KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 34. JAHRGANG, HEFT 29/30 1. AUGUST 1956

U B E R S I C H T E N DAS EPIDEMISCHE HXMORRHAGISCHE FIEBER

Von

D. CARLETON GAJDUSEK* Walter and Eliza Hall Institute of l~Iedical N.eseareh, Melbourne, Australia

Im Fr t ih jahr 1951. fanden rich erstmals bet den Truppen der Vereinten Nat ionen an der Korea-Front nn te r den Krank- meldungen F~lle mi t Sehtittelfrost, hohem Fieber, allgemeiner Abgesehlagenheit, Appetitlosigkeit, heftigen retroorbi talen Kopfsehmerzen, Muskel- und Gelenksehmerzen, Erbreehen, gerStetem Gesicht und verschiedenen h~morrhagisehen Er- seheinungen wie Peteehien, Eechymosen und Blutungen in die Skleren, dabei hhufig eine Leukocytose and Albuminurie. Der ungewShnliehe und dramat ische weitere Verlauf dieser sehweren und oft zum Tode ft ihrenden Erkrankung mi t kardio- vascul i ren Symptomen, Kollaps und Niereninsuffizienz braehte bald die _;lrzte, die zun~ehst an eine Leptospirose, allergisehe oder idiopathisehe thromboeytopenische Purpura , Leukemic, infektiSse Mononueleose, h imorrhagisehe Poeken tmd eine ,,lower nephron-nephrosis" oder andere Nierenerkranknngen gedaeht ha t ten , zu der ~berzeugung, dab sic es mi t ether in der westlichen Welt bislang unbekann ten Infektions- k rankhei t zu tun bat ten.

Die Erkranhmgsf~t~le - - der erste w~r im April 195I beobaehte t worden - - erreiehten ein epidemisehes Ausmag im I{erbst 1951. Bis zum Jahresende ha t t e diese Erkrankung bereJts 80 Todesfglle unter fund 1000 erkrankten Soldaten gefordert. Bis Ende 1952 waren rund weitere 1000 Soldaten - - Amerikaner, Sfidkoreaner und Angeh6dge anderer UN- Kont ingente - - erkrankt . ~%itei'e ]Pille t r a t en such naeh Einstel lung der Feindseligkeiten in den J a h r e n 1953 und 1954 auf, Insgesamt belief rich die Zahl der Erkrankungen nn te r den Truppen der Vereinten Nat ionen seit dem Frf ihjahr 1951 auf etwa 3000 F~lle. Die Kra.nkheit warde eingehend yon amerikanischen J~rzten untersucht , die zu dem Ergebnis kamen, dab diese offenbar der schon frfiher yon d e n Russen and Japane rn im Amurbeeken beobachte ten und air h~mor- rhagisehe Nephroso-Nephrit is bzw. als epidemisehes h~mor- rhagisches Fieber besehriebenen Erkrankung glieh. Die einzigen wissensehaftliehen Arbeiten, die rich mi t dieser in Korea neu beobaehte ten Erkrankung befaBten, fanden rich in russisehen und japanisehen Zeitsehrfften, in denen die Untersueher ihre Erfahrungen mi t dieser E r h ' a n k u n g in Sfid-OstsibMen und der ?~Iandschurei ber iehte ten i.

Im Jah re 1932 ha t t en die R.ussen erstmals eine neue Erkrankung im unteren Amurbeeken im sfid-Sstliehen Tell des sowjetisehen fernen Ostens einschlieglich yon Primorskoje beobaehtet . Sp~ter kam es alljghrlich zu erneuten I~rankheit, s- ausbrfichen im TM des Amur und seiner Nebenfliisse. Kurze Zeit sp~ter t rafen die Soldaten der japanischen Armee auf diese Erkrankung jenseits des Amur und an seinen mand- sehurisehen Zuflfissen. Forsehungsgruppen beider Nat ionen wurden zum Studium eingesetzt. 17nabhingig und olme Kenntn is der Arbei t yon der anderen Seite gaben die ~ z t e beider Nat ionen der Erkrankung ihren Namen, bewiesen deren infektiSse Ents tehung, wahrseheinlich du tch ein Virus, und stellten umfangreiche klinische und epidemiologisehe Unter- suehungen an. Die russisehe Arbeitsgruppe der ffahre 1939/40

* Der Autor arbeitete w~hrend der Niederschrift mit Mitteln der National Foundation for Infantile Paralysis, New York. Die Unter- suehnngen, auf denen diese Arbeit basiert, erfolgten w~hrend seiner Diensb zeit im Medical Corps der U.S.-Armed Forces am Department of Virus and I~ickettsial Disease, Walter Reed Army Inst&ute of l~esearch, Wa- shington D. C. in den Jaliren 1952--1954.

Herrn Dr. J. E. S~tADEL, Direktor dieses Departments, bin ich zu groBem Dank verpfliehtet ffir die Oberlassung der neueren Beriehte yon der Hemorrhagic Fever Commission des Armed Forces Epidemiologieal Board und ffir die Abbildungen diescr Arbeit.

Eine ~:~bersieht tiber die russischen und japanischen Ver6ffentlichungen fiber diese Krankheit finder rich in MAY:~IL C. F.: ENdemic hemorrhagic fever: A collective study of the literature. Army Medical Library, Wa~ shington, D. C. 1951. - - Epidemic hemorrhagic fever of the Far East, or endemic hemorrhagic nephroso-nephritis; a short outline of the disease, with supplemental data on the results of experimental inoculation of human volunteers. ]~iil. Surgeon 111), 4, 276--284 (1952).

:Elin. Wschr., 34. Jahrg.

s tand unter der Leitung des Virologen A. A. S~ORODINTSEV. Die japanischen Arbei ten s tammen aus den J a h r e n 1936--42. Die Russen verwendeten fi~r diese Krankhe i t zahlreiche Namen: C~vRmOVS Krankhei t , Fern6stl icbe Nephroso- Nephritis und endemische hamorrhagischeNephroso-Nephri t is ; die Japaner verwendeten, bevor sie sich for die Bezeichnung epidemisches hamorrhagisches Fieber (ryokosei syukketu netsu) entschieden, die Bezeichnung des Ortes, wo die Fg]le aufgetreten waren: Erhtaokiang Krankhe i t (Nidoko Fieber), Heiho Fieber, t tu l in (Koran) Fieber, Kokko (Kokuko) Fieber, mandschurisches hamorrhagisches Fieber, Songo (Sunwu) Fieber, nnd Tayinshan Krankhe i t ; in ihren ersten Beriehten: atypischer Scharlach, h imorrhagische Purpura , Typhus, Nephrit is aeuta, Feldmephritis usw. In der amerikanL~chen Li tera tur ha t rich der aus dem Japanisehen fibersetzte Name e ingeb~ger t : Epidemisohes himorrhagisehes Fieber,

I m April 1952 wurde veto Armeearzt des fernSstliehen Kommandos ein , ,Himorrhagisehes-Fieber-Lazaret t" 9 Meilen nordSstlieh yon Uijongbu in der N i h e des Gebietes, in dem im Vorjahre die grSBte Hiu fung der Na'ankheitsfMle zu ver- zeiehnen gewesen war, eingedehtet . Eine Arbeitsgruppe yon Milit/irirzten, die sehon im Vorjahre diese Erkrankung be- handel t ha t ten , suehte alle ])ivisionen auf, um deren Sanit~ts- offiziere fiber Friihdiagnose and Behandlung derart iger F~lte zu nnterr iehten. Vorberei tungen wurden getroffen, u m alte Verdaehtsfglle sofort mi t Hubsehraubern zum Zentral- Lazaret t abzutransport ieren, dami t sofort die Behandlung yon Kennern der Krankhe i t durehgefOhrt werden konnt~e and u m den P~t ienten die BefOrderung fiber die holprigen StrM3en, die rich in diesen Fgllen besonders ungfinstig ausgewirkt hat te , zu ersparen. Im Zentral lazaret t war ein Forsehungs- programm zum Stadium der Erkrankung und deren Behand- lung aufgestellt worden. I m Oktober 1952 wurde yon dem U.S. Armed Forces Epidemiological Board die Hemorrhagic Fever Commission gebildet. Durch diese Kommission wurde es vielen amerikanischen nnd ausl indisehen ~ rz t en ermSglicht, das Zentral lazaret t , das inzwischen in ein AuBenviertel yon Soeul verlegt worden war, bis zu seiner AuflSsung Ende 1954 zu besuehen.

Geographisches Vorkommen Das bisher bekannte geographisehe Vorkommen des fernSst-

lichen hgmorrhagisehen Fiebers ist auf der Kar te der U. S. S. R. ira Osten, der Mandschurei m~d Korea (Abb. 1) als schraffiertes Gebiet dargestellt. Es umfag t einen groBen Tefl des Beckens des unteren Amur und seiner Zufltisse and ein viel kleineres zweites Gebiet in Korea, haupts~chlieh nSrdlich yon Soeul, in dem Er- la 'ankungen der Truppen der Vereinten Nat ionen auftraten. In Korea ereignete sich die weitaus grSBte Zahl der Erkrankungs- f~lle in einem verh~itnism~l~ig kleinen Gebiet, das nSrdiich des 38. Breitengrades im Fron tabsehni t t yon Yonehon-Churwon- K u n h u a liegt (Abb. 1, Einsatz). Die fibrigen F~lle s t ammten aus einem gfirtelfSrmigen Bezirk entlang des 38. Breitengrades. Nur wenige F~tte faaden rich wetter sfidlieh anf der Halbinsel und man n i m m t an, daft rich such diese Pa t i en ten vorher in dem wetter nSrdlieh gelegenen Endemiegebiet angesteekt ha t ten . Keine Mitteflungen r ind zug~nglieh fiber das Vorkommen der Erkrankung in dem yon den nordkoreanisehen Truppen besetz- ten Gebiet. Es bes teht keine Veranlassung anzunehmen, dab das Endemiegebiet gerade mi t der FrontlirAe absehlog. Es ist jedoch nieht bekannt , ob das Endemiegebiet in Korea rich ununter- broehen fiber Nordkorea und die Gebirgsziige bis zu dem Ende- miegebiet des Amur fortsetzt. Daft be idem 2maligen Ubersehrei- t en des 38. Breitengrades im Jahre 1950 durch die 8. Armee keine Erkrankungen au_ftraten, ist wahrseheinlieh dureh die Tatsaehe zu erkl~ren, dab der Vormarseh naeh Norden sehnell und entlang der Ost- und Westk~aste duroh ein n ieht endemi- sehes Gebiet nnd der gi iekzng naeh Sfiden im ~Ionat De- zember s ta t t fand, in dem die Erkrankung selten ist.

