. ab 210°C unter Braunfar- bung.

CIIH,,X,S . C,H3S30, Ber. C 40,48 H 3.20 S 6,36 (504,j) Gef. C 40,31 H 3,51 S G,13

2-Amino-4,6-bis-ethylaniino-l, 3,54riazinpilirat (4 h)

a) 1.0 g (5 mmol) l b werden mit 1,2 g (10 mmol) Benzylchlorid in 3 ml Wasser und 2 ml Ethanol '7 St,nnden linter RiickfluB erhitzt. Es entsteht eine schwach getrtibte Losung, die filtriert und noch hciR zu 200 ml 1,:Sproz. nlBr. Pikrinsaurelosung hinzugefiigt wird. Der sofort ausfnllende gelbe Niederschlag w i d nach Clem Abkiihlen abfiltriert iind mit Wasser gewaschenl.

Sitsb. 2,O g (100%). Feine, gelbe verfilzte Xadeln (nus Ethanol), F. 239°C.

C,H,,X, . C,H,S30, Ber. C 37,9G H 4,lG N 30,6 (-lll,3) Gef. C 37.96 H 4.51 9 30,66

b) 1.0 g (5 mmol) 2,4-Bis-et.hyl~mino-G-~hlor-1.,3,5-triazin werden in 25 ml DMSO bei 140°C gelijst und 2 ml 25proz. w5.h. Ammonial; hinzugefiigt,. Lhrauf erhitzt man 4 Stunden unter Ruck- fluB. Der nach dem Erknlten nusgefallene farblose Niederschlag voii nicht umgesetzt,em 2,4-Bis- ethyl;iniino-G-chlor-l, 3,j.triazin wird abfiltriert, das Filtrat zu 200 m! 1,3proz. wLBr. Pikrinsaure- losung gegeben und wie iuitrr a) beschriebcn iLiifgenrbeitet.

Aiisb. 1.0 g (.Noh). Die ixicli i ~ ) und b) erhdtrnen Snbstnnzen sind tiwh Jfisalisclimelzpunkt, Element,aranalyse

initl IR-Spektrnm idcntisch.

Tabe

lle 2

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4-diarnino(bis-alkylamino)-l, 3,5-triazin-6-yl]-isothiuroniummethoiodide

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266 J. prakt. Chem. 329 (1987) 2

2-Amino-4-ethylamino-6-isopropylamino-l,3,6-triazinpikrat (4c)

Aus 1,3 g (5 mmol) l o und 1,2 g (10 mmol) Benzylchlorid wie bei 4b besohrieben. Ausb. 2,15 g (looyo). Feine, gelbe Nadeln (aus Ethanol), F. 240°C.

C8H16N6 . C6H3N307 Ber. C 39,53 H 4,49 N 29,63 (425,4) Gef . C 39,67 H 4,98 N 29,48

2,4-Diamino-6- (thiazol-2-yl-amino) -1,3,6-triazin (6 a) (6. Tab. 3)

a) 4,O g (20 mmol + UberschuB) a,B-Dichlorethylacetat werden tropfenweise mit einer warmen Suspension von 3,7 g (20 mmol) l a in 10 ml Ethanol und 6 ml Wasser versetzt. AnschlieBend er- hitzt man die Afischung 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad. Die schwach getriibte Losung wird heil3 filtriert, auf 0°C abgekuhlt und mit 5 ml konz. Natronlauge versetzt. Der entstandene farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und aus verd. Ethanol umkristallisiert.

b) 2,O g (10 mmol) 2-Thiazol-2-yl-amino-4,6-bis-trichlormethyl-1, 3,5-tri41zin [7-91 werden in 50 ml DMF gclost, unter Erhitzen auf dem Wasserbad wird Ammoniak eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Ruhren weiter auf dem Wasserbad erhitzt, wobei Chloroform- entwicklung zu beobachten ist. AnschlieBend wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgmommen und das schwach brainnliche Produkt abfiltriert und getrocknet. Ausb. 100 mig (10%).

Die nach a) und b) erhaltenen Substanzen sind nach dem IR-Spektrum identisch.

Tabelle 3 2,4-Diamino-6(4-subst. bzw. 4,5-disubst.-thiazol-2-yl-amino)-1,3,5-triazine (5a, b, d- j)

-thiazol-2-yl-amino)- Yo Ausb.1 F ("C) Kristallform Summenformel 1,3,5-triazin Reakt.- (Molmasse)

zeit i. Std.

