Das Komplementsystem - Ruhr-Universität Bochum · 3 Der Membranangriffskomplex – C5 Konvertase • C5-Konvertase bindet C5 Spaltung in C5a und C5b • C5b (keine kovalente Bindung

Das Komplementsystem

Membranangriffskomplex Regulation

Komplementrezeptoren kleine C-Fragmente

Michelle Grömmke | Wahlpflichtfach Immunologie | 27.10.2014

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Der Membranangriffskomplex – C5 Konvertase

• alle 3 Aktivierungswege mit einem Ziel: Bildung einer

C3-Konvertase

C3-Konvertase spaltet C3 in C3a und C3b

• C3b bindet kovalent an die Pathogenoberfläche

( Opsonisierung) oder an die C3-Konvertase

Bildung der C5-Kovertase: C4b2a3b (klassisch und

MBL) bzw. C3b2Bb (alternativ)

• C3a dissoziiert von dem Komplex


aus Fig. 2.25 Janeway‘s Immunobiology

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Der Membranangriffskomplex – C5 Konvertase

• C5-Konvertase bindet C5 Spaltung in C5a und C5b

• C5b (keine kovalente Bindung an Oberfläche) leitet

den lytischen Prozess ein initiiert Ansammlung der

terminalen Komplement-Komponenten

• C5a dissoziiert von dem Komplex


Fig. 2.25 Janeway‘s Immunobiology

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Der Membranangriffskomplex – terminale Komponenten

a


• C5b bindet C6 C5b6-Komplex

• C6 ist Anlagerungsstelle für C7 C5b67- Komplex = amphiphiler Komplex

Bindung von C7 führt zu einer Konformationsänderung von C7 Freilegung

hydrophober Seiten führt zur Insertion des C5b67-Komplexes in die Zellmembran


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a


• C8 bindet an den C5b67-Komplex und inseriert in Zellmembran (auf gleichem Weg

wie C7) C5b678-Komplex


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a


10 nm

• Bindung von C9 an den C5b678-Komplex Polymerisation von 10-16 weiteren C9

Ausbildung einer Poren-förmigen Struktur Membranangriffskomplex

• Ziel: Zell-Lyse freier Durchtritt von Wasser und gelösten Stoffen evtl.

Vernichtung eines Pathogens


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Regulierung der Komplementfaktoren

Schädigung pathogener Zellen, aber Schutz eigener Körperzellen

• erster Schutz: Komponenten des Komplements liegen als Zymogene im Plasma vor

und werden erst auf der Pathogenoberfläche aktiviert nicht-gebundene,

aktivierte Komponenten schnell mittels Hydrolyse inaktiviert

• Problem: alle Komponenten des Komplements können spontan im Plasma

aktiviert werden und an körpereigene Proteine binden (siehe alternativer

Aktivierungsweg)

Kontroll-Proteine regulieren Komplement-Kaskade an verschiedenen Punkten


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Regulierung der Komplementfaktoren - positiv

• Properdin/Faktor P bindet v.a. auf bakteriellen Oberflächen stabilisiert C3-

Konvertase des alternativen Aktivierungswegs


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Regulierung der Komplementfaktoren - negativ

• Problem: unkontrollierte Aktivierung

des Komplementsystems (klassisch und

MBL)

Kontrolle durch den C1-Inhibitor

• Klassisch: Bindung an C1r,C1s und

Dissoziation vom C1q

• MBL: Bindung an MASP-2 und

Dissoziation vom MBL

Zeit-Limitierung

• wichtig: sowohl gebundenes als auch

freies, spontan aktives C1 bzw.MBL



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• Problem: Thioester-Bindung von

aktiviertem C3b und auch C4b sehr

reaktiv, kann aber nicht zwischen selbst

und nicht-selbst unterscheiden

• Inhibition der Convertase-Bildung durch

Bindung von C4b oder C3b an Plasma-

und Membranproteine

C4b: CR1, DAF, C4BP

C3b: CR1, DAF, Faktor H

• zusätzlich Dissoziation bereits

gebildeter Convertasen



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• Spaltung von C3b und C4b, die auf

Körperzellen binden, in inaktive Formen

Faktor I benötigt Co-Faktor

(Plasmaproteine C4BP und Faktor H und

Membranproteine CR1 und MCP)

• C3b iC3b +(C3f) C3dg + (C3c)



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• Problem: inkorrekte Insertion des

Membranangriffskomplexes

Plasma-Protein Vitronectin/S-Protein

bindet an den C5b67-Komplex und

verhindert den zufälligen Einbau in die

Zellmembran

CD59/Protectin in Körperzellmembran

verhindert Bindung von C9 an C5b678-

Komplex



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Komplement-Rezeptoren

• Hauptaufgabe des Komplements ist die Förderung der Aufnahme von opsonisierten

Pathogenen durch Phagozyten

• Opsonisierung durch C3b und proteolytische Derivate (z.B. iC3b) und z.T. durch C4b

Komplement-Rezeptoren (CR) erkennen gebundene Komplement-Komponenten

• zusätzlich Einleitung inflammatorischer Prozesse


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Komplement-Rezeptoren – Phagozytose-Stimulation

• CR1 kann alleine keine

Phagozytose einleiten Co-

Faktoren (z.B. C5a, Fibronectin)

• CR3 Bindung von iC3b an

reicht aus, um Phagozytose zu

vermitteln

CR2 binden C3dg

(Spaltprodukt des iC3b)

verstärkt B-Zell-Antwort

durch Co-Stimulanz



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Komplement-Rezeporen – kleine C-Fragmente

• kleinen C-Fragmente = C3a, C4a

und C5a werden während der

Komplement-Kaskade gebildet,

dissoziieren jedoch und initiieren

lokale inflammatorische Antwort

• Rezeptoren sind GPCR



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Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente

• Wirkung auf Endothelzellen

Synthese von Adhäsionsmolekülen

• Degranulation von Mastzellen

Freisetzung inflammatorischer

Moleküle wie Histamin und TNF-α

Erhöhte Migration von Antikörpern,

Komplementfaktoren und Phagozyten



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Die Aufgabe des kleinen C-Fragments C5a

• Wirkung direkt auf Neutrophile und

Monocyten Erhöhung der Adhärenz

an die Gefäßwände und aktive

Migration in das Gewebe

• Erhöhung der CR1- und CR3-

Expression Beschleunigung des

Pathogenabbaus durch Phagocyten



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Die Aufgabe der kleinen C-Fragmente

• C3a, C4a und C5a = Anaphylatoxine

Erhöhung der Gefäß-Permeabilität

führt zu größerem Austritt von

Flüssigkeiten, Immunglobulinen und

Komplementfaktoren aus den Gefäßen

in das Gewebe



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