Das Labyrinth der Interaktionen - spitapo-berner-oberland.ch · • Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide ↔ orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) Konz. Cumarine

1

Das Labyrinth der Das Labyrinth der InteraktionenInteraktionen

Adaptiert und übersetzt nach der Vorlage des Vortrages von Adaptiert und übersetzt nach der Vorlage des Vortrages von Dr. pharm. M. Bissig, Lugano,Dr. pharm. M. Bissig, Lugano,

dem an dieser Stelle herzlich gedankt ist.dem an dieser Stelle herzlich gedankt ist.Originaltitel: Originaltitel: NelNel labirintolabirinto delle interazionidelle interazioni, ,

Marco BissigMarco Bissig PhPh.D. Dez. 2002.D. Dez. 2002

ThemenThemen

• Pharmakoepidemiologie

• Klinische Implikationen der Interaktionen

• Interaktionstypen

• Pharmakokinetische Interaktionen

• Cytochrom P450

• Relevante praktische Beispiele

• «Pflanzliche» Interaktionen

• Glycoprotein-P

Patient H. L., Jahrgang 1915Patient H. L., Jahrgang 1915

NaCl 0,9% 1000ml 2 x 1Fraxiparine 0,6 ml 1 x 1Prednison 20 mg 1 x 1Ulcogant 1 g 3 x 1Calcimagon D3 2 x 1Klacid 500 mg 1 x 1Fluimucil 200 mg 3 x 1Stilnox 10 mg 1 x 1Seresta 15 mg 1 x 1

Torem 5 mg 2 x 1Aspirin 100 mg 1 x 1Plavix 75 mg 1 x 1Atrovent sol. 4 x 20 gtt.Ventolin sol. 2 x 4 gtt.Dafalgan 500 mgDuphalac SirupResyl gtt.Lexotanil 1,5 mg

Anzahl Medikamente und Anzahl Medikamente und unerwünschte Effekteunerwünschte Effekte

Fattinger et al, Br J Clin Pharmacol, 49: 158-167, 2000

Epidemiology of drug exposure andadverse drug reactions in two Swiss departments of internal medicine

4331 Patienten, USZ, SG

Resultate• ADR klinisch signifikant: 11%• ADR Grund für eine Hopitalisation: 3,3%• ADR: + 8,6% Hospitalisationstage

Prädisponierende FaktorenGründe für unerwünschte Effekte• weibliches Geschlecht• Anzahl Medikamente

PolymedikationPolymedikation

ASHP: US-National Survey (random digit selection)Tf, 1000 Erwachsene, 24.–25.9.2000

Täglicher Gebrauch von Medikamenten– 1 Medikament 18,0 %– 2 Medikamente 14,2 %– 3 Medikamente 8,4 %– 4+ Medikamente 28,5 %

51.1% of respondents reported taking two or more medications(prescription, non-prescription and/or vitamins and herbal supplements) per day.

Kontrolle derKontrolle der ComplianceCompliance

NON NON ––

CC erwarteter Effekt

OO O O O O O O drug holiday

M M M M M Arzttermin tooth brush effect

PP Q Q Q Q Q Q Q falsche Medikamente

LLLLLLLLLLLLL Unterdosierung

II I I I I I Überdosierung

AA A A A A A Fehldosierung

NNN N N N NN N N falsche Frequenz

CC C C C C C C C C C C C C C C zu lange Therapie

EE EX E X E EY E Z cocktail effect

2

Interaktionen in europäischen LändernInteraktionen in europäischen Ländern

• Studie in 6 Ländern: D, DK, IRL, NL, P, S

• 1601 Patienten zu Hause (≥ 65 Jahre) mit ≥ 4 Medikamenten

• Durchschnittlich 7 Medikamente (24 Kombinationen)

• Computerized detection programme

• 46% der Patienten: mindestens 1 Kombination mit potenziell signifikanter Interaktion

– 47% Risko einer ADR– 53% Verminderung des therapeutischen Effektes

Björkman et al, Ann Pharmacother, 36: 1675-1681, 2002

Interaktionen undInteraktionen und HospitalisationHospitalisation

• Jankel et al, Drug Saf, 9: 51-59, 1993 (USA)– Analyse von 9 Studien– Interaktionen als Grund für Hospitalisation bis 2,8%

• Raschetti et al, J Clin Pharmacol, 54: 959-963, 1999 (I)– Besuche in Notfallstation während 1 Jahr: 5497 Patienten– ADE 4,3%– Interaktionen 3,8% (= 0,2% vom Total)

Marktrückzüge wegen InteraktionenMarktrückzüge wegen Interaktionen

• Terfenadin (Teldane®) 1998• Mibefradil (Posicor®) 1998• Astemizol (Hismanal®) 1999• Cisaprid (Prepulsid®) 2000 – USA• Cerivastatin (Lipobay®) 2001

Relevanz bei den Patienten (USA)Relevanz bei den Patienten (USA)

!!!! "!"!"!"! #!#!#!#! $!$!$!$! %!%!%!%! &!&!&!&! '!'!'!'!