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770 D. CARLETON GAZDVSEX: Dan epidemische h~morrhagisehe Fieber Klinisehe Wochensehrif~

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Abb. 1. Geographische Verteilung des epidemischen h~morrhagischen Fiebers (5) und yon 4 anderen Krankheiten aus der hi~morrhagischen Fiebergruppe in der Sowjet-Union. (1) Bukovina-Fieber, (2) Krim-Fieber, (3) Omsk-Fieber, (4) Usbikistan-Fieber. In dem Gebiet yon Jaroslaw n6rdlich yon Moskau ist

eine (6) Krankheit ktirzlich untersucht worden, die ebenfalls zu dieser Gruppe geh6r~

Epidemiologie Das Auftreten der Erkrankungsfiklle zeigt eine jahres-

zeitliche Abh~ngigkeit. Es gibt 2 Hikafigkeif~gipfel innerhalb des Jahres: 1. Ende :Prfihjahr - - Anfang Sommer (Mai-Juni- Gipfel); 2. :gerbst (Oktober-November-Gipfel).

Dies stimmlb mit dem yon den Japanern und l~ussen beob- achteten zweigipfeligen Auftreten iiberein. Es sind dies die troekeneren Jahreszeiten in Siidkorea mit ihren seltenen und geringen t~egenfMlen. Allerdings sind aueh Erkrankungen wAhrend des Winters, der ersten Friihjahrs- und der mittleren Sommermonate aufgetreten.

Es waren haupts~chlieh Einzelfiklle; nur 1/~ 0 der Fiklle traten in Gruppen oder kleineren 6~liehen Epidemien auf. Innerhalb der US.-Einheiten sind dJGse eingehend untersueht worden, meist wa.ren nicht mehr als 10% einer Kompanie erkrankt und alle F~lle kamen w/~hrend einer einzelnen Erkrankungswelle yon 8--16 Tagen zur Beobachtung. Se- kundarfMle gab es nicht. Es bestand kein Anhalt far eine ~lbertragung yon Menseh zu Menseh; das Pflegepersonal erkrankte night. H~ufig war eine ungleiehm/tNge Verteilung der Erkrankungsfglle innerhalb der Kompanie, wobei alia oder fast altG Fglle auf ein oder zwei Ziige derselben besehrgnkt blieben. Obwohl alle ErkrankungsfMle aus l~ndliehen Ge- genden, kGine aus einer stadtisehen Siedlung waren, war es nicht mSglich, ein eharakteristisches Terrain oder eine be- stimmte Vegetation anzuschuldigen. Es gelang nieht die InfektionsqueUe mit der ~Vasser- oder Lebensmittelversorgung in ZusammGnhang zu bringen. Alles sprieht fiir eine allgemeine und kurze Zeit vorhandene Infektionsquelle.

Die japanischen Untersueher haben angegeben, dab es sich um eine Viruserkrankung handele und dab das Virus durch eine Milbe auf den Mensehen iibertragen wiirde. Sie nehmen an,-dab Apodemus agrarius, eine Feldmausart, die in der Mandsehurei und in Sfidkorea hgufig vorkommt, das Reservoir fiir das Virus ist und dab eine Milbe, Laelaps jettmari, die auf diesen Nagern lebt, das Virus auf den Men- schen fibert.rggt. Sie berichten fiber die Isolierung des Virus dureh Impfnng yon FrGiwilligen mit gepoolten, zerriebenen Mflben, die auf diesen Nagern gelebt hatteR. Dis geimpfte Person erkrankte typisch an epidem]sch-hamorrhagischem Fieber; die Erkrankung konnte durch Impfung mit Xranken- serum auf andere Versuchspersonen tibertragen werden. Die

russisehen Untersucher berichteten, dab in Sibirien eine Wfihlmaus, Microtus michnoi, das Virusreservoir ]st und halter den Floh far den l~bertrikger.

1:~. L. GAULD und J. O. CRAIG kommen auf Grund ibxer epidemiologischen Untersnehungen in Korea zu dem SchluB, dab der noch unbekannte Ubertrikger bzw. das tibGrtragende Vehikel die folgenden EigGnschaften haben muB:

1. Weite Verbreitung fiber die l~ndliehen Tefle des Endemiegebietes.

2. GrSgte Aktivitikt wiihrend der trockenen Friihjahrs- und tterbstmonate und geringe Aktivitat wi~hrend des iibrigen Jahres.

3. Begrenzte Bewegungsm6gliehkeit. 4. InfektiositEt nur innerhMb umschriebener Pliktze in

dem Endemiegebiet. 5. Von einem einzelnen Focus kann die Krankheit auf

den Mensehen nur w~hrGnd einer kurzen Zeitspanne fiber- tragen werden.

6. Die F~higkeit, den Mensehen zu infizieren ohne Spuren t~ber die Art und Weise der ~Jbertragung zu hinterlassen.

Das Vorkommen der Erkrankung aueh im Winter l~Bt die flieg.enden Insekten dis ~bertr/~ger ausseheiden. Die Milbe als Ubertrgger, wie die Japaner angeben, erftknt alle diese Bedingungen. So entspricht der AbfM1 der Erkrankungs- hikufigkeit in tier Somme~m~tte der bekanntGn verringerten Aktivit~t tier Milben in dieser Zeit. Ebenfatls wird dutch den groBen Regenfa]l in diesen Monaten die Expositions- m6gliehkeit gegeni~ber Milben geringer. Als UbGrtrikger sind auch Zeeken, F16he, blutsaugende Mitben (Laelaptiden), Trombiculalarven (Chigger) in Betraeht zu ziehen. Ein doppelgipfeliges und streng ortsgebundenes Auftreten der Erkrankung wie bei den ~on Trombiculalarven fibertragenen Milbentyphus (Tsutsugamushi = Japanisches FluBfieber), einer Erkrankung, die mit dem epidemischen hgmorrhagischen Fieber viele gemeinsame MerkmMe besitzt, ist nieht typiseh far Moskito-, Lause- oder Zeckengbertragung (eine Ausnahme bfldet das dutch ZeckeR fibGrtragene h~morrhagisGhe Omsk- Fieber).

TRAUB u.a. fanden TrombieuIalarven (Chigger) wahrend des ganzen Winters als Ektoparasiten auf gewissen Nagern in Korea. Sie kommen besonders haufig an den Stellen vor, an denen aueh die Infektionen auftraten (F15he and Zecken

Jg. 34, Heft 29/30 D. CAI~LETON GAaDUSEK: Das epidemische ha, morrhagische Fieber 771 1. Augusg 1956

sind dagegen dort nieht sehr zahIreieh). Auch ihre Zahl wechselt in Abhangigkeit yon der Jahreszeit, und die Kurve, die die Zahl der Chigger je Nager (Chigger-Index) in Ab- hgngigkeit yon der gahreszeit angibt, entsprieht bet gewissen Chigger-Arten der Kurve der Erkranknngshgufigkeit. Der Gipfel der Chigger-Hgufigkeit geht dem Gipfel der Erkran- kungshaufigkeit nm 2 - 4 Wochen (Inkubationsperiode) voraus. Die Chigger-Indices fiir die zwei am haufigsten in den Ende- miegebieten des hgmorrhagischen Fiebers vorkommenden Nager, Apodemus agrarins und Mikrotus fortis (synonym ist M. michnoi der russischen Untersucher), fallen in den mittleren Sommermonaten nnd spaten Iterbstmonaten 2--4 Wochen vet dem pl5tzlichen AbfJ1 der Erkrankungshaufigkeit. Nach den amerikanisehen en%omologischen Zahlen erscheint es wahrseheiD]ieher, dag die Chigger die Virusfibertrgger sind und nicht die blutsaugenden 2¢Iflben.

Die Inkubationszeit kann 1--5 Wochen betragen, meier 10--25 Tage. Interessant ist in diesem Zssammenhang ein typischer Erkrankungsfall, der Ende November 1953 in Kansas City, Missouri auftrat. Es erkrarAte ein Zivilist, weleher 3 Woehen vorher Korea Ms Soldat verlassen hatte und mit Ftugzeug zum Camp Carson, Colorado, geflogen war und deft 1 Woehe vor Ansbruch der Erkrankung, yon der er sich sparer wieder gut erholte, aus der Armee entlassen worden war. In den Vereinigten Staaten sind noch andere Todesfglle yon Militarpersonen, die wghrend der Inkubationsperiode nach Amerika zuriickkehrten, verzeiehnet worden. Die Erkrankungsfglle hielten auch nach dem Waffenstillstand im Jahre 1953 in den Endemiegebieten an. Im Jahre 1954: schickte die Kommission zur Erforschung des hgmorrhagisehen Fiebers des Armed Forces Epidemiological Board eine Einheit aus, um das Vorkommen der Krankheit bei der koreanischen Zivilbevhlkerung zu untersuchen. Im Dorf Koryong-ni, 7 Meilen sfidlich yon Chorwon und nhrdlich des 38. Breiten- grades trat im Friihjahr eine Epidemie unter den Koreanern auf, die kurz vorher in das wghrend der Kampfhandlungen evakuiert gewesene Gebiet zuriickgekommen waren. 18 Er- waehsene beiderlei Gesehlechts und gltere Kinder, die an der Feldarbeit teilnahmen, erkrankten. Zwei typische Fiille, allerdings leicht und kurzdauernd, wurden aueh bei 2 Kindern unter 10 Jahren gesehen (1 Junge yon 9 Jahren, ein M~dehen yon 8 Jaircen). Im Herbst wurden in mehreren Dhrfern der Chorwon-Kumhwa-Gegend, we mehrere tausend zuriiek- gekehr~e koreanisehe Siedler wieder bis zur Irfiheren Front- linie das Land bestellten, sporadisehe und epidemische Fglle gefunden. Eine Infektion yon Kindern unter 10 Jahren war wiederum ungewhhntieh und nnr I Kind im Alter yon 8 Jahren erkrankte. Wahrseheinlieh kommt die Krankheit sehon seit langem sporadiseh bet der koreanisehen Bevhlkerung vet, wurde abet erst naeh dem Xriege bekarmt. Niehts sprieht daftir, dab ein friiherer Aufenthalt in dem Endemie- gebiet eine Immunitat bet den t~iieksiedlern hinterlassen hat.

Xtiologie Russisehe und japanische Untersucher reproduzierten die

Krankheit durch parenterale Injektion yon Serum und Urin yon Xranken vor dem 5. Krankheitstag. Ebenso gelang es die Xrankheit zu iibertragen, naehdem Serum und Urin vor der Injektion ein Berkefeld-N-Filter passiert hatten. Auch die Serienpass&ge beim Mensehen ist gelungen. Die In- kubationszeit bet diesen Experimenten betrug 12--16 Tage; die experimentell hervorgerufene Krankheit hinterlieB eine Immunitgt, wie spgtere ~rbertragungsversuche ergaben. Weder Russen noeh Japanern gelang die Zfichtung des Erregers auf Nghrbhden, noch eine ~bertragung der Krankheit auf niedere Lebewesen. Aueh a]ie Bemiihungen der ameri- kanisehen Untersueher in den Jahren 1951--1954, den Erreger auf Nghrb5den, Gewebskulturen, Hiihnerembryonen und verschiedenen Tierarten zu ziichtea, scMugen fehl. Aueh die serologisehen Untersueimngen des Krankenserums zu ver- schiedenen Zeiten der Rekonvaleszenz auf spezifische neutrali- sierende, hgmagglutinationshemmende und kompliment- fixierende Antikhrper gegen eine grebe Zahl yon bekannten Vh'en und Rickettsienar~en verliefen negativ. Ebenso fanden sieh keine AntikOrper gegen Leptospiren und Baktexien. DeshMb stiitzt sieh die Annahme einer Virusgtiologie weit- gehend auf die friiheren Beriehte der japanischen und russi- sehen Untersueher.

