Blut ~ a ~ s v . I-IEFT 3 J U L I 1959

ZEITSCHRIFT Fi3R DIE GESAMTE BLUTFORSCHUNG

Herausgeber: G. Blumenthal, Berlin �9 W. Laves, M~inchen �9 H. Nachtsheim, Berlin Schriflleitung: W. Stich, Miinchen �9 G. Ruhenstroth, M/2nchen Wissenschafllicher Beirat: K. Alexandrides, Saloniki; M. Bessis, Paris; K. Betke, Freiburg i. Br.; W. Bi~ngeler, Mi~nchen; 3[. H. BurchenaI, New York; W. Dameshek, Boston; G. Discombe, London; K. Fellinger, Wien; H. Fleischhacker, Wien; K.-E. Gillert, Berlin; A. H~issig, Bern; W. Heim, Berlin; H. yon Kress, Berlin; R. Marx, Mi2nchen; H. J. Pettenkofer, Berlin; A. Piney, London; H. E. Schultze, Marburg; W. Seitz, Mi~nchen; E. Storti, Mode~aa; G. Weber, M~inchen; E. Witebsky, Buffalo; E. Wollheim, Wi~rzburg.

U B E R S I C H T

Das fetale H~imoglobin (HbF)*

Das fetale H~imoglobin (HbF), 1866 yon KSrber entdeckt und seit 1910 durch die Untersuchungen yon Wakulenko bekannt, war lange Zeit nur eine der vielen Besonderheiten, die den Fetus und das Neugeborene auszeichnen. Vor 10 Jahren fanden italienische Autoren, dai~ es die Hauptmenge des Blut- farbstoffs bei Thalassaemia major (Cooley-An~mie) ausmacht, und als 1949 mit der Entdeckung des Sichdzell-Hiimoglobins das Forschungsgebiet der H~imoglobinopathien sich auftat, sdei~ man immer wieder auf das HbF. Heute ist die Bestimmung des Antdls an HbF im Blutfarbstoff neben der Fahndung nach anomalen H~imoglobinen eine selbstverst~indliche Routinemai~nahme bei der Untersuchung unklarer h~mo.lytischer An~imien oder thalassSmieartiger Krankheitsbilder.

W~ihrend der Aufbau der anomalen Hb-Varianten sich yon dem des normalen Erwachsenen-Hb (HbA) jeweils nur minimal unterscheidet (Ingrarn), zeigt HbF betr~ichtliche Abweichungen (Huisman). Es ist nicht eine Variante yon HbA, sondern tats~ichlich ein anderes H~imoglobin. Bekannt ist vor allem sein relativ hoher Isoleucingehalc

Von den mannigfachen Besonderhdten, die HbF in bezug auf die physika- lisch-chemischen Eigenschaften auszeichnen, haben zwei eine besondere Bedeu- tung: Die auffallend hohe Alkalistabilit~t und eine deutlich abgesetzte, wenn auch kleine Bande im Ultraviolett bei 289,8 mt~ (Jope). Weder HbA noch irgenddne seiner bis heute bekannten Varianten hat diese Eigenschaften; sie gelten daher als spezifisch f/Jr HbF (s. jedoch unten). Die Widerstandsf~ihigkeit yon HbF gegen~ber Laugeneinwirkung verhSlt s ich bei geeigneten Versuchs- bedingungen zu der yon HbA wie 100:1, - eine ideale Grundlage f~ir die quantitative Bestimmung des Antdls an HbF in Hb-L~Ssungen. Man verfolgt dazu entweder den Denaturierungsvorgang direkt optisch an Hand des Farb- umschlags (White u. Beaven, Jonxis u. Visser) oder man unterbricht den Vor-

* Aus der Universidits-Kinderklinik Freiburg/Breisgau (Direktor: Prof. Dr. W. Keller)

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gang nach einer gewissen Zeit und f~illt das denaturierte Produkt aus (Singer, Chernoff u. Singer; Betke). Das F~illungsverfahren ist am weitesten verbreitet. Man findet damit als Normalwert bei Erwachsenen 1--1,5~ I-IbF, wobei 20/0 als obere Grenze der Norm gelten. Hierzu muff aber gesagt werden, dai~ dieser Wert yon 1 bis h/Schstens 2% nicht tats~ichlich HbF ist, sondern im wesentlichen durch Hb-Abbauprodukte vorget~uscht wird. Der wahre Gehalt an HbF im Erwachsenenblut ist minimal (Chernoff; Beaven, Ellis u. White). Da aber die Bestimmung des wahren Gehalts an HbF methodisch umst~.ndlich ist, nimmt man ftir Routineuntersuchungen den Fehler in Kauf und bleibt bei den angege- benen Werten ftir den Normalbereich.