Being Given the Wrong Drug

Being Given Drugs that Interact

Cost of Treatment

Complications of Treatment

Having Enough Information

Getting an Infection in the Office/Hospita(

Side-Effects from a Medicine

Receiving too much Medicine

Suffering Pain

Cost of Prescriptions once discharged

% of Patients

ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999

1008 Patienten, Primary care

Mögliche Interaktionen

ApplikationApplikation

FreisetzungFreisetzung

ResorptionResorption

VerteilungVerteilung

MetabolismusMetabolismus

EliminationElimination

EffektEffekt

PharmazeutischePharmazeutischeInteraktionenInteraktionen

PharmakokinetischePharmakokinetischeInteraktionenInteraktionen

PharmakodynamischePharmakodynamischeInteraktionenInteraktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A ohne Konzentrationsveränderung am Wirkort.

Pharmakokinetische Interaktionen

Medikament B potenziert/reduziert den Effekt von Medikament A über eine Konzentrationsveränderung amWirkort.

DefinitionenDefinitionen

3

Voraussagen von InteraktionenVoraussagen von Interaktionen

☺☺ Pharmazeutische oder physikochemische Interaktionen- leicht in vitro testbar

** Pharmakodynamische Interaktionen - können aufgrund des Wirkmechanismus vorausgesagt

werden; Pharmakologie des einzelnen Medikamentes

++ Pharmakokinetische Interaktionen- sehr schwierig vorauszusagen- grösste Probleme bietet der mikrosomale Metabolismus

in der Leber über CYP 450

Pharma-Flash, 27(2), 5-8, 2000

= Physikochemische Interaktionen, Inkompatibilität

• Phenytoin Fällt aus in Glucose 5%• Amphotericin B Fällt aus in NaCl 0,9%• Aminoglycoside Physikochemische Inkompatibilität

mit Betalaktamen (Aktivitätsverlust)• Calcium Bildet Kristalle mit Phosphat

→ Wichtiges Problem v.a. auf der IPS.

Pharmazeutische InteraktionenPharmazeutische Interaktionen

Furosemid in Glucose 5% Midazolam-Ausfällung in der Hahnenbank

PharmakodynamischePharmakodynamische InteraktionenInteraktionen

Dopamin-Antagonisten (Metoclopramid)

↔Dopamin-Agonisten(Levodopa)

Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften(Neuroleptica)

↔Cholinergica(Acetylcholinesterase-Inhibitoren)

Nicht selektive Betablocker(Propranolol)

↔Beta2-Sympathomimetika(Salbutamol)

Entgegengesetzter pharmakologischer Effekt (funktioneller Antagonismus)

PharmakodynamischePharmakodynamische InteraktionenInteraktionen

Anti-H1, Psychopharmaka(Clemastin)

↔Ethanol

SSRI, Tricyclica(Citalopram, Fluoxetin, Sertralin)

↔MAO-Hemmer(Moclobemid)

Viagra®

(Sildenafil)↔Nitrate

(ISDN)

NSAR, Salicylate(Diclofenac, Ibuprofen)

↔Antikoagulantien(Acenocumarol)

Vergleichbarer Wirkmechanismus(funktionelle Synergie)

4

Interaktionen bei der ResorptionInteraktionen bei der Resorption

Die Interaktionen auf Basis der Resorption verändern die resorbierte Menge und/oder die Resorptionsgeschwindigkeit.

1. Komplexbildung (Polyvalente Kationen)– Fluorochinolone ↔ Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+

Bildung von Chelaten mit signifikanter Verminderung der Resorption→ Intervall 2 Stunden


Pefloxacin – Mg-Al-OH

Pefloxacin + Mg-Al-OH

0 10 403020 50

Jaehde et al, Antimicrob Agents Chemother, 38:1129-1133, 1994

Zeit [h]

Plas

mak

onz.

[m

cg/m

l]

0

1

2

3

4

5

6


2. Unspezifische Bindungen mit dem Medikament (Harze, Ionenaustauscher)

– Cumarine, Digitalisglycoside, Schilddrüsenhormone ↔ Colestyramin, Colestipol Signifikante Reduktion der Halbwertszeit t½

– Tricyclica, Neuroleptica ↔polyphenolische Tannine im SchwarzteeSchwerlösliche und schwer resorbierbare Komplexe →verminderte Plasmaspiegel


3. Veränderungen des pH

– Ketoconazol, Itraconazol ↔ Antacida, H2-Antagonisten, ProtonenpumpenhemmerAntifungale Medikamente werden nur bei pH<3,5 gut resorbiert→ bei pH 6,0: Bioverfügbarkeit von Ketoconazol ist um 95% reduziert