Klinischer Verlau/ Das epidemische hgmorrhagische Fieber ist sehr variabel

in bezug auf die Sehwere der Erkrankung, hat aber in der gro/?en Mehrzahl der F~lle einen recht typischen Verlauf,

obwobl gelegentlieh bet leiehtem Krankheitsver]uuf die Diagnose schwierig zu stellen ist. Jedoeh haben alle Patienten eine Proteinurie und vide Patienten Peteehien nnd mehr oder weniger eine Hgmokonzentration, Hypotension nnd Nieren- insuffizienz. Nur in etwa 1/5 der F&lle kommt es zu den schweren Erseheinungen wie Schock, Hgmorrhagien und aus- geprggten Wasser- und Elektrolytverschiebungen. Kliniseher Verlauf und wiehtige Laborbefunde eines mittelschweren t%lles sind in Abb. 2 und 3 znsammengefaBt. Es werden zweckmgBigerweise 5Krankheitsphasen unterschieden: Fe- brile, hypotensive, oligurische, diuretische und Phase der Rekonvaleszenz.

P h c r s e

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Abb, 2. Schematisch dargestellter Verlauf bestimmter klinischer 8ymptome beim schweren epidemischen hiimorrhagischen Fieber.

P h a 3 e HYPO. RECON- F[EBER T[#SIO~ DIURESE

B/u/druck V ~ , I I ~ ' N ' ~ I I / 2 " ~

Serum-DweiB ~ ~ ~ -

Throrn~ozylen

Urinmenge ~ ~ i ~ ~

Pro/e/nurie -~ ~ ~.,., ..

0 1+ 3 . 5. 7. 9. 1l, 1..7.. 15, lZ 13. 21. ¢~. o r. ZrankheHsfag Kr~nkhe/fs- woche

Abb. 3. Schematisch dargestellter Ablauf bestimmf.er Laboratoriums- untersuchungea beim schweren epidemisehen hiimorrhagisehen Fieber.

Die/ebrile Phase. Beginn meist mit Schfittelfrost, Fieber, Lethargie und Sehw~che bis zur vhlligen Hinfglligkeit; 1/5 aller Patienten haben unbestimmte Prodrome, die meist als leichte Infektion der Luftwege oder Ms Magen-Darm- st5rungen vor Ausbruch des Fiebers und der Abgeschlagenheit auf%reten. Stirn- oder retroorbitale Kopfschmerzen, dumpfe l~iickensehmerzen der unteren Lendenregion und diffuse nicht lokalisierbare abdominale Sehmerzen und generalisierte Myalgien kommen Mnfig vor. Die Kopfschmerzen sind ge]egentlich mit einer Photophobie und Sehmerzen bet den Augenbewegungen verbunden. Bet manchen Patienten waren die Sehmerzen auf ein ehirurgisches ukutes Abdomen ver- dgchtig. Die Patienten klagen fiber Appetitlosigkeit und heftigen Durst. Es finder sieh eine charakteristisehe Gesiehts- rhtung, die sich naeh unten fiber Ha.Is nnd oberen Thorax erstreekt nnd begleitet ist yon ether Rhtung yon weiehem Gamnen, Pharynx und Conjunctiven mit feinen petechialen Blutungen an Gaumen nnd Conjunctive, (Abb. 4 u. 5). Grhl3ere subeonjunetivale Blutungen khnnen vorkommen, tgdeine Pe- techien linden sieh auch in Aehselfatgen und Giirteltinie und anderen Hautstellen, besonders wenn sie Druek, Reibung oder Trauma ausgesetzt sind. Ohne die Proteinurie ist die Diagnosestellung nieht m6giieh. Diese trit~ plhtzlieh mit dem 3.--5. Tage auf und erreieht schnetl einen 4d--Wert. Das spezifische Gewicht des Urins ist verringert; es erseheint eine fortschreitende Leukoeytose und Grannlocytose gelegent- lieh mit Werten yon tiber I00000 Zellen/mma. Der l~umpel-

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772 D. CARLE'roN GA3DIISEK" Das epidemische hamorrhagisehe Fieber KIinische Wochensehrif~

Leede zeigt eine erhShte Capillarfmgilitat. Wahrend dieser febrflen Phase sinkt die Zahl der Blutpl~ttchen ab, die H/~- matokritwerte steigen an. Wenn man zu diesem Zeitpunkt dem fiber Durst klagenden Patienten Flfissigkeit zuffihrt, so werden seine abdominalen Besehwerden und Lendensehmerzen starker und ein Sklera- und Conjunctivs-Odem kann hervor- gerufen werden; die zugeffihrte Fliissigkeit tritt einfaeh in das Gewebe fiber. Die febrile Phase dauert 3--8 Tage.

Hypotensive Phase. An den letzten beiden Tsgen der febrilen Phase, meist um den 5. Krankheitstag, ksnn es zu einem Blutdrueksbfall oder Sehock kommen. In Mehten F~llen wird nur ein voriibergehender Abfsll des arterietlen Druckes fiber wenige Stunden bei der Entfieberung beobaehtet, w~hrend in schweren Fallen diese Phase 1--3 Tage anhslten kann. Viele Symptome der febrilen Phase wie 3/lyalgien, Lendenschmerzen, Benommenheit, Appetitlosigkeit, Durst und Ubelkeit mit u n d o b n e Erbrechen bestehen such h~ufig w~hrend der hypotensi~en Phase weiter. Die Kopfsehmerzen allerdings lassen meist nach. Es kann zn Angstznstanden und Unruhe kommen, sp~ter aueh zu Verwirrtheit, Delirium und Koma. ~/s slier Todesf~lle kommen in dieser Phase wghrend des Schocks vor.

Zu Beginn der hypotensiven Phase ist die Han~ meist warm und troeken; sp/iter kalt und feucht, wenn der systoli- sehe ]~uck absinkt, die Blutdruekamplitude abnimmt und eine Taehyksrdie an die Stelle der absoluten Bradykardie der febrilen Phase tritt und der Schock an Schwere zunimmt.

Der Austritt yon Plasma durch die geschgdigten Cs- pillaren ffihrt zu einem erhShten H/~mstokrit und verursacht die abdominalen und lumbslen Sehmerzen und dss 0dem der Conjunctiva. Es linden sieh groBe Mengen yon gelatinSser retroperitonealer Fliissigkeit bei den Patienten, die w~hrend dieser Phase sterben. Die massive Proteinurie hNt an und ~m 5.--8. Krankheitstsg ist dss spezifisehe Gewicht des Urins bis auf 1010 abgesunken. Der Rest-N ist erhSht.

Wenn gegcn Ende dieser Phase die Thrombocyten ihren niedrigsten Wert erreieht h~ben, linden sich Ecchymosen und andere Hautblutungen - - such an nur leichtem Trauma ausgesetzten Stellen - - und H~matome, Hgmaturie, blutiges Erbrechen, Teerstfihle und Lungenblutungen. Subeutsne Injektionen, Venenpunktioncn, St6Be, Erbrechen und Husten k6nnen solche Capillarblutungen ausl6sen.

Oligurgische Phase. Wenn such schon w~hrend des Sehocks in der racist nur kurzen Zeit anhaltenden hypo- tensiven Phase eine Oligurie auftritt, so wird diese doeh jetzt zum auffgltigen i~ferkmal des Krankheitsab]aufes bei fast Mlen Patienten, sobsld der arterielie Blutdruck wieder zu Normal- werten oder sogar hypertensiven Werten ansteigt. Der Rest- N-Weft steigt rapide an und es kommt zu verschiedensrtigen StSrungen im Elektrolythaushalt wie HyperkMi~mie, Hyper- phosphat~mie und Hypocalc&mie. Hochgradige Abgescbl~gen- heir, Durst und Rfickenschmerzen halten an. Die Pulsfrequenz sinkt ab, die Blutdruckamplitude wird grSBer und der Itgmatokrit wird normal. In diesem Stadium ist ein h~ufiges aber ominSses Zeichen, das sog. hypervolgmische Syndrom (I-Iypervol~mie bezieht sich auf das ~m Verh~ltnis zum ver- fiigbaren vascul~ren Raum hochgradig erh6hte Blutvolumen) mit arteriellem Hochdruck und Erweiterung der peripheren Venen otme ErhShung des Venendrucks oder Hinweise auf eine Herzinsuffizienz. Es beginnt mit Ubetkeit, Erbreehen, Verwirrtheit, Unruhe und Tremor. Die Patienten klagen fiber Spannungsgefiihl oder Fiille im Kopf; msnisehe Zusti~nde oder Krgmpfe kOnnen auftreten. Die Hand- und Vorderarm- venen bleiben erweitert, selbst wenn der Arm senkrecht nsch oben gehslten wird. H~nmrrhagisehe Erscheinungen k6nnen nun noeh ausgepr/~gter atfftreten. Bd manehen Patienten kommt es zu tt&maturie oder pulmonalen Blutungen mit Blutstiirzen, die noeh durch unbeeinflugbsres Wfirgen und Erbrechen kompliziert werden. Auch Blutungen in das Zentralnervensystem kSnnen mit der Hypertension vor- kommen; ebenso plStzliches Auftreten eines LungenSdems. Eine intrsvenSse Fli~ssigkeitszufuhr kann entweder dieses Syndrom auslSsen oder versehlimmern, w~hrend ein AderlaB oft zu einer dramstisehen Besserung gefiihrt hat. Der Tod in dieser Phase tritt dureh cerebrale oder pulmonale Xom- plikationen des hypervol~mischen Syndroms ein. Diese Phase dauert meist 3--5 Tage.

Die diuretisehe Phase. Diese Phase, welche der Minischen Besserung vorangeht, karm yon einigen Tagen bis zu mehreren Wochen dauern und zeichnet sieh durch eine sehnelle Besserung der Nierenfunktion aus. Bei schwerkr~nken Patienten, die bereits dehydriert sind und deren Elektrolythaushalt gestSrt

ist, stellt aber eine plStzlieh einsetzende Diurese yon 3 bis 5 Liter/Tag ein betr~chtliches Risiko dsr. Der Zustand dieser Patienten kann je nach dem, ob ihre Flfissigkeitseinfuhr fiber oder unter ihrer Fli~ssigkeitsausfuhr liegt, zwischen Sehock und Lungen6dem hin lind her pendeln. Eine Hypernstri- ~mie und schwere Hypokali~mie kann anftreten. Der Tod tritt meist durch Sehock oder pulmonsle Komplikstionen ein. 1/3 der Gesamttodesf/flle fallen in diese Phase.