In der Papierelektrophorese bei pH 8.6 wandert I-~F ein wenig langsamer als HbA, doch kommt in Gemischen keine Trennung zwischen beiden Anteilen zustande. Die elektrophoretische Trennung gelingt in der Tiselius-Apparatur (Beaven, Hoch u. Holiday), im St~irke-Gel (Owen u. Got), im Agar-Gel (Ro- binson, Robson, Harrison u. Zuelzer) und bei geeigneten Bedingungen im St~irkeblock (Kiinzer u. Arabs). Diese Verfahren sind wichtig ftir die Reindar- stellung yon HbF. Ftir die quantitative Bestimmung ist die Alkalidenaturie- rung wesentlich einfacher und genauer.

HbF ist das H~moglobin des Feten. In den ersten Entwicklungswochen, also in der Embryonalzeit, scheint noch ein anderer Blutfarbstoff vorhanden zu sein (Embryonales oder Primitiv-Hb), vom 4. Entwicklungsmonat an finder man abet HbF. Im 4. Mort.at ers&einen auch schon die ersten Spuren yon HbA. Die eigentliche Abl/Ssung von HbF durch HbA beginnt mit der 33. bis 34. Woche, so daf~ ein termingerecht entbundenes Neugeborenes bereits 20--40% HbA besitzt. 5--6 Monate nach der Geburt ist HbF praktisch v;Sllig durch HbA ersetzt. Dieser Vorgang ist nicht so zu denken, daf~ eine Generation ,,fetaler~ = HbF-enthaltender Zellen durch eine neue Generation HbA-ent- haltender Zellen abgel6st wird. Die Erythroblasten sind in der Lage, sowohl HbF als auch HbA zu produzieren. W~ihrend zun~i&st Zellen geb,ildet werden, die vorwiegend HbF und kaum HbA enthalten, vers&iebt sich das Verh~iltnis mit der Geburt immer mehr zu Gunsten yon HbA, bis s&liefgli& Zellen ent- stehen, die praktis& nur no& HbA enthalten. Das hat si& dur& Differen- zierung yon HbF und HbA in den Erythrozyten fixierter Blutausstriche fest- stellen lassen (Betke u. Kleihauer).

Warum die Erythr'oblasten in einem gewissen Zeitpunkt der Entwi&lung dazu iibergehen, statt HbF HbA zu bilden, weit~ man ni&t. Es s&eint si& um eine Teilerscheinung eines entwi&lungsbedingten grundlegenden Wandels in der Blutbildung zu handeln, denn in der glei&en Zeit verlagert si& das S&wergewi&t der H~imatopoese yon der Leber auf das Kno&enmark. Na& dem Gesagten versteht es sich von selbst, daf~ nicht etwa in der Leber HbF und im Kno&enmark HbA gebildet wird.

Bei Kleinkindern k~Snnen gelegentlich noch geringe Prozents~itze an HbF gefunden werden, ohne daf~ sonst etwas Pathologis&es vorliegt. Grunds~itzlich mug man abet tiber dem Alter von 1 Jahr und ganz si&er bei ~ilteren Kindern und Er~cachsenen einen erh/Shten G ehalt an HbF (>2~ als Zei&en ftir

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irgendeine St~irung der Hb-Synthese ansehen. Bei verschiedensten An~mien, insbesondere h~imolytischer Art, und bei Leukosen hat man Prozents~itz,e bis 50/0 und auch noch dariiber ges Enorme Erh6hungen des Gehalts an HbF (bis iiber 900/o) zeichnen die homozygote Form der Thalass~imie aus (Cooley- An~imie). In den heterozygoten Formen (Thalassaemia minor und minima) findet man meist geringe Erh6hungen (urn 3--5~ gelegentlich auch h6her), doch k6nnen die Werte auch normal sein. Man nimmt an, dab das Thalass~imie- Gen die Bildung yon HbA hemmt, so daft die Zelle bei der homozygoten Form auf die latente M/Sglichkeit zuriickgreiff, HbF zu bilden. Neuere Beobachtungen haben gelehrt, dab es noch eine weitere heredifiire Form des Auftretens yon HbF bei Erwachsenen gibt, die nicht mit den/ibrigen h~imatologischen Eigen- arten der Thalass~imie verkn~ipff ist (Jacob u. Raper).