4. Essen

– Captopril, Clemastin, Furosemid, Glibenclamid,Isoniazid, Levothyroxin, Rifampicin ↔ EssenSignifikante Reduktion der Resorption →Gabe 30–60 Minuten vor dem Essen

– Albendazol, Cefuroxim, Ciclosporin ↔ EssenStark verbesserte Resorption →Verabreichung während oder sofort nach dem Essen


Welling et al, J Pharm Sci, 66: 549-552, 1997

Zeit [h]

Ampi

cilli

n[m

cg/m

l]

1

6

5

4

3

2

6 842

Ampicillin vor dem Essen

Ampicillin nach dem Essen

5


Nagele et al, Eur J Clin Pharmacol, 55: 667-669, 1999

0

100

200

300

400

500

600

0 5 10 150

20

40

60

80

100

120

-40 -20 0 20 40

Cicl

ospo

rin[n

g/m

l]

Zeit [Tage] Zeit [h]

Cicl

ospo

rin[n

g/m

l]

–– OrlistatOrlistat

+ + OrlistatOrlistat

OrlistatOrlistat

Interaktionen bei der VerteilungInteraktionen bei der Verteilung

Die Interaktionen bei der Verteilung lassen sich durch die Verabreichung einer Substanz, die stark an Transportproteine bindet, überprüfen.

• Proteinbindung >95%• Reduziertes Verteilungsvolumen• Enge therapeutische Breite• Steile Dosis-Wirkungs-Kurve

Enge therapeutische BreiteEnge therapeutische Breite

• Antiarrhytmica• Aminoglycoside• Orale Antikoagulantien• Antikonvulsiva• Orale Antidiabetica • Antimykotika• Antiretrovirale Stoffe• Zytostatika• Digitalisglycoside• Immunsuppressiva• Lithiumsalze• Theophyllin

Melmon et al, Clinical Pharmacology, 4ed, Mc Gaw Hill, 2000

Interaktionen bei der VerteilungInteraktionen bei der Verteilung

Interaktionen, die allein auf der Veränderung des Verteilungsvolumens basieren, sind kaum klinisch relevant.

• Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide ↔orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon)Konz. Cumarine ↑ → Blutungen

Auf Basis der renalen Elimination

• Glomeruläre Filtration– Lithium ↔ Diuretica (Toxizität des Lithiums ↑)

• Tubuläre Sekretion– Methotrexat ↔ Salicylate (Toxizität von Methotrexat ↑)– Digoxin ↔ Amiodaron, Verapamil (Toxizität Digoxin ↑)

• Tubuläre Rückresorption– pH Urin ↑ → Elimination der Salicylate, Barbiturate ↑– pH Urin ↓ → Opioide ↑

relevant nur bei Intoxikationen, nicht bei Interaktionen

Interaktionen bei der EliminationInteraktionen bei der Elimination

Drug Interaction Facts, 2001

Metabolismus: Metabolismus: enzymatischeenzymatische AspekteAspekte

Phase I Phase II

aktiveSubstanz

SekundärerMetabolit,konjugiert

primärerMetabolit

Lipophil Hydrophil

Renale Elimination

6

Oxidationen des C-AtomsAromatische Ringe R C6H5 R C6H4 OH

Aliphatische KettenR C6H4 CH3 R C6H4 CH2 OH

R (CH2)2 CH2CH3 R (CH2)2 CH(OH)CH3

Prim. Alkohole R CH2OH R CHO R COOH

Sek. Alkohole R1 CHOH R2 R1 CO R2

Prim. Amine R CH2 NH2 [R CHOH NH2] R CHO

Sek., tert. Amine R1 N CH3 [ R1 N CH2OH ] R1 N H

Ether R O CH3 [R O CH2OH] R OH

PhasePhase--II--ReaktionenReaktionen

R2 R2

R2

-NH3

-HCHO

-HCHO

Oxidation der EtheratomeAmine, prim., sek. R1 C6H4 N H R1 C6H4 N OH

Amine, tert. R N(CH3)2 R N (CH3)2

Sulfide (Thioether) R S CH3 [ R SO CH3 ] R SO2 CH3


R2 R2

O

ReduktionenAldehyde CHO R CH2 OH

Ketone R1 CO R2 R1 CHOH R2

Ethylene R1 CH CH R2 R1 CH2 CH2 R2

Nitrate R NO2 R NO R NHOH R NH2

Stickstoffverb. R1 N N R2 R1 NH NH R2 R1 NH2 + R2 NH2

Disulfide R1 S S R2 R1 SH + R2 SH


HydrolyseEster R1 CO OR2 R1 COOH + R2 OH

Amide R1 CO N R2R3 R1 COOH + NH R2R3

Konjugation

Glucuronsäure Ar OH + Gluc Ar O Gluc

Schwefelsäure Ar OH + H2SO4 Ar O SO3H

Glutathion Ar H + GSH Mercaptursäure

Glycin Ar COOH + H2N CH2 COOH Ar CO H2N CH2 COOH

Essigsäure Ar NH2 + CH3COOH Ar NH CO CH3

* Glucuronyltransferase, Donator UDPGA

** Sulfokinase, Donator PAPS

PhasePhase--IIII--ReaktionenReaktionen

*

**

CytochromCytochrom P450 (CYP450)P450 (CYP450)