Phase der Rekonvaleszenz. Der Patient erholt sieh wieder vollst~ndig und gewinnt langssm Appetit, KSrperkr~fte und seine normale Nierenfunktion zurfiek. Proteiuurie und Stiekstofffetention h6ren auf. Aber die Normalisierung der Konzentrationsfiihigkeit der Niere kann noeh lange Zeit nachhinken. Diese Phase kann yon 3 Wochen bis fiber 3 l~![onste andauern,

Pathologic Bei der Sektion yon Patienten, die im Schock w£hrend der

hypotensiven Phase starben, jedoeh selten nseh dem 8. t~rank- heitstsg, werden grpBe l~engen yon eiweigreichem, gelatinSsem retroperitonealem Odem gefunden. Die Nieren sind geschwollen und zeigen auf der Sehnittflgche eine blasse Rinde und ein auBergewOhnlich blntreiches h~nfig hgmorrhagisches Mark (Abb. 6). Msnehmal werden nekrotisehe Bezirke im Zentrum der Pyramiden gefunden. Die GlomeruH und Tubu]i contorti sind meist normal, abgesehen yon eiweiBhaltigem ~[aterial in ihrem Lumen. Die Tubuli der HE~LEschen ScMeifen und tier Ssmmelr6hren sind umgeben yon dilatierten und gestauten Gef~Ben und yon bhtigen Extrsvasaten.

Petechien und Ekchymosen, gewOhnlieh nur geringen Grades, finden sich oft im Epikard, besonders im Verlauf des Suleus eoronarius (Abb. 7).

Bei den Sektionsf~llen nach dem 9. Krankheitst~g linden sich H/~morrhagien im rechten Vorhof (Abb. 8) und Blutffille und infarktartige Nekrosen des HypophysenvordeE~ppens, die sich bis zum Infundibulum erstrecken kSnnen. Die sub- endokardialen H/~morrhagien im rechten Vorhof und Herz- ohr erstrecken sich auch in das dsrunterliegende Myokard und sind h~ufig umgeben yon mononuclearen Zellen; in den W/~nden tier anderen HerzhOhlen sind sie klein nnd selten. Aueh im Hypophysenmittel- nnd -hinterlappen und im Hypo- thalamus wurden h/~morrhagische Bezirke, jedoch keine Ne- krosen gefunden. Seltener sind gleichartige Blutffille und H~morrhagien nnd gelegentliche Nekrosen in der Submueosa des Gastrointestina]traktes nnd in den Nebennieren (Abb. 9) ; ganz selten in den L A ~ - G ~ s s e h e n Inseln des Pankrea.s. Thromben oder sonstige Zeichen fSr einen Gef&BverschhB werden nicht gefunden. Atle diese Befunde unterstfitzen die Annahme, daft die eigentliche Sch/idigung die Capillsren direkt betrifft wie es sieh in Erweiterung, Blutf@e, Ery- throcytendiapedese und Capillarruptur zeigt.

P a~hoph y siologie Die Anfsngsstsdien des h~morrhagisehen Fiebers sind

durch ausgedehnte funktionelle Alterationen in den !deinen Blutgef~en gekennzeichnet. Histologisch besteht jedoch kein Anhalt fi~r eine spezifische Schgdigung der GefgBwsnd- zellen. Die ersten russischen Untersucher bezeichneten die Erkrankung such Ms Capillartoxikose und die umfangreichen Untersuchungen von EARLE und Mitarbeitenl ffihrten die meisten tier komplexen biochemisehen und physiologischen Ver~nderungen auf FunktionsstSrungen in den kleineren Ab- sehnitten des GefiiBsystems zurfiek. Die offensiehtliche neuro- vsscul/~re Instsbflit~t und Dysfunktion, wie sic bei dieser Krank- heir beobsehtet wird, konnte nicht auf sichtbare Schadi- gungen des ~utonomen Nerver~systems, auf neurale Ver/~nde- rungen der vasomotorisehen l~eehsnismen oder auf endokrine StSrungen bezogen werden. 0bwohl nekrotische Bezirke in Hypophyse und Nebenniere gefunden wurden, fanden sich keine endokrinen oder neurohormonalen Ver~nderungen, die die funktionellen St6rungen in den Anfangsphasen h/~tten hervorrufen k6nnen,

Regelm/~Big sieht man in der febrflen Phase eine Erweite- rung der Arteriolen und Capfllaren, Austritt yon Plasma dnreh die Capfllarw~nde und eine Anh~nfung yon Erytb:roeyten in den Capitlaren. Die Stagnation der roten Zelien und der Verlust an Plasma bewirkt eine sehlechtere loksle Zirkulation. Die h~morrhagischen Erseheinungen sind mit einer erheb- lichen Brfichigkeit der Capillaren und einer Thromboeytopenie verbunden.

Die Vergnderungen der febrilen Phase ftihren zu dem Abfali des arteriellen Druckes der hypotensiven Phase und, wenn sic sehwer genug sind, zum Schoek. GroBe Mengen yon

Jg. 34, Heft 29/~0 D. CAI~LETON GAJDIJSEK: ])as epidemisehe h/~morrhagische Fieber 773 1. August 3.956

ausgetretenem Plasma kSnnen sich retroperitoneM ansammeln und viel yon dem Ms Plasma oder Blur zur Sehoekbehandlung zugefiihrten EiweiB t r i t t sehnell aus dem Gefggsystem heraus und wird extravasal abgelagert. Im weiteren Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer vorl~ufig noeh ungekl/~rten Rtickkehr des ausgetretenen Plasmas in die Gef/il?bahn.

manehen Pat ienten stellt sieh mit der sehnetten Riiekkehr des proteinreiehen Transsudates in das Gefitl~system tin Hoeh- druek ein. Ein oft in dieser Phase der Erkrankung auf- tretendes Syndrom, das der Hypervol~mie gleicht, geht merkwiirdigerweise mit einem niedrigen oder niedrig-nor- malen Blutvolumen einher. Das w/~hrend der hypotensiven

Abb. 4 Abb. 5

Abb. 6 Abb. 7

Abb. 8

Abb. 4. Weieher Gaumen mit intensiver }Iyper/~rnie und petechialem Endanthem in der febrilen Phase. - - Abb. 5. Conjunetivale Injektion in der fieberhaften Phase. - - Abb. 6. Sehnittflg, che der Niere, scharfer Kontrast zwischen I~inde und extrem hyper/imiseher h~imorrhagiseher Medulla. Subepitheliale Blutungen in Kelehen and Nierenbeeken. --- Abb. 7. Peteehien mid Eeehymosen des Epikards, besonders fiber dem reehten Vorhof. - -

Abb. 8. Diffuse s~bendokardiale Blutungen in der Wand des reehten Vorhofes.- Abb. 9. Nebenniere mit ingensiver tLindenblutung

Trotz dieser dramatisehen Umkehr kann der weitere klinisehe Verlauf stiirmisch sein, well die Capitlaren erweitert und mit Erythroeyten angefiillt bteiben und die ges~r te Blutversor- gung vieler Organe noch l~nger anhi~lt.

Oligurie, Proteinurie, Stickstoffretention und StSrungen des Elektrolytgleiehgewiehtes der oligurisehen Phase spiegeln die gestSrte Nierenfunktion wieder, aber das ldinisehe Bfld wird dureh die Erseheinungen bestimmt, die dutch die giiek- kehr des Plasmas in den Kreislauf hervorgerufen werden. Bei

Klin. Wschr., 34. Jahrg.

Phase dureh die Capillarw~nde ausgetretene Plasma ist zwar wieder in den Kreislauf zuriiekgekehrt, doeh resultiert durch Dehydration und m~l?ige P~eduzierung der Zahl der zirku- lierenden roten BlutkSrperchen infolge der Erythrocyten- stagnation ein Absinken des zirkulierenden Blutvolumens. Is t die Verringerung des funktionellen vaseulgren Raumes grSl]er Ms die Verringerung des zirkulierenden Blutvolumens, so liegt nach EA~LE eine relative H>Tervol/imie vor. Die Verkleinerung des zur Verfiigung stehenden vaseutitren

54a

Abb. 9

774 D. ~AI~LETON GAJDUSEK: Das epidemische h~morrhagische Fieber Klinische Wochenschrif~

R.aumes zeigt sich in der verringerten Nierendurehblutung, den Sympt~men ftir verringerte Durehblutung yon Magen (vielleieht such Gehirn) und den eapfllarmikroskopisehen und histologisehen Befunden yon kongestionierten Blut- gef/~Ben mit erweiterten Capillaren und stagnierenden roten BlutkSrperchen. Das zirkulierende Blutvolumen dagegen (obwohl es absolut verringert sein kann) ist im Verh/~ltnis zu dem sehr kontrahierten funktionellen vascul~ren Raum exeessiv und die resultierende Hypervol~mie wird daher zu Reeht ,ale relative Hypervot~mie bezeiehnet.

Die diuretische Phase wird mit einer Diurese eingeleitet., die dureh die verb]eibende Tubulusseh/~digung und nieht dureh Mobflisation der 0deme hervorgerufen wird. Ftir die meisten Patienten bedeutet dies die Wiederherstellung ihrer Gesund- heit. Sind die Patienten jedoch bereits sehwer dehydriert, so drohen weitere sehwere l~ltissigkeitsverluste und StOrungen im Elektrolytgleiehgewieht. In besonders sehweren Fgllen, in denen die Fltissigkeitsausfuhr die -einfuhr 1/~ngere Zeit iiberschreitet, kann dies zum Schoek ffihren, d~ die bereits verminderte interstitielle t~li~ssigkeit den Verlust dureh die Nieren nicht mehr kompensieren kann. Auf der anderen Seite ftihr~ in diesem Stadium der Regula~ionssehw/~ehe im Wasser- und Elektrolythaushalt sine positive Wasserbilanz zu einer gefShrliehen relativen Hypervol~mie mit Hypertonie und M6gliehkeit sines LungenOdems.

Die Rekonvaleszenz, die der diuretisehen Phase folgt, kann sioh tiber 3--12 Woehen erstrecken und bringt eine vOllige Wiederherstelhmg der normalen Nierenfunktion.

Prognose Die Oberlebenden - - mit Ausnahme der Patienten mit

H/~morrhagien in das Zentralnervensystem - - erlangen ihre yells Gesundheit zurtiek. Restsoh/~den finden sieh nicht. Todesf~lle ereignen sieh in der hypotensiven, oligurisehen und diuretisehen Phase etwa zu gleiehen Anteflen. Kein Einzel- befund bei einem Patienten hat grOBere prognostische Be- deutung. Lunge Zeit anhaltender oder erneuter Sehoek, hohes Fieber und persistierende H~mokonzentration sind jedoeh ernst zu beurteflen. 1N'aohdem man geternt hat, frtihzeitig die Krankheit zu erkennen, die Patienten schonend abzutransportieren und sehnell nnd riehtig zu behandeln, fiel die Mortalit~t bei den Angeh6rigen der US-Streitkr/~fte auf 5%. Neuere Untersuehungen bei der koreanisehen Be- vOlkerung haben ergeben, dab die Mortalit/~t in den primitiven DOrfern such nieht hSher ist trotz der fehlenden neuzeitliehen ~rztliehen FAirsorge. Eine normale Nierenfunktion stellt sieh wieder sin, werm such die normale Konzentrationsf/~higkeit der Niere oft 3--4 Monate auf sich warren l~Bt. Welters Nachuntersuehungen mit besonderer Bertieksichtigung der Herz-, Nieren- und endokrinen Funktionen sind noeh im Gangs.