HbF findet man im iibrigen h~ufig bei homozygoten und sog. doppelt hetero- zygoten Tr~igern yon Hb-Anomalien, vor allem bei der Sichelzellan~mie und bei der Sichelzell-HbC-Krankheit. Bei Sichelzellan~mie kann HbF ein Viertel des Blutfarbstoffs ausmachen. Merkliche Betr~ge an HbF erscheinen verst~ind- licherweise auch bei Kombination der Thalass~imie mit Hb-Anomalien im Blut.

Der bunten Reihe anomaler Varianten yon HbA stand bis vor kurzem das eine HbF gegeniiber. Neuerdings sind in 2 F~illen bei jungen S~uglingen H~imo- globine beobachtet worden, die man als anomale Varianten yon HbF auffassen muff (Fessas u. Papaspyrou; Ager u. Lehrnann). Beide H~moglobine wander- ten elektrophoretisch bei pH 8.6 schneller als HbF (und auch HbA). Sie ver- schwanden mit Klterwerden der Kinder in gleicher Geschwindigke~t wie das ebenfa]ls vorhandene HbF aus d~m Blur. Das Hb von Fessas u. Papaspyrou war alkalilabil, das yon Ager u. Lehrnann beobachtete Fib ~Bart's~, war in gewissem Marl alkaliresistent und zeigte im/ibrigen die Bande bei 289,8 m~, die bisher als spezifisch fiir HbF galt. - M6giicherweise ist auch das als anomale Variante yon FibA bekannte HbH in Wirklichkeit ein anomales HbF. Im Gegensatz zu den iibrigen anomalen H~imoglobinen differiert die Aminos~iurenzusammensetzung yon HbH merklich yon der des HbA, und zwar sind diese Abweichungen ~ihnlich denen, die HbF aufweist (Huisman). So hat HbH unter anderem einen erh6hten Gehalt an Isoleucin. In diesem Zusammenhang ist beachtenswert, daft das Auftreten yon HbH sich yon dem der anderen anomalen Hiimoglobine unterscheidet. Es wurde bisher nur bei Patienten i:estgestellt, die gleichzeitig auch Tr~iger der Thalass~imie sind (Mo~ulsky).

Recht diirftig ist unser Wissen heute noch iiber die s Bedeutung yon HbF. Man kann sich kaum der teleologischen Spekulation enthalten, dab der Fetus vom FibF einen Nutzen haben miisse, - doch weifl man nicht, wozu es gut sein k6nnte. Zwar erscheint es sinnvoll, daft die Sauerstoffdissoziations- kurve yon fetalem Vollblut links yon der des miitterlichen Bluts liegt - denn dadurch wird der O~-l[lbergang in der Placenta erleichtert -, doch kann man diese Eigenart kaum urs~ichlich aus das HbF zur/ickfiihren: In L6sung hat seine Dissoziationskurve diese Lage nicht, sie liegt im Gegenteil rechts yon der des HbA (Haurowitz).

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Wenn HbF in irgendeiner Hinsicht ausgesprochene funktionelle Vorteile b/Ste, sollte man prae- oder postnatal pathologische Zust~inde finden k/Snnen, die auf Grund bestimmter s Belastungen die Bildung yon HbF f/Srdern. Voriibergehend war man der Meinung, daf~ das bei protrahierter fetaler Hypoxie der Fall sei. Neuere Untersuchungen fanden keine Best~itigung dafiir (Cook, Brodie u. Allen). Die Ablgsung yon HbF durch HbA ist durch das Entwicklungsalter gesteuert und wird weder dutch den Zeitpunkt der Geburt, noch durch irgendwelche pathologische Umst~inde vor oder nachher merklich beeinflutgt. Kinder mit angeborenen cyanotischen Herzfehlern ver- lieren ihr HbF weder sc~hneller, noch langsamer als normale Kinder (Betke; Coghlan u. Joseph).

Eine gewisse pathogenetische Bedeutung diirRe HbF fiir das Entstehen yon Meth~imoglobin~imien zukommen (Betke). HbF wird dutch Oxydationsmittel rund doppelt so schnell oxydiert wie HbA, was mit der klinischen Erfahrung harmoniert, dat~ S~iuglinge in den ersten 2--3 Lebensmonaten sehr empfind- lich gegeniiber Meth~imoglobinbildnern sind. Die genauere Analyse zeigt jedoch, daf~ die Eigenschaften yon HbF nur zu einem Tell verantwortlich sind; im iibrigen spielen die Eigenschaften der Erythrozyten und die besonderen Be- dingungen der Gi~resorption eine gewichtige Rolle.

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K. Betke, Freiburg i. Breisgau