• Besteht aus 400–500 Aminosäuren• Mediator im oxidativen Prozess• Nomenklatur:

– CY = Cytochrom– P = Pigment– 450 = Peak der UV Absorption

450 nm im Komplex CYP450-CO

• Evolution: >1 Milliarde Jahre zurück• Abwehrmechanismus gegen lipophile Agentien in

der Nahrung (Terpene, Alkaloide, Steroide)• Im Lauf der Zeit hat das System P450 diverse

Isoformen gebildet

EvolutionEvolution

7

• Expression in diversen Organen:– Leber– Darm– Lungen– Nieren

• Intrazelluläre Lokalisation:– Mitochondrien (P450 steroidähnliche Stoffe)– Endoplasmatisches Retikulum (P450 Xenobiotica)

Expression Expression und und LokalisationLokalisation

CYP450 CYP450 33AA44FamilieDie erste Nummer bezeichnet die Familie

UnterfamilieDer folgende Buchstabe bezeichnet die Unterfamilie

GeneDie zweite Nummer bezeichnet das Gen innerhalb der Untergruppe

NomenklaturNomenklatur

Nerbert et al, DNA, 6:1-11, 1987

Um zu einer Familie zu gehören, braucht das Enzym eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 40%.

Um zu einer Unterfamilie zu gehören, braucht das Enzym eine Gleichheit der Aminosäuresequenz von mindestens 55%.

KlassifikationKlassifikation

1A11A1

1A21A22A62A6

2A72A7

2B62B6

2C82C8

2C92C9

2C182C18

2C192C19

2D62D6

2E12E1

2F12F1

3A33A3

3A43A4

3A53A5

3A73A7

4A94A9

4B14B1

4F24F2

4F34F3

55 77 11A111A1

11B111B1

11B211B2

1717 1919 21A221A2 2727

Brosen et al, Nordic J Psych, 47: 21-26, 1993Jahr 2001: 17 Familien, 50 Gene

Familien, Unterfamilien, GeneFamilien, Unterfamilien, Gene

Bei den Neugeborenen ist das System noch nicht vollständig entwickelt.

FunktionenFunktionen

Entgiftung

• Toxine (Nahrung)• Mutagene• Carcinogene• Medikamente

→ Familien 1–4

Transformation

• Steroide• Gallensäuren• Cholesterol• Prostaglandine

→ Familien 5–27

OxidationsmechanismusOxidationsmechanismus

PPHH

(Fe(Fe3+3+)) (Fe(Fe3+3+) ) PPHH

(Fe(Fe2+2+) ) PPHH

ee

ee

..[[(Fe(Fe2+2+)()(OO22) ) PPHH]] ↔↔ [[(Fe(Fe3+3+)()(OO22 ) ) PPHH]][[(Fe(Fe3+3+)()(OO2222--) ) PPHH]] ↔↔ [[(Fe(Fe2+2+)()(OO22 ) ) PPHH]]..

HH22OO

(Fe(Fe3+3+) ) PPOOHH

PPOOHH

CYP 450CYP 450OO22

NADPH + H+NADPH + H+

NADPHNADPH22

ReduktionReduktion

ReduktionReduktion

8

CYP 1A2CYP 1A215%15%

CYP 3A4CYP 3A430%30%

CYP 2D6CYP 2D63%3%

CYP 2C19CYP 2C1920%20%

übrigeübrige32%32%

Lipp et al, Krankenhauspharmazie, 20:465-466, 1999

Prävalenz CytochromPrävalenz Cytochrom P450P450

Smith et al, Xenobiotica, 28:1095, 1998

CYP mit klinischer RelevanzCYP mit klinischer Relevanz

CYP 1A2CYP 2C19CYP 2E1

Signifikante Rollebei einigen

Medikamentenklassen

CYP 3A4CYP 2D6CYP 2C9

Metabolisieren80–90%

der Medikamente

Medikamente: nicht nur als Substrate des CYP, sondern auch als Inhibitoren oder, seltener, als Aktivatoren

→ Wichtige kinetische Auswirkungen

1. Bei der Biotransformation können diverse CYPbeteiligt sein.

2. Medikamente, die Substrate der CYP sind, sind nicht zwingend Inhibitoren oder Induktoren des gleichen CYP.

3. Medikamente können das CYP inhibieren oder induzieren, ohne selber Substrat zu sein.

Generelle PrinzipienGenerelle Prinzipien

Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000

4. Reaktionen zwischen CYP und Medikamenten können nicht nur zu deren Inaktivierung führen, sondern auch zu aktiveren Subtanzen→ Prodrugs, toxische Substanzen.