Dijjerentialdiagnose Einen spezffisehen Test zur Erkennung dieser Erkrankung

gibt es nieht. Deshalb ist die Diagnose tdinisch zu stellen und sis sotlte jedesmal dann in Betracht. gezogen werden, wenn aus dem Endemiegebiet sin akut fieherhafter Fa.ll nfit chara.kte- ristischer R6tung und Fetechien eingeliefert wird. W~hrend der ersten 2 Krankheitstage kann sine endgi~ttige Diagnose nieht gestellt werden, da die ersten Symptome such bei vie]en anderen Erkrankungen vorkommen k6nnen, besonders bei Infektionen des oberen und unteren Respirationstraktes. Das zuverl~ssigste Symptom ist sine Proteinurie (3-{- und 4-k) gegen Ende der Fieberperiode. Das naetffolgende Auftreten yon Hypotension, Sehock, Thromboey~openie, hohem H~- matokri~, Oligurie und Niereninsuffizienz wh'd die Diagnose best~tigen helfen. Im Friihstadium ihrer Erkrankung wurden Patienten in das h~morrhagisehe Fieberl~zarett eingeliefert, bei denen sich sp/~ter herausstel]te, dab sis an einer Virus- hepatitis, infekti6sen Mononueleose, Malaria, Rtickfallfieber, rheumatisehem Fieber, Leptosph'ose, Meningitis, Encephalitis, Pyelonephritis und Glomerulonephritis erkrankt warem

Behandlung Die Behandlung ist symptomatisch. Antibiotics nnd

andere gegen Mikroben wirksame Substanzen, 1%ekonvales- zentenserum, Hormone, Antihistaminiea und andere Mittel haben sich als wirkungslos erwiesen. Die Unruhe tier Patienten erfordert oft Gaben von Barbituraten und Opiaten. Die Fliissigkeitszufuhr ist w/~hrend der febrilen Phase zu be- sehr/~nken, da der UbersehuB einfach aus den Capillaren in das Gewebe iibertritt und Odem und Symptoms nur vermehrt. Beim Sehoek sind ErhShung des Bettenendes und elastische

Bandagen fi~r die Beine ausreichend. Bei schwerem Schoek ist allerdings sine langsame intravenSse Gabs yon konzen- triertem salzarmen Humanalbumin und Dauertropfinfusion yon pressoriseh wirksamen Substanzen (vorzugsweise yon L-Arterenol) erforderlich. Die Dosierung des Albumins und der Pressorsubstanzen h~ngt yon Blutdruek, H~matokrit und dem Schweregrad des Sehoeks ab. In der oligurischen und diuretisehen Phase ist die Untersuchung des Wasser- und Elektrolytgleiehgewiehtes das sieherste Leitmittel f[ir sine erfolgreiche Therapie. Ein AdertaB kaml nOtig werden bei einem schweren hypervol/~mischen Syndrom. Die Behand- lung w/~hrend der o]igurisehen Phase wird wie bei einer akuten iNiereninsuffizienz durchgeftihrt. Bei Erscheinen der Diurese ist die Flfissigkeitszufuhr der Urinmenge anzupassen und soltte diese nicht iibertreffen.

Vorbeugung 1k'aeh den a]armierenden Erfahrungen mit dern h/~mor-

rhagischen Fieber im Jahre 1951 wurde yon der US.-Army sine gr~ndliehe Mitben- und Trombieulalarven-Bek~mpfung und Vertflgung der Nagetiere durchgeftihrt in der Annahme, dab die Kombination Mflbe-Nager fiir die Erkrankung ver- antwortlich ist. Mflbenabt6tende Mittel enthalten alle in wechselnder Zusammensetzung Dimethylphthalat, Dibutyl- phthalat und Benzylbenzoat. Die Kleider wurden entweder in eine LSsung getaueht oder mit der Hand bestrichen. Sehl~fs/~cke und Zelte wurden mit diesen Mitteln besprtiht. Gegen die Nager wurden Fallen und haupts~chlich mit Warfarin vergiftete K5der in Camp- und Bunkern/~be auf- gestellt. Die Behandlung tier guBeren Kleidung war nur sin- real im Monat n5tig oder jeweils bei der dritten Wasche. Die Wasehbehandlung war der Handapplikation vorzuziehen, da viele Soldaten ihr Sehutzmittel gegen diesen praktisch m~sichtbaren Feind, dessert Attacks nicht zu sptiren ist, aufzutragen vergaBen. Wegen der 51igen Beschaffenheit der Insektenschutzmittel und Milbengifte und ihrer Einwirkung auf Plastikgegenst/~nde wie Federhalter und Uhrgl/~ser waren sis bei den Soldaten nieht beliebt.

Wenn man die Zahl der Erkrankungen an h/~morrhagi- schem Fieber ftir sine Standardpopulation der US Eighth Army in Korea in dem gleichen Endemiegebiet far die Zeit vom 29.8.51 bis 30. 1.52 mit der gleichen Periode im darauf- folgenden Jahre (1952/53) vergleieht, als die Bek/~mpfungs- maBnahmen in Kraft waren, dann finder man sine Verringe- rung der :F/~lle um 72 %. Ob dies allerdings g~nz oder teilweise das Ergebnis der Bek/~mpfungsmaBnahmen oder das yon anderen Faktoren ist, t~Bt sieh nieht mit Sicherheit sagen. Trotzdem sind bei unseren derzeitigen ltiekenhaften Kennt- nissen tiber die Krankheit diese MaBnahmen der einzige ver- ntinftige Weg zu ihrer Verhtitung.

~)bersicht i~ber die Gruppe der hd~morrhagischen Fisber Im Verlauf der Untersuehungen tiber das epidemische

h~morrhagische Fieber in Korea ergab sich, dab dieses nur eines aus einer Reihe yon /~hntiehen aber voneinander ab- grenzbaren ~iebern ist, die in versehiedenen Teilen der USSI~ vorkommen. Die russisehen Xrzte hubert in den letzten 2 Jahrzehnten sine Gruppe yon akuten Infektions- krankheiten beschrieben, die den Xrzten in Amerika und Westeuropa unbekannt waren, bevor sis in Korea darauf stieBen. Sis sind gekennzeichne~ dutch einen akuten fieber- haften Verlauf mit Blutungen yon wechselnder Sebwere, wie nadelstiehfSrmige Blutungen in Haut und Sehleimh&ute, aus- gedehnte subcutane Blutaustritte in Form blau-roter Flecks yon unregelma, Biger Begrenzung, blutiges Erbrechen, Blut- husten, eonjunetivale Btutungen, Durra- und Uterusblutungen und gelegentlieh such H~maturie. Diese ins Auge springenden h~morrhagisehen Manffestationen haben dieser Erkrankungs- gruppe ihren lqamen gegeben. Bei manchen dieser hamor- rhagischen Fieber wurde der Erreger bereits gefunden, bei anderen bedarf dies noch weiterer Forschungen. Die russi- sehen medizinischen Zeitsehriften und Lehrbticher enthalten zahlreiche Hinweise auf diese Krankheiten. Trotzdem sind sis den ~rzten auBerhalb der USSR weitgehend unbekannt.

Es gibt hier mindestel~s 5 Infektionskrankheiten yon denen man annimmt, dab sis dnrch sin Virus hervorgerufen werden: Das h/~morrhagisehe Krim-, Omsk-, Bukowina-, Usbekistan-Fieber und die fern6sfliche h~morrhagisehe Ne- phroso-Nephritis. Die spezffisehen Viren der Krim-, Omsk- und Usbekistan-Krankheit sind isoliert und teilweise be- sehrieben. Zwei andere Erkrankungen, m6glicherweise ale 6. und 7. in der Gruppe der h/~morrhagischen Fieber sind

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ebenfalls besehrieben worden aus dem Alma-Ata-Gebiet der 88t% Kazakh nnd aus dem Jaroslaw-Gebiet der russischen SFSt~ (Abb. 1). Es gibt ferner eine seltene hgmo~hagisehe Erkrar~tmg, die als Mimentare toxische Aleuk/~mie bezeichnet wird und dutch ein Pflzgift verursaeht wird. Sic kommt entlang des Getreidegiirtels der IJSSR vor. Derartige l~alle sind auch gelegentlieh f~lsehlieherweise als ein hamor- rhagisehes Virusfieber diagnostiziert worden. Die Vergiftung entsteht dureh den GenuB yon Brot, das aus einem Getreide gebacken wurde, welches auf den Feldern unter dem Sehnee iiberwintert hat beret es abgeerntet wurde und so ausgiebig mit einem hitzebest/~ndigen Toxin in Beriihrung kam, das von dem Pflz Eusarinm sporotriehiodes gebfldet wird. Noch 3 andere Pilzvergiftungen (Mykotoxikosen) gehSren hierher: Die Vergiftung mit ,,pianym Khlebom" (,,betrunkenem Brot"), die Staehybotryotoxikose und die Dendrodoehiotoxikose 1

Die h~morrhagisehen Fieber kommen als ortsgebundene Erkrankungen nnr in einem bestimmten Gebiet vor nnd haben einen tIgufigkeitsgipfel wghrend einer bestimmten Jahreszeit. Sie werden offenbar alle dutch Viren hervor- gerufen. Eine intensive Suche naeh Bakterien, Leptospiren und Riekettsien als Erreger sind erfolgtos geblieben. AN gemein- sames Nerkmat haben sic in einem gewissen Krankheits- stadium bei einem grogen Tell der Patienten die Blutungs- neigung. Die Pathophysiologie der t~rankheit weist aufeine Seh~digung der Capillaren und kleineren GefaBe durch ein oder mehrere zirkulierende Substanzen hin. Russische Unter- sueher glauben eher an eine Einwirkung der Viren auf das autonome Nervensystem, das das KMiber der Meineren Gefage reguliert, als an eine direkte ZerstSrung der Zellen der GefgB- wande dutch den Erreger.