6a

Sb

6 d

5 e

Sf

5 g

Gh

5 i

5 j

2,4-Diamino-G-(

2,4-Diamino-C;-(4- methyl

2,4-Diamino-6-(4-p- methylphenyl

2,4-Diamino-G-(4-p- methoxyphenyl

2, 4-Diamino-G-(4-p- bromphen yl

2,4-Diamino-G-(4-p- nitrophenyl

2,4-Diamino-6-(4,5- diphenyl

2,4-Diamino-F-(4- phenyl-,>-methyl

2.4-Dinmino-(i-(4,5- dimethyl

8012

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250 Zers.

> 230 Zers.

>303 Zers.

> 250 Zers.

340-350 Zers.

330 Zers.

> 300

1300 Zers.

290 Zers.

schwach gelblich, mikrokristallin

schwach rotviolett, feinkristallin

farblos, mikrokristallin

schwach gelblich, feinkristallin

farblos mikrokristallin

feine, gelbe Nadeln

farblos, mikrokristallin

farblos, mikrokristallin

farblos, mikrokristallin

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268

5,&Diamino-G(i-subst. bzw. 1, ~-~lisubst.-thiazol-3-pl-aminoj-l, 3,;-triazine

H y d r o b r o m i d e (Sb-f, h--j . HBr) (8. Tab. 4 ) Ereie Base (5g) (8 . Tab. 3 )

J. prakt. Chem. 329 (1987) 2

1,l g ( G nimol) 1% werden mit G mmol des eiitsprechenden r-Bromketons in 40-GO nil Ethanol 1- 17 Stunden unter RiickfluB erhitzt. Nach dem Abkuhlen werden die Niederschlage abfiltriert nnd mehrnials mit, Ethanol gewaschcn. Tabelle 1 ent,halt Angaben zur Reinignng.

Pre ie Basen (Sb, d-f, h-j) (s. Tab. 3)

a) 2 nimol bb, (1--P, 11-j . HBr werden init einer gesiittigten Losung von Natriumacetat in Wasser geschuttelt, bis zain Sieden erhitzt, und iiber Nacht stehengelassen. Die Niedersehlage werden abfiltriert, mit Wasser und anschlieeend rnit Ethanol oder Methanol extrahiert und getrocknet. Xnsb. 2 nimol (100%).

in analysenreiner Form. b) 5 d--f entstehen auch bei mehrmaligem Umkristallisieren des Hydrobromids aus DMFIWasser

5,4-Bis-alkylamino-G- (thiazol-3-yl-amino j -1,3,&triazine (Gb, d-g) (s. Ttbb. 5)

1,0 g (5 minol + UberschuB) a,,!?-Dichloretliylacetat werden in 10 ml Ethanol und G ml Wasser mit 6 mmol l b , (1-g unter Ruckflue erhitzt. Bei der Umsetzung von l b , d und g entstehen schwach getriibte Losungen, die heiB filtriert nnd nach dem Abkuhlen mit Wasser verdunnt werden. Unter Kiihlen wird konz. Xatronlauge bis zur neutralen Reaktion zugegeben, wobei sofort die Basen in Form feiner, farbloser Eiederschlage ausfallen. Sie werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Dagegen scheiden sich bei der Umsetzung von l e und l f bereits aus der heisen sauren Losung die Hydrochloride ah, die nach dem Abkiihlen abfiltriert und aus Ethanol urnkristdlisiert werden.

Tt~belle 6 freie Basen

?,4-Bis-nlkyIan~ino-G-(thi~~zol-"-yl-a1ni1~~)-1, 3,S-triazine (Gb, d- g) Hydrochloride bzw.

(thiazol-2-yl-amino)- 0L Reakt.- F ("C) Summenf ormel 1,3,S-triazin I\usb. zeit Kristallforin (Molmasse)

i. Std.