5. In einigen Tiergattungen wird für die gleiche Substanz nicht immer das gleiche CYP wie beim Menschen gebraucht.

6. Wenn die Medikamente Racemate sind, kann die L-Form über andere CYP verändert werden als die R-Form.

Generelle PrinzipienGenerelle Prinzipien

Gysling et al, Pharma-Kritik, 2000

Substrate von CYP450Substrate von CYP450

1A2 2C19 2C9 2E1amitryptyline PPIs AT II Blockers Antidepressants alprenolol Anesthetics Anti-Arrythmics HIV Antivirals alfentanylcaffeine lansoprazole losartan amitryptyline amphetamine enflurane quinidine indinavir buspironeclomipramine omeprazole ibesartan clomipramine bufuralol halothane nelfinavir caffeineclozapine pantoprazole desipramine chlorpheniramine isoflurane Antihistamines ritonavir cocaineestradiol Oral Hypoglycemics fluoxetine chlorpromazine methoxyflurane astemizole saquinavir dapsonefluvoxamine Anti-Epileptics tolbutamide fluvoxamin codeine sevoflurane chlorpheniramine dextromethorphanhaloperidol diazepam glipizide imipramine debrisoquine terfenidine Immune Modul fentanylimipramine NDM phenytoin paroxetine dexfenfluramine cyclosporine finasteridemexiletine S-mephenytoin NSAIDs dextromethorphan acetaminophen Benzodiazepines tacrolimus halaperidolnaproxen phenobarbitone diclofenac Antipsychotics encainide aniline alprazolam irinotecanondansetron ibuprofen haloperidol flecainide benzene diazepam Macrolides lidocainephenacetin amitryptyline meloxicam perphenazine lidocaine chlorzoxazone midazolam clarithromycin methadoneacetaminophen citalopram S-naproxen risperidone metoclopramide ethanol triazolam erythromycin ondansetronpropranolol clomipramine suprofen thioridazine methoxy- demet-formamide NOT azithromycin pimozideriluzole cyclophosphamide amphetamine theophylline Ca-chan Blockers propranololropivacaine hexobarbital amitryptyline Beta Blockers mexiletine amlodipine Prokinetic quinidinetacrine imipramine NMD celecoxib carvedilol nortriptyline diltiazem cisapride salmeteroltheophylline indomethacin flouxetine S-metoprolol minaprine felodipine sildenafilverapamil R-mephobarbital fluvastatin propafenone ondansetron lercanidipine Steroid 6beta-OH sirolimusR-warfarin moclobemide glyburide timolol perhexiline nifedipine estradiol tamoxifenzileuton nelfinavir phenytoin phenacetin nislodipine hydrocortisone terfenadinezolmitriptan nilutamide rosiglitazone phenformin nitrendipine progesterone trazodone

primidone tamoxifen propranolol verapamil testosterone vincristineprogesterone torsemide quanoxan zaleplonproguanil S-warfarin sparteine HMG-CoA Inhiitors zolpidempropranolol tramadol atorvastatinteniposide vanlafaxine cerivastatinR-warfarin lovastatin

NOT pravastatinsimvastatin

3A4,5,72D6

–

InduktorenInduktoren CYP450CYP450

HIV Antivirals:rifabutinefavirenznevirapine

barbituratescarbamazepineglucocorticoidsmodafinilphenobarbitalphenytoinpioglitazonerifampinSt. John's worttroglitazone

ethanolisoniazid

dexamethasonerifampin?

rifampinsecobarbital

carbamazepinenorethindroneNOT pentobarbitalprednisonerifampin

phenobarbitalfenytoinrifampin

broccolibrussel sproutschar-grilled meatinsulinmethyl cholanthrenemodafinilnafcillin?beta- naphthoflavoneomeprazoletobacco

3A,4,5,72E12D62C92C192B61A2

INDUCERS

9

Inhibitoren CYP450Inhibitoren CYP450

HIV Antivirals:delaviridineindinavirnelfinavirritonavirsaquinavir

amiodaroneNOT azithromycincimetidineciprofloxacinclarithromycindiethyl- dithiocarbamatediltiazemerythromycinfluconazolefluvoxaminegestodenegrapefruit juiceitraconazoleketoconazolemifepristonenefazodonenorfloxacinnorfluoxetinemibefradiltroleandomycin

diethyl- dithiocarbamatedisulfiram

amiodaronecelecoxibchlorpromazinechlorpheniraminecimetidineclomipraminecocainedoxorubicinfluoxetinehalofantrinered-haloperidollevomepromazinemetoclopramidemethadonemibefradilmoclobemideparoxetinequinidineranitidineritonavirsertralineterbinafine

amiodaronefluconazolefluvastatinfluvoxamineisoniazid lovastatinparoxetinephenylbutazoneprobenicidsertralinesulfamethoxazolesulfaphenazoleteniposidetrimethoprimzafirlukast

cimetidinefelbamatefluoxetinefluvoxamineindomethacinketoconazolelansoprazolemodafiniomeprazoleparoxetineprobenicidticlopidinetopiramate

thiotepaamiodaronecimetidinefluoroquinolonesfluvoxamine furafyllineinterferon?methoxsalenmibefradilticlopidine

3A4,5,72E12D62C92C192B61A2

INHIBITORS (Ki)

Patient: Halcion® (Triazolam) → Substrat CYP 3A4Itraconazol 200 mg/Tag für 4 Tage

Inibitor CYP 3A4– AUC Triazolam 27x ↑– t½ 3,3 Std. – 22,3 Std.– ultrakurz wirsames Benzodiazepin → lang wirksam

Olkkola et al, Clin Pharmacol Ther, 56: 601, 1994

InterpretationInterpretation der der TabellenTabellen: : BeispielBeispiel

Patient: Halcion® (Triazolam) → Substrat CYP 3A4Rifampicin 600 mg/Tag für 3 Monate

Induktor CYP 3A4– Metabolismus ↑– Kann zu einer ineffizienten Therapie werden

Interpretation der Tabellen: BeispielInterpretation der Tabellen: Beispiel

Flockhart, Indiana Univ Med, 2002

StatineStatine

Statine

• Das Quantum Statin in der Leber ist entscheidend für die Effizienz

→ wirken in der Leber.

• Das Quantum der Statine im Kreislauf ist verantwortlich für die ADR

→ nur eine kleine Fraktion der Dosis gelangt in den syst. Kreislauf

Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994

StatineStatine: Metabolismus: Metabolismus

3A43A45Simvastatin

ca. 50%17Pravastatin

2C92C924Fluvastatin

3A43A42C82C860Cerivastatin

3A43A414–30Atorvastatin

URECYP 3ACYP 2CF (%)

URE = Unmodifizierte renale Elimination

1 mgMetabolismusCYP 3A4

20 mg

F = 5%

20 mgMetabolismusCYP 3A4

F = 100%

Zeit

Konz

. 20

10 Anstieg der Bioverfügbarkeit umden Faktor 20

20 mg

SimvastatinSimvastatin

10

Dosisabhängige ReaktionenDosisabhängige Reaktionen

Blum, Am J Cardiol, 73: 3D-11D, 1994

Statine: Statine: prinzipielle prinzipielle InteraktionenInteraktionen

Haefeli, Klin Pharmakol und Pharmacoedipedmiol, Heidelberg, 2001

• Frau, 45-jährig• Trinkt seit Jahren ca. 1 Liter Wein pro Tag• Seit 5 Tagen Grippe, Appetitlosigkeit,

Kopfschmerzen, artikuläre Schmerzen • Beginn der Therapie mit Paracetamol 3 x 1000 mg• Aktuell: Nausea und Erbrechen

ParacetamolParacetamol: klinischer Fall: klinischer Fall

Magnus et al, Klin Pharmakol USZ, 2002

InduktorInduktor CYP 2E1CYP 2E1→→EthanolEthanolSubstrat CYP 2E1Substrat CYP 2E1→→ParacetamolParacetamol

Metabolismus vonMetabolismus von ParacetamolParacetamol

Zed et al, AJHSP, 56: 1081-1092, 1999

O H

N H C O C H 3

G l ut a t hi o n

O-Glucuro nid (-S ulfat)

N H C OC H3

Paracetamol Elimination

50%

O

N HC OC H3

OH

NH C OC H3

Protein

N-Acetyl-p-benzo-chinon-imin

Kovalente Bindung an intrazelluläre Proteine →→→→ Hepatotoxizität

+ GSSH

CYP 2E1

N-Acetylcystein

Marcaptursäure

40% 4% unverändertrenal

O H

N H C O C H 3

Toxischesintermediäres Produkt

6%

Hypericum (Hypericum (Johanniskraut, Johanniskraut, Saint John’sSaint John’s wortwort): Klinische Fälle): Klinische Fälle

Ruschitzka et al, Lancet, 355: 1912, 2000

• Patient, 63 (m)• Status: Herztransplantation vor

20 Monaten• Immunsuppressiva

- Ciclosporin 2 x 125 mg- Azathioprin 1 x 125 mg- Prednisolon 1 x 7,5 mg

• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg

• Patient, 61 (m)• Status: Herztransplantation vor

11 Monaten• Immunsuppressiva

- Ciclosporin 2 x 125 mg- Azathioprin 1 x 125 mg- Prednisolon 1 x 7,5 mg

• Beginn mit Jarsin 3 x 300 mg

HypericumHypericum InduktorInduktor CYP 3A4CYP 3A4

CiclosporinCiclosporin Substrat CYP 3A4Substrat CYP 3A4

Ruschitzka et al, Lancet, 355: 548-549, 2000

11

«Pflanzliche» Interaktionen«Pflanzliche» Interaktionen

Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002

Exposition –15%+ Phenprocoumon

Exposition –20%+ Amitriptylin

Bioverfügbarkeit –40%Serotoninerges Syndrom

+ Midazolam+ Paroxetin

Blutungen+ Kontrazeptiva

Exposition –57%+ Indinavir

Serotoninerges Syndrom+ Sertralin

Effekt ↓↓↓ , Abstossung+ Ciclosporin

JohanniskrautHypericum perforatum


Plasmakonz. +51% [2]+ Saquinavir

Hämorrhagierisiko ↑ [1]+ Cumarine (Warfarin)

KnoblauchAllium sativum

[1] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998[2] Piscitelli et al, Clin Infect Dis, 34: 234-238, 2002


Von einer Verabreichung mit Immunsuppressiva wird abgeraten [2]

Modulationseffekt auf das Immunsystem [1]

+ Immunsuppressiva

EchinaceaEchinacea purpurea

[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002


Arrhythmogener Effekt der Digitalisderivate ↑ [2]

+ Cardioaktive Glycoside

Sympatomimet. Effekt ↑ [1]+ Sympathomimetika

EphedraEphedra major

[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002


+ Heparin

+ AggregationshemmerHämorrhagierisiko ↑ [2]+ Antikoagulantien

Störungen der Gerinnung [1]

+ ASS

GinkgoGinkgo biloba

[1] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001[2] Fattinger et al, Ther Rundschau, 59: 292-300, 2002


Digoxinspiegel ↑ [2]+ DigoxinEffekt ↓ [1]+ Antikoagulantien

GinsengPanax ginseng

[1] Janetzky et al, AJHSP, 54: 692-693, 1997[2] Gold et al, Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 4: 29-34, 2001

12


[1] Almeida et al, Ann Intern Med, 125: 940-941, 1996

+ Opioideauf das ZNS [1]+ Benzodiazepine

Gesteigerter sedativer Effekt+ Alkohol

KawaPiper methysticum


Effekt des Spironolactons ↓ [2]+ Spironolacton

Prednisonspiegel ↑ [1]+ Corticosteroide

LiquiritiaGlycyrrhiza glabra

[1] Chen et al, Endocrinol Jpn, 38: 167-174, 1991[2] Miller et al, Arch Intern Med, 158: 2200-2211, 1998


[1] Ang Lee et al, JAMA, 286: 208-216, 2001

+ Opioide

+ Benzodiazepine

Potenzierung des ZNS-Effektes [1]

+ Alkohol

BaldrianValeriana officinalis

GrapefruitsaftGrapefruitsaft

0

20

40

60

80

0 4 8 12

Lova

stat

in[n

g/m

l]

Zeit [h]

Kantola et al, Clin Pharmacol Ther, 63: 397-402, 1998

Study: open, randomized, two-phase, crossover • 10 Freiwillige• Tag 1-3: 200ml Wasser oder Grapefruit tid • Tag 3: 80 mg Lovastatin

• Spiegelmessung nach 1,5 Std.

Grapefruit

Wasser

Grapefruitsaft inhibiert CYP 3A4, Grapefruitsaft inhibiert CYP 3A4, erhöht die Bioverfügbarkeit von erhöht die Bioverfügbarkeit von vielen Medikamenten und vielen Medikamenten und verursacht eine «verursacht eine «DownregulationDownregulation» » v.a. im v.a. im enzymatischenenzymatischen System des System des Darmes.Darmes.LownLown et al, J et al, J ClinClin Invest, 99: 2545Invest, 99: 2545--2553, 19972553, 1997

Interaktionen mit GrapefruitsaftInteraktionen mit Grapefruitsaft

Aktuelle Liste http://medicineiupui.edu/flockhart/* Lilja, Clin Pharmacol Ther, 68: 384-390, 2000

40%-Ciclosporin A

70%50%Cisaprid

80%50%Amiodaron

100%100%Saquinavir

320%150%Diazepam

310%430%Felodipin

1340%1200%Simvastatin

Zunahme AUCZunahme cmax

*

• Wichtiges Transportprotein, welches dem Körper hilft, fremde und potenziell toxische Substanzen zu eliminieren

– ABC-Transporter, 170 kDa (P-gp)– Gen mdr1– Pumpe in-out → MDR transport protein

• Problem bei den Chemotherapien, geht bis zur Resistenz gegen Zytostatika

– Verantwortlich für bis zu 50% der Therapieversager– Initial-Resistenz auf das Zytostatikum

Parallel-Resistenz auf Medikamente, denen der Patient nie ausgesetzt war

GlycoproteinGlycoprotein--PP

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

13

GlycoproteinGlycoprotein--P: LokalisationP: Lokalisation

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

Funktio vom Glycoprotein-P intakt Glycoprotein-P fehlend oder inhibiert

GlycoproteinGlycoprotein--P: SubstrateP: Substrate

GrapefruitsaftNahrung

ColchicinGichtmedikamente

LoperamidAntidiarrhoica

DomperidonDopaminantagonisten

Gewisse OpiateAnalgetica

DexamethasonTamoxifenÖstrogene, Aldosteron, CorticosteroideSteroide

TerfenadinAntihistaminica

RitonavirSaquinavir, Indinavir, RitonavirRetrovirale InhibitorenPhenytoinPhenytoinAntiepileptica

RifampicinRifampicinTuberculostatica

Cimetidin, RanitidinAntacidaFurosemidDiuretica

VerapamilVerapamil, MibefradilCa-AntagonistenSimvastatinStatine

KetoconazolKetoconazolAzoleErythromicin,ClarithromycinErythromicin, ClarithromycinMakrolide

Ciclosporin, ValspodarCiclosporin, TacrolimusImmunsuppressorenVinblastin, DoxorubicinVincaalkaloide, Anthracycline,Taxol,EpipodophyllotoxZytostatika

Amiodaron, ChinidinAmiodaron, Propafenon, DigoxinAntiarrhythmica

IvermectinAnthelmintica

Hypericum, NefazodonMidazolamMidazolamSedativa,Antidepressiva

OndansetronAntiemetica

InduktorenInduktorenInhibitorenInhibitorenSubstrateSubstrateMedikamenteMedikamente

Gutmann et al, SAZ, 17: 576-578, 2002

GlycoproteinGlycoprotein--P: praktische RolleP: praktische Rolle

• Parallele Verabreichung von zwei Medikamenten, die durch GPP transportiert werden → gleiche Regeln wie bei den Cytochromen.

• Enfluss der GPP auf die pharmakokinetischenParameter:

– Resorption– Organ-Gewebe-Verteilung (Blut–ZNS, Blut–Plazenta,

Blut–Retina, Blut–Gonaden, ...)– Renale und hepatische Elimination

Interaktion in der Literatur Interaktion in der Literatur beschriebenbeschrieben

Geringe klinische RelevanzGeringe klinische Relevanz

Interaktion ist ein Interaktion ist ein KlasseneffektKlasseneffekt

PharmakokinetischePharmakokinetische Interaktion: Interaktion: Anpassung der Dosis möglichAnpassung der Dosis möglich

Der Effekt der Interaktion ist sofort Der Effekt der Interaktion ist sofort feststellbar und reversibelfeststellbar und reversibel

Die Kombination auf jeden Fall Die Kombination auf jeden Fall vermeidenvermeiden

Verabreichungpause Verabreichungpause möglichmöglich

Verabreichung mit Vorsicht und Verabreichung mit Vorsicht und AufmerksamkeitAufmerksamkeit

Kombination verabreichenKombination verabreichen

Ersatz des Medikamentes durch ein Ersatz des Medikamentes durch ein anderes, das nicht interagiertanderes, das nicht interagiert

Dosisanpassung; Verabreichung mitDosisanpassung; Verabreichung mitMonitoringMonitoring

Verabreichung mit intensivemVerabreichung mit intensivemMonitoringMonitoring

PausePause

JaJa

NeinNein

JaJa

NeinNein

NeinNein

NeinNein

NeinNein

JaJa

NeinNein

JaJa

JaJa

JaJa

Haefeli et al, Therap Umschau, 57: 579-583, 2000

Avoid medication errorsAvoid medication errors

Leitlinie für die Verschreibung

• Allergies

• Vitamins or herbal products

• Old medicines discontinued within the past month

• Interactions using a pocket reference or E-programme

• Dependence on any current or discontinued therapy

• Mendelian patterns: ask about family medication sensitivity and preferences

Flockhart et al, Arch Intern Med, 162: 405-412, 2002

Obtain a list of current medications and their doses and check for the following:

Interaktionen im InternetInteraktionen im Internet

• Informationen bei diversen Medikamenten– www.pharmavista.ch– www.gelbe-liste.de– www.biam2.org/ordonn.html– www.epocrates.com

• Cytochrome, Substrate, Induktoren, Inhibitoren– http://medicine.iupui.edu/flockhart/

• Spezifische Seiten– www.hiv-druginteractions.org

14

Datenbanken: kritische PunkteDatenbanken: kritische Punkte

• Aktualität

• Qualität

• Unabhängig von der klinischen Situation und vom Patienten

• Ersetzen das Hirn des Arztes und des Apothekers nicht !!

Documents

Das Labyrinth der Interaktionen - spitapo-berner-oberland.ch · • Chloralhydrat, Phenytoin, Sulfonamide ↔ orale Antikoagulantien (Acenocoumarol, Phenprocoumon) Konz. Cumarine