Alle Krankheiten sind latent in der Natur vorhanden und haben wahrseheinlieh die Gliederfiil?ler zum Reservoir. Mit Aus- nahme der fernSstliehen nnd des Jaroslawisehen hgmorrhagi- sehen Fieber wurde bei alldiesen Krankheiten Zecken-~bertra- gung naehgewiesen. Die Cyclen m6gen sich no~-malerweise aul3er- halb des Menschen in wflden Tieren, Haustieren und V6geln abspielen. Der Mensch scheint nut zufgllig in den Cyelus ein- bezogen zu werden, wenn er das natiirliche Gleichgewicht stSrt. Er wird dann zum Wirt air die normalerweise nieht auf ihm sieh nghrenden GliederfiiBler. Viele yon den uns bekannten Viruskrankheiten, Me die yon Arthropoden iiber- tragenen Encephalitiden (Sstliche, westliche und Venezuela- Pierdeencephalitis, St. Luis-Encephalitis, Kalifornia-Ence- phalitis, russische Eriihjahrs- und Sommer-Eneephalitis, japanisehe B.-Eneephalitis usw.), Dengue-Pappatecei-Fieber, Gelbfieber, Colorado-Zeeken-Fieber, West-Nfl-Virusinfektion und andere haben bestimmte epidemiologisehe Merkmale mit den russisehen hgmorrhagisehen Fiebern gemeinsam; doch nur zwei yon diesen, die russische Friihjahrs- und Sommer- Encephalitis (und deren klinische Varianten: Looping-ill in Sehottland, die diphasische Meningoencephalitis in Rugland und die Zecken-Encephali..tis, welche kiirzlich in kleineren jahrliehen Epidemien in Osterreieh, der Tscheehoslowakei, Ungarn nnd Jugoslawien aufgetreten ist) und das Colorado- Zeckenfieber werden normalerweise dutch ZeckenbiB iiber- tragen.

Neue VerSffentliehungen yon C~vMAxov, BEnIAEVA, DgOZDOV, GACA~I~A und anderen Virusforsehern beriehten, dab das Virus des Omsker hamorrbagisehen Eiebers - - aber nieht des hamorrhagischen Fiebers der Krim oder des h/~mor- rhagischen Fiebers in Usbekistan - - serologisch ven~andt sind mit den Massischen St&tureen der russisehen Friihling- Sommer-Encephalitis und des Louping-Ill. Obwohl klinisehe Beschreibungen der Omsker Krankheit oft neurologische Sym- ptome einschliegen, hat das kliniseh-pathologische Bild dieser Kranld~eit mit der hgufigen Gingivitis, Pneumonie und der h/~morrhagischen Diat.hese wenig gemein mit den beiden an- deren kliniseh und epidemiologiseh wohl eharakterisierten Syndromen, die den Virusformen veto Serumtyp der russi- sehen Eriihling-Sommer-Encephalitis zukommen.

A v A x ~ ~ und Nitarbeiter (1954) gaben die Isolierung des Erregers eines biphasisch verlaufenden dutch Viren hervor-

Der Autor hat eine ~'bersieht fiber die russischen Arbeiten fiber diese h~imorrhagisehen Fieber zusammen mi~ einer Bibliographie der russischen nnd japanischen Arbei~en fiber dieses Thema ver6flfentlieht. Die meisten der angegebenen russischen und japanischen VerSffentlichungen sind nut mfihsam aui]erhalb dcr betreffenden L~nder zu erhalten. Aus diesem Grunde is~ in der vorliegenden Arbeit kein direkter Bezug ant dieselben genemmen worden. - - GASDUSEK, ]). C.: Acute infectious hemorrhagic fevers and myeotoxieosis in the Union of Soviet Socialist Republics. Medical Science Publication 2, ~,Valter l~eed Army ~[edical Center, Wa- shington D. C. 1953. 140 S.

Kiln. Wsehr., 34. ;lahrg.

gerufenen hamorrhagischen Fiebers bekannt, das 1950 im Zentral.Oblasts der europ/iischen Sowjetunion beobachtet wurde. Dieses Virus scheint dem Serumt3Tus der Zecken- encephalitis und des Omsker h~morrhagischen Fiebers zuzu- gehSren. Man ist versucht zu vermuten, dab das Virus des hamorrhagischen Fiebers der ]~ukowina, das serologisch dem Omsker Virus verwandt sein sell, auch zu dieser serologischen Gruppe yon Virusformen gehSrt.

So stehen wir jetzt dem Problem gegeniiber, da.g mehrere klinisch und epidemiologisch charakteristische Xrankheits- bflder durch Virusaxten hervorgerufen sind, die sero]ogisch voneinander nicht unterschieden werden k6nnen. Die klassi- sche russische Friihling-Sommer-(Zecken)-Encephalitis, die tschechische Encephalitis und das Louping-Ilt in Schottland, die russische diphasische Meningoencephalitis (jetzt in einigen Berichten diphasische Milchencephalitis genannt, da nach dem epidemiologischen Auftreten Ziegenmilch ats Quelle der In- fektion angesehen werden mug) nnd die Meningoencephalitis, ebenfalls diphasisch im Verlauf, fiber die in den letzten Jahren in 0sterreich, Bulgarien, der Tsehechoslowakei, Ungarn, Slo- wenien berichtet wurde, die zentrateuropaische Encephalitis genalmt wird, und jetzt, wenn die neuen Berichte besti~tigt werden, das Omsker hgmorrhagische Fieber und das zwei- phasische hamorrhagische Fieber im enrop~ischen Zentral- rul31and.

Die h~morrhagischen Virusfieber bflden eine neu erkannte Krankheitsgruppe, zu der solche yon Arthropoden iiber- tragenen Erkrankungen wie das Colorado-Zeckenfieber der Gebirgsstaat~en der USA und vielleieht die Nephropathia epidemica, eine ICranlcheit mit unbekannter Ursache, we]che im nSrdlichen Skandinavien vorkommt, zu rechnen sind. MSglicherweise gehSrt auch das in Ungarn yon I. Kiss, T. TIgECS~NI, I. VAS und Mitarbeitern kiirziich beschriebene ,,epidemisehe hamorrhagische Fieber" zu dieser Krankheits- ~ruppe. Ratsam ware auch eine Suehe in anderen Teilen der Erde nach verwandten Virusarten, die Erkrankungen beim Menschen hervorruien und deren Reservoir Nager und andere wflden Tiere sind bzw. die gui diesen parasitierenden Zecken und Mflben. Auch die Mykotoxikosen brauchen nicht aus- schlieglich auf die Sowjetunion beschrankt zu sein. Alle Versuehe - - und diese waren sehr intensiv - - s i n d fehl- geschlagen, den Erreger des einen hamorrhagischen Fiebers, das amerikanisehe Mikrobiologen und Jh'zte zu Gesicht bekamen, n/imlich des endemischen hgmorrhagischen Fiebers in Korea, zu isolieren.

Ehe nicht diescr Erreger bequem im Labor verfiigbar ist und durch die iiblichen Pgssagentecbniken in Laboratoriums- tieren, tIiihnerembryonen odor Gewebskulturen yon mensch- tichem Gewebe vermehrt werden kann, so lange wird wahr- seheinlich das Studium dieser Krankheiten augerhalb der Sowjetunion nut langsam fortschreiten. Wir wissen Mlein dureh die russisehen und japanischen Berichte fiber die Filtrierbarkeit des Erregers des epidemisehen h~morrhagisehen ~iebers nnd seflle vermutliche Virusnatur, und tiber die IJbertragbarkeit aul freiwillige Versuehspersonen.

Die Viren des h~morrhagischen Krim-, Omsk~, Bukowina- und Usbekistan-Fiebers sind nur in sowjetischen Laboratorien vorhanden. Zwar wird nunmehr aus Ungarn, Rumanien, Bul- garien und yon den Philippinen fiber ein ,,h~morrhagisches Fieber" und ,,epidemisches hi~morrhagisches Fieber" berichtet; aber es gibt bisher keinen Anhalt dafiir, dab das epidemisehe hamorrhagisehe Fieber yon Korea anderswo als in Nordost- asien aufgetreten ist, wenn man yon den wenigen Fallen absieht, die wiihrend der Inkubationsperiode yon einem Endcmiegebiet in Korea in die USA gebracht wurden, we daIm die typisehe Erkrankung zum Ausbruch kam. Die Infektionskrankheiten in anderen Landern, die mit dem epidemisehen hamorrhagisehen Fieber gemeinsame Eigen- schaften haben, miissen noeh sorgf~ltig untersueht werden, ehe man deren Identit~t mit der nordostasiatischen Krankheit behaupten kann. Nur das hamorrhagische Jaroslaw-Fieber in der Sowjetunion, die Nephropathia epidemiea im n6rd- lichen Skandinavien und das sog. epidemisehe h/~morrhagisehe Fieber der ungarischen Berichte zeigen renale Erscheinungen, die ausgepragt genug sind um eine enge Beziehung zum epidemischen hamolwh~gisehen J~ieber annehmen zu k6nnen.

Literatur. ANDREWS, t~.: Brit. Med. J. 1953, No 4819, 1063--1068. - - Ah~o~rMovs: Amer. t~ev. Soviet 3{ed. 5, 157 (1948). - - Lancet 1951, No 6694, 1148. --- Brit. Med. J. t952, No4756, 477--478. - - New England J. Med. 246, 712--714 (1952). - - J. Nat. l~Ied. Assoc. 44, 64--65 (I952). - - Lancet 19~2, 671, 757. - - ivied. Bull. U.S. Army, Europe 9,

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776 D. CAnLETON GAJDUSEK: Das epidemische hamorrhagische Fiebe r Klinische Wochenschrift