Gb 2,4-Bis-ethylamino-G-

6 d 2,4-Bis-isopropyl- amino-f-

G e . HCl ?,4-Bis-morpholino-G- (Hydrochlorid)

G f . HCI 2,4-Bis-piperidino-6- (Hydrochlorid)

6 g ?,4-Bis-methylamino-C-

K. FREIBERG, E. BULKA, 2,4-Diamino(bis-alkylaniino)- I, 3.5-triazin-6-yl-thioharnstoffe 2G9

~,4-D~ai~i~1io(bis-alkylatkiino)-F-(~-p~en~l-thiazol-~-~l-a~~iino)-l,3,5-triazine ( 7 ~ - f ) (8. Tab. 6)

3 mmol la-f werden in 40 ml Ethanol suspendiert und mit 0,6 g ( 3 nimol) Plienacylbromid 2 Stunden unter RiickfluD erhitzt. Bei der Uniset.zung von l a , e und f fallen nach dem Abkiihlen sofort die Hydrobromide als farblose Xiederschlage aus. Sie werden abfiltriert und wie in Tab. 6 angegeben gereinigt. Bei der Reaktion mit 1 b-d bleibt die Losung dagegen auch nach Iangereni Stehen klar, auf Zngabe yon 200 ml Wasser fallen die freien Basen T h - d aus.

Die Basen 7 a, e, f warden durch Unisetzung der Hydrobromide mit gesattigter Natriumacet.at- losung erhalten.

Tabelle 6 Hydrobromide und freie Basen

2,4-Diamino( bis-alkylamino)-6-(6-phenyl-thiazol-2-yl-amino)- 1,5,5triazine (i a- f )

6-(6-pheiiyl-thia.zol~~-yl- yo F ("C) Reinigung Summenformel amino)-1, 3,5-triazin Ausb. Kristallform (Molmasse)

7 a . HBr 2.4-Diamino- (Hydrobromid)

7 b 2,4-Bis-ethylamino-

7 0 2-Ethyl-4-isopropyl- amino-

T d 2,4-Bis-isopropyl- amino-

7 e . HBr 2,4-Bis-morpholino- (Hydrobromid)

7e 2,4-Bis-morpholino-

7f . HBr 2,4-Bis-piperidino- (Hydrobromid)

7f 2,4-Bis-piperidino-

92 Zers. ab 300 farbl. feiw Kadeln

92 327 onter Zers.

100 183 fitrbl. Blikro- kristalle

70 164 schwach gelb- liche Mikro- kristalle

72,5 197 farbl. Quader

94 293 feine farblose Kadeln

94 21" farblose Qnader

75 306 kleine farblose Quader

7 5 208 schwach gelb- liche Nadeln

Extraktion mit, Met.li:inol

Extraktion mit Wasser ti. Methanol

Umkr. a m Ethanol/ Wasser

Umkr. a m Ethanol/ Wasser

Umkr. ails Ethanol/ Wasser

Extraktion mit Ethanol

Umkr. am Ethanol

Umkr. aus Ethanol

Unikr. ails Ethanol/ Wasser

C,,H,,N,S]Br (366,3)

C2,H2,N,OZS]Br (506,4)

Cp2H,,XiS (421 , G )

2 70 J. pra,kt. Chem. 329 (1987) 2

Literaturverzeichnis [l] General Electric Co. (Erf. G. F. D’ALELIO): US.-Pat. 2 312 688 (2. M&rz 1943); [Chem.

[A] General Electric Co. (Erf. G. F. D’ALELIO): U.S.-Pat. 2 394 042 ( 5 . Pebruar 1946); [Chem.

[3] American Cyanamid Co. (Erf. D. W. KAISER u. B. C. REDMON): US.-Pat. 2 510 981 (13. Juni

141 BIELING, H.; RADUCHEL, &I.; WEXZEL, G.; BEYER, H.: J. prakt. Chem. 28 (1965) 325. [5] FREIBERG, R. : Dissertation, Ernst-Moritz-Arndt-Universitat Greifswald 1975. [GI FREIBERG, R.; BULK^, E.: J. prakt. Chem. 327 (1985) 471. 171 SIIERMAN, W. R.; v. ESCH, A.: J. Med. Chem. 8 (1965) 25; [Chem. Abstr. 62 (1965) 53693. [S] FREIBERG, R.; BULKA, E.: W P DD 228 548 (16. Oktober 1985). [9] SCHRODER, H.: J. Am. Chem. Soc. 81 (1959) 5658.

Abstr. 37 (1943) 48311.

Abstr. 40 (1946) 31441.

1950); [Chem. Abstr. 44 (1950) 99901.

[lo] STENZ, E.; MENZEL, G.: Z. Allg. Mikrobiol. 18 (1978) 116.

Bei der Redaktion eingegangen am 30. April 1986.

dnschr. d. Verf.: Prof. Dr. E. BULKA, Dr. R. FREIBERG, Sektion Cheinie cler Ernst-Moritz-A4rndt- UniversitLt, Soldtniannstr. 16, Greifswald, DDR-2200