Das Prostatakarzinom - krebsregister.unibe.ch · 1.5 Anatomie der Prostata . Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.5 Anatomie der Prostata . Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.6

Das Prostatakarzinom

Marco Weber Krebsregister Kanton Bern

1. Einführung Epidemiologie, Risikofaktoren, Früherkennung, PSA, Anatomie, Physiologie

2. Klassifikation ICD10, ICDO, TNM, Gleason-Score

3. Diagnostik Symptome, Diagnostik

4. Therapie Stadienadaptierte Therapie, Therapiearten

Das Prostatakarzinom 0. Gliederung

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie

Welt (Jahr 2012) Inzidenz: ca. 1.1 Millionen Fälle

• Anteil alle Tumoren bei Männern: 14.8 % • Anteil alle Tumoren gesamt: 7.8 %

Mortalität: ca. 307 Tsd. • Anteil an Gesamtkrebsmortalität bei Männern: 6.6 %, • Anteil an Gesamtkrebsmortalität beide Geschlechter: 3.7 %)

Schweiz (Durchschnittswerte 2008-2012) Inzidenz: 6236 Fälle pro Jahr

Anteil alle Tumoren bei Männern: 29.9 %, Anteil alle Tumoren gesamt: 16.2 %

Mortalität: 1331 Fälle • Anteil an Gesamtmortalität bei Männern: 14.8 %, • Anteil an Gesamtmortalität beide Geschlechter: 8.2 %


Welt (2012) Männer


Welt (2012) Gesamt

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.1 Epidemiologie Inzidenz nach Weltregionen (2012)



Relative Überlebensrate

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.2 Risikofaktoren

Männliches Geschlecht (100 % sind Männer)

Ethnischer Hintergrund: Afroamerikaner

Alter • ASR bei den 45-49 Jährigen 1 pro 100 Tsd • ASR bei den 70-74 Jährigen >800 pro 100 Tsd

Prostatakrebs bei Verwandten 1. Grades (Brüder und Väter) • bis zu