83 (1952). - - J . Amer. Med. Assoc. l g l , 1416-1411 (1953). Brit. Med. J . 19~3, No 4819, 1094-]095. - - Lancet 1954, No 6831, 239--240. - - J . Philippine Med. Assoc. ]O, 478--480 (1954). - - Med. Bull. U.S. Army, Europe 11, 68--71 (1954). - - Acta trop. (Basel) 11, 139~---145 (1954). - - BA~a, F.: Histopathology of early skin lesions: Obervations on biopsy material. Mimeographed report to the Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidemiologieal Board, Washington, D.C. (Aug~ast 18). 1953. - - BA~n~no, G. J. , S. KATZ and H. KI~AUS: U.S. Armed Fore. Med. J . 4, 207--210 (1953). - - B n g ~ o , G . J . , S. Kn~z, H. K~AVS and C.L. LEEDKA~: A. M. A. Arch. Int. Med. 91, 177--196 (1953). - - BEARD, D. D.: Med. J . Austral. 1 (39), 294--295 (1952). - - BEEson, P . B . : Acute epidemic hemorrhagic fever: In: Yearbook of Medicine 1952, Section on Infections, S. 100--101. Chicago: Yearbook Publishers 1952. - - B~own, K. P. : Trans. Roy. Soc.Trop. Med. Lond. 48, 105--111 (1954). - - CHV~AKOV, M. P., A. P. BEL~EVA, S. G. D~OZDOV, A. A. AVAKIAI~* U. Mitarb., A. V. GAlatia-A, A. D. LEBEDEV and other authors, in : Kleshchevoi entsefalit zabolevaniya s Rim skhodnye. Tezisy Dokladov 7-of vyesdnoi sessii Insti tuta Virusologii in. D. I. Ivanovskogo ANN SSSR v. g. Tomske sovmestno s nauchno- praktiches-kimi uchrezhdeniyami Minzdrava RSFSR, Moskva, 1954. - - COTTIn, E. : Rev. m6d. Suisse tom. 72, 832--842 (1952). CounTs, E.F., and R. SEL~SE~: Ann. Int. Meal. 118, 67--72 (1953). CovnsEY, E. DE: Wisconsin Med. J.~11, 325--328 (1954). - - Cl~Am, J . F., a.nd J . NnYA: Epidemic hemorrhagic fever, special report, 406. Medical General Laboratory, U. S. Army, mimeo- graphed (February). 1951. - - CVeELL, D. W.: Amer. J . Med. 16, 668--670 (1954). - - D'An~uono, G. : Giorn. Clin. reed. ]4, 1095--1102 (1954). - - news , S. C., and I. H. MARSHALL: Amer. J. Trop. Med. a. Hyg. 3, 60L 607 (1954). - - n inny , G., i S. MEC~IKAI~SKI: Stomatologija 1955, Nr 1, 23---27. - - DODGE, It. J . , H . E . Gm~FI~ and R . L . G~vI~n: Epidemic hemorrhagic fever in a Korean farm population. Epidemio- logical observations during 1954. 5Iimeographed report to the Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epi- demilogical Board, Washington, D. C. (March), 29 p. 1955. - - nosey , I . : Suvrem. Med. (Sofia) 6, Nr 4, 33--37 (1955). - - EAI~LE, D . P . : Med. Bull. U.S. Army, Far East 1, 56--58 (1953). - - Preliminary note on serum complement in hemorrha- gic fever. Mimeographed report to the Commission on He- morrhagic Fever, Armed Forces Epidemiologieal Board (August 18), 4 p. 1953. - - Amer. J . Med. 16, 690--709 (1954). EA~L~,D.P. , R . H . YoE and D . W . CUeELL: Amer. J . Med. 16, 662-663 (1954). - - FROEB, H. F., and M. E. Mc- DOWELL: Amer. J. Med. 16, 671-676 (1954). - - FULLEI~, H. S., and M. HE,TIn: The use of diapausing Cynthia moth pupae as experimental animals in the recovery of the etiologic agent of hemorrhagic fever from human material. Mimeo- graphed report to the Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidemiological Board, Washington, D.C. (August 18), 16 p. 1953. - - F v n ~ , F. W. : Amer. J. Med. 16, 651--653 (1954). - - GA5DVSEX, D.C. : Acute infections hemorrhagic fevers and mycotoxieoses in the Union of Soviet Socialist Republics. Medical Science Publication 2, Army Medical Service Graduate School. Washington, D.C. (May), 140 p. 1953. - - Hemorrhagic Fevers, a problem of medical ecology. Geographical Rev. 36, 20--42 (1956). - - GAnOnG, W. F., E. ZUCKER, C. K. CLAWSOn, E. C. Voss, M. "L. KLOTZBACt~ a])d K . A . PLATT: Ann. Int . Med. 88, 61--66 (1953). - - GAUL]), R. L.: Epidemiologieal investigations, Spring 1954. Mimeographed report to Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidemiological Board, Washington, D.C. (August). 1954. - - GAIJLD, R. L., and J . P . C~AIe: Amer. J . Hyg. 59, 32--38 (1954). - - GEttER, W. D.: Dtsch. rned. Wschr. 196~, 1717---1721, 1737. - - GEY, G., and F. BAn(~: An evaluation of tissue culture responses to materiM from patients with hemorrhagic fever with special emphasis on suscepti- bility of human cell strains. Mimeographed report to Com- mission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidernio- logical Board, Washington, D.C. (August 18). 1953. - - GILES, R. B., and E. A. LANGDON: Amer. J . Med. 16, 654---661 (1954). - - GILES, R . B. , J. A. StIEEDY, C. N. EI~MAN, H . F . F~OEB, C. C. CO~LE~, J. L. STOEJ~AnD, D. W. CU~ELL, R . K . KIYASV, G. EnTWISLE and R. H. Yo~: Amer. J . Med. 16, 629--638 (1954). - - Gio~nAno, M. : Ann. Meal. Naval Roma 58, 352--359 (1953). - - GUPaEL, E. F., and F. ]-L G~A~E~: A. M. A. Arch. of Dermat. 71, 89--91 (1955). - - HA~DICK~, T . A . : Amer. Practitioner 5, 376--379 (1954). - - HtBBAI~.D, B.Z. , V.B. B~LLA~D and D.M. Gibson: Ann. Int. Med. 40, 1005--1010 (1954). - - H O F ~ n , I., R. C. MONI~OE, R. S.

ABEm~-ATHY, R. J . HALL, J. PICeHI, R. W. SPEEI~S and H. W. GLASCOCK: U. S. Armed Fore. Med. J . 5, 680--687 (1954). - - HO~NIS~E~, C. J . : Epidemic hemorrhagic fever. Surgeon's Circular Letter, U.S. Army. GHQ, Far Eastern Command, (November 10). 1951. - - J:IORnlSHEn, C . J . , and T . W . In~o~ : U. S. Armed Fore. Med. J . 3, 1615--1620 (1952). - -

.HsiAo, T.: Special endemic diseases-Epidemic hemorrhagic fever. In: Epidemiology of diseases of naval importance in Manchuria, U . S . Bureau of Medicine and Surgery, Navy Department Washington, D.C. NAvs~En 958 (Janue/ry I), p. 27--28. 1946. - - Ht, oI~ES, W. D.: Proe. Alumni Assoc. Coll. Med., Singapore 5, 183--190 (1952). - - HI~LLI~G~OI~ST, R. L., and A. S T E ~ : Ann. Int. Med. 38, 77--101 (1953). - - HU~TEn, R .B . , R . H . YoE and E .C. KnOBLOC~: Amcr. J. Med. 16, 677--682 (1954). - - IMMon, T . W . : Epidemic hemorrhagic fever. Information Bull. Office of the Surgeon, Hq. EvsAI~, (September 1). 1951. - - JELLISON, W . L . : Publ. Health Rep. 69, 996-997 (1954). - - KATE,, N. M.: 5ied. J . Anstral. 2, 824 (1951). - - KATZ, S., C. L. LEEDt~A?a and W. H. KESSLEI~: J . Amer. Ned. Assoc. 150, 1363--1366 (1952). - - KEnnEDY, M . J . : Mil. Surgeon 114, 421--424 (1954). - - KESSLER, W. H. : Ann. Int. Med. 38, 73--76 (1953). K~SSLEI~, W.H. , W . F . G A l o r e and C.L. LEEDHA~: Nil. Surgeon 114, 413--420 (1954). - - KIss, L, u. G. DEVAI: Orv. Hetil. (Budapest) 95, 661--665 (1954). - - Acta med. hung. 7, 49--58 (1955). - - K~tr~)sEn, A.: TraI~s. Roy. Soc. Trop. Med. a. Hyg. 48, 112--118, Discussion 119--121 (1954). LEEDt~As~,C.L.: Hawaii Med. J . 11, 295--296 (1952). - - Ann. Int . Med. 88, 106--112 (1953). - - LI~I, L. E. : J . Philippine Med. Assoc. ~0, 586--601 (1954). - - LIJK~s, R. J. : Amer. J . Med. 16, 639--650 (1953). - - LYon, E. : In Virus diseases and the cardiovascular system, 22--25, S. I67--172. New York: Grune & Stratton 1956. LYons, R. H., J. SYnEn and G. MoE: Trans. Amer. Clin. Climat. Assoc. 66, 48--60 (1954). - - MAC~GIO, M. : Ri- iorma reed. 67, 695--696 (1953). - - MALONEY, J . T. : Immuno- logical studies of hemon'hagie fever. Report to Commanding Officer, Hemorrhagic Fever Center--Mobile At'my Surgical Hospital 9229th Army Unit (First Medical Field Laboratory), (October 18) mimeographed. 46 p. 1952. - - MAnStrALL, I. H. : Amer. J . Trop. Ned. a. Hyg. $, 587--600 (1954). --- MAVen, C. F. : Epidemic hemorrhagic fever: A collective study of the literature (preliminary draft). Army Medical Library, Wa- shington, D.C. (December). 1951. - - Mil. Surgeon 119, 276--284 (I952). - - Lancet 1962, 974-975. - - Laboratory Invest. 1, 291--311 (1952). - ....... McC~ut~E,W.W.: Amer. J . Med. 16, 664--667 (1954). - - MeCLm~, W. W., and H. L. LEY: EpidemiologicM studies - - Fall 1953. Mimeographed report to Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epi- demiological Board,Washington, D. C. 1954. - - McNI~cII, J . H. : Ann. Int. Ned. ]8, 53--60 (1953). - - MECHKAnSKI, S., i G. DIMOV: Suvrem. Med. (Sofia) 6, Nr 4, 38--41 (1955).-- MonnoE, B . B . : North Carolina Med. J. 13, 91--93 (1952). - - ~IOnl~iS, J . A., and R. W. MCCOLLUM: Etiology. Search for susceptible laboratm)" animal. Mimeographed report to Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidemio- logical Board, (August 18), 10 p. 1953. - - NA~CEK~VE5~, A. F., and L MACDONALD: Treatment Serv. Bull. Dep. Vet. Affairs, Canada (Ottawa) 7, 49--53 (1952). - - N~KLIVDOV, M. Ic . , u. Km A. BOKHOSIAn: Suvremenna Meditsina (Sofia) 5, 113--116 (1954). - - PAUL, J. , and W . W . McCLv~E" Abstract of report on epidemiological observations on hemor- rhagic fever in May-June 1953. Mimeographed report to Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces Epidemio- logical Board, Washington, D. C. (August 18), 22 p. 1953. - - PEARSOn', C. M., and R. J . HALL: J . Amer. Heart Assoc. 10, 855--858 (1954). - - PL~CHET, A. : Presse m~d. 196], 946--947. POTT~n, G. V. : The electrocardiographic changes in epidemic hemorrhagic fever (preliminary report). Unpublished paper presented at the Symposium on Epidemic Hemorrhagic Fever, Medical Section, GHQ, Far East Command, U . S . Army (February). 1952). - - POWELL, G. M. : J . Amer. Med. Assoc. l g l , 1261--1264 (1953). - - Medicine 3], 97--153 (1954). - - PaWTT, F. W., and E. A. CLEVE: Amer. J . Med. Set. 225, 660--668 (1953). - - QvizqTOS, F. N., L. E. Lnvr, L. A. JuLlAnO, A. REYES and P. LACSOn- Philippine J. Pediatrics 3, 1 (1954). IgICKETTS, E. A. : Med. Bull., U.S. Army, Far East ~ ~2, 29--31 (1954). - - ROWE, A. J . : Lancet 19~2, No 6742, 980--982. - - RvsEv, L: R. : Suvre-merma Meditsina (Sofia) ~, 110--113 (1954). - - SAYE~, W. J . , G. EnTW~SL]~, B. UYE~o and R. C. BIGNALL: Ann. Int . l~Ied. 42, 839--85I (I955). - - S c H ~ n % V. :Nord. Med. 49, 250--252 (1953). - - SEVm~EVA, IV. S. : Chet- vertaya Nauchnaya Sessiya Tezisy Dokladov, Inst. Nevrologii,

Jg. 34, Heft 29/U0 FRANZ B f f c ~ : Hemmung der Oxyd~tionen Ms pathogenetisches Prinzi10 777 1. August 1956

Akad. Nauk. Med. Nauk SSSR, Moskva, S. 62---64, 1949. - - S]:[EEDY, J.A., H. F. FP~OEB, H. A. BATSON, C. C. CONLEY, J.P. MURPKEY, 1%. B. HIJNTER, D. P. CUGELL, R.B. GILES, S.C. BERSI~[ADSKY, J. W. VESTER and R. H. YoE: Amer. J. IVied. 16, 619--628 (1953). - - S~ADEL, J. E. : Amer. J. Publ. Health 43, 1327-- 1330 (1953). - - SSIADEL, J.E., R. L. GAVLD, Q. I~L GEI- MAN, K. C. SMITHBURN, M. HElgTIG and R. TRAUB: Report of activities of Epidemic Hemorrhagic Fever Field Unit. Mi- meogr~10hed. Armed Forces Epidemiologieal Board, %Va- shh~gton, D.C. 1952. -- SMADEL~ J.E.~ E.B. JACKSON~ J. X. DANAUSKAS, and 3/L C. COLE: Viral and rickettsial agents from wild Korean rodents. Mimeographed report to Commission on Hemorrhagic Fever, Armed Forces E10idemio- logical Board, Washington, D. C. (August 18). 1953. - - S~Y~K, A.G., and G.M. POWEL~: Amer. Heart J. 47, 218--240 (1954). - - SPEERS, R. W., S. KATZ, T. V. PAR~A~ and A. STEER: J. Labor.a. Clin. Med.46, 28--40 (1955). - - ST~E~, A. : Pathology of hemorrhagic fever: Comparison of findings t951 and 1952. ~ - meographed re10or~ toCommission on Hemorrhagic Fever,Armed Forces Epidemiological Board, WasbSngton, D. C. (August 18). 1953. - - SenE~S, R.W., S. KA~z, T.V. PARRAN and A. STEER: Labor. a. Clin. Med. 46, 28--40 (1955). - - ST~E~, A., and R. L. HVLL~ORST: Epidemic hemorrhagic fever. In: Yearbook of Pathology and Clinical Pathology, 1o. 7--14. Chicago: Yearbook Publishers 1951. - - SWIFF, I. W., and G. M. POWEnn: Radiology 61, 807---813 (I953). - - Sw~'r, W. E.: Ann. Int. Med. 38, 102--105 (1953). - - SYNE~¢, J. C., and R. )/LtRKELS: U. S. Armed Fore. Med. J. 6, 807--822 (1955). - - TAK~v~,

R. NL: Epidemic hemorrhagic fever, Report of Medical Section, GHQ, Far East Command, U.S. Army, (August 13), 1951. Mimeographed. - - TRAUB, t~., )¢I. HERTIG, W.H. LAWRENCE and T. T. JAR~ISS: Amer. J. Hyg. gg, 291--305 (1954). - - TRENCSI~NI, T., B. KELETI, A. KINCSES, J. SZABO, H. S z ~ s ~ and F. BARCS~¥: Cry. Hetil. (Budapest) 9~, 645--656 (1954). - - Aeta reed. hung. 7, 59--81 (1955). - - U ~ , H . J . : Medizinische 19~4, 855--856. - - U.S. Go- vernment: (War Department,) Infectious haemorrhagic ne- phoroso-nephritis (Churilov's disease), In section IV, Disease Information, of: Medical and sanitary data on Khabarovsk Krai and Maritime Krai (Far Eastern Territory) U.S.S.R., War Department Technical Bulletin TB MED 88 (August 29), 29. - - (War Department ) Epidemic hemorrhagic fever (,,Songo fever"). In section V, Disease Information, of: Medical and sanitary d~ta of Manchuria. War Department Technical Bulletin TB MED 216 (February), p. 40--41. 1946. - - (Armed Forces E10idemiologieal Board) First Anual Report, 1952, of the Commission on Hemorrhagic Fever of the Armed Forces Epidemiological Board. 1952. - - (Department of the Army) Epidemic hemorrhagic fever. Department of the Army Tectmical Bulletin TB MED 240 (May 5), 23 10. 1953. - - V~s,I., u. J . M £ ~ : Orv. Hetil. (Budapest) 9~, 656--661 (1954). Aeta reed. hung. 7, 83--95 (1955). - - W~SON, J. H.: U.S. Armed Fore. Med. J. 4, 211--215 (1953). - - WOODRUFF, A. W. : Bull. of Hyg. 28, 233--237 (1953). - - YOE, R. H. : Amer. J. Med. 16, 683--689 (1954).

HEMMUNG DER OXYDATIONEN ALS PATHOGENETISCHES PRLNZIP*

Von

FRA~z B S ~ c ~ , Fre iburg i. Br.

Die beidcn wichtigsten Aufgaben der allgemeinen Patho- logie sizld die Erforschung der Krankheitsursaehen und die Herausarbeitung pathogenetischer Prinzipien. Krankheits- ursaehen sind diejenigen Faktoren, die ein organisches System ira Gefiige seiner Funktionen und Strukturen so zu st6ren ver- mSgen, dab die StSrung nicht unmittelbar wieder reguliert werden kann. Pathogenetische Prinzi10ien sind die Geset~- m/iBigkeiten dieser St6rungen. Viele, ja die meisten Krgnk- heitsursachen sind nicht notwcndig mit dem Lebendigen ge- geben. Pathogenetische Prinzipien dagegen sind dem Orga- nismus immanent. WeiI im Spiel nnserer Funktionen und im Aufbau unserer Strukturen ein Ordnungsgefiige waItet, werden bei nachhaltiger St6rung dieses Gefiiges mit Notwendigkeit 10athogenetisehe Prinzi10ien in Bewegung gesetzt. Wie nach JOHANNES VON MULLEIns Gesetz yon der s10ezifischen Sinnes- energie z. B. das Auge auf t%eize der verschiedensten Art mit der AuslSsung yon Lichtem10findungen reagiert, so ant- wortet ein Organismus auf Krankheitsursachcn verschiedener Art monoton mit einer begrenzten Zahl pathogenetischer Prinzipien.

Ein wichtiges 10athogenetisches Prinzi10 war z. B. gefunden, als man entdeckte, dab Thrombcn veto Orte ihrer Entstehung an den Venen, am Iterzen und an den Arterien verschleppt werden kSnnen und entfernt yon ihrer Ursprungsstelle durch EmboIie totale und subtotMe DurchbIutungsstSrungen und dadureh tnfarkte auszulSsen vermSgen. Ein wiehtiges patho- genetisches Prinzip war ferner gefunden, als man ertc~nnte, dad Spasmen zum Verschlut~ yon Arterien und Arteriolen fiihren und durch voriibergehende funktionelle Durchblutungs- st5rungcn Nekrosen verursachen kSnneno Ein wciteres wich- tiges pathogenetisehes Prinzip war erkannt, als man fest- stellte, dab Engen im arteriellen System infolge yon Gefgfi- wandprozessen relative Durehblutungsst5rungen und in deren Gefolge elekt~ve Parench)nnnekrosen bewirken kSmlen.

Als die moderne Biochemie mehr and mehr zu ldaren Vor- stellungen fiber die Bioehemie der Atmung gelangte, war die Aufdeckung eines weiteren 10atimgenetisehen Prinzi10s fiilIig, die Entdeckung der Entstehung yon t~unktionsstgrungen and yon Ver~inderungen an den Stru~turen dutch Hemmung der Oxydationen.

Die Physiologic ist schon friih auf dieses Problem in der Erforschung der HShen10hysiologie gestoBen. Die morpho- Iogisch orientierte Pathotogie hat ihrerseits schon seit der Jahrhundertwende diese Frage angegangen (v. Scm~STTE~

* GastvorIesung, gehMten an der Universit~it Z~ ich am 4. Juni 1956.

1902, MARTIn, LOEVENHART und BV~TINo 1918, CAMPBELL 1926, 1927ff., ROSIN 1926ff. U. a.).

In den meisten dicser Arbeiten fehlt aber der Schritt aus dem s10eziellen Problem der Unterdrnck- und H5hen- 10athologie in.die allgemeine Pathologic der Oxydationshemmun- gen. Diescr Schritt wurde erst in den letzten J~hrzehnten getan. Dabei wurden folgende MSgliehkeiten allgemeiner Oxydationshemmungen mehr und mehr unterschieden: 1. die Hemmung der Oxydationen durch Sauerstoffmangel, also dutch Hypoxie infolge einer Hy10ox~mie. Hier ist die Sauer- stoffspannung im Blur und in den Geweben herabgesetzt, und zwar durch Herabsetzung des Sauerstoffteildruekes in der Atemluft, durch Insuffizienz des Atmungsorganes oder durch Mangel an Oxyhi~moglobin. 2. Die Hemmung der Oxydationen durch Mangel an dem fiir die oxydativen Prozesse wichtigsten Substrat, der Glucose. 3. Die Hemmung der Oxydationen dutch L/ihmung der Cytochromoxydase, wie sic uns bei der Blau- siiurevergiftung begegnet (WA~UR¢). 4. Die Hemmung der Oxydationen dutch Dehydrasegifte (FLECKENSTEIN und BErG 1951). 5. Die Hemmung der Oxydationen dutch Mangel an Schilddriisenwirkstoff (vgl. ST~VG~OLD 1944, B i 3 c ~ n 1944/1949, V. BEeKER 1954).

In meinen Beispielen werde ich vor Mlem auf Oxydations- hcmmnngen durch Hypox~mie nnd Hypoxie, durch Glucose- manget oder durch Fermenthemmung Bezug nehmcn. Dabei darf ich auf die ErOrterung unserer Befunde fiber hy10oxische Seh~digungen des Herzmuskels, die wir seit 1932 verSffentlicht haben, verzichten, da sic allgemein in die Patholgie und die Kardiologie Eingang gefunden haben (vgl. z. B. HOLZ~AN~ 1947, LI~Z~AC~ 1947, MASTER 1949).

Es seheint mir sinnvoll zu sein, das Problem der Oxyda- tionshemmungen nnd ihrer Folgen an den Strukturen des Organismus in 4 Stufen zu untersuchen: 1. in der Stufe der Parenchymzelle, 2. in der Stufe des Gewebes, 3. in der Stufe des Organes, 4. in der Stufe des Gesamtorganismus.

I Als Bcispiel fiir die Wirkung allgemeiner Oxydations-

hemmung auf Parenchymzellen w&h]e ieh ein mor10hologisch bescheidenes, aber ~de ieh Ihnen zu zeigen helle, theoretisch sehr interessantes und gut durehuntersuchtes Ph~nomen, die vacuolige Ver~inderung der Leberparenehymzelle dutch allge- racine Oxydationshemmung. Maa sieht dabei im Cytoplasma der Leberepithelien lichtmikrosko10iseh lcere, nicht kreisrunde, fettfreie Vacuolen, die sich durch eine Vacuolenmembran gegen das iibrige Cyto101asma abgrenzen und abdiehten. Als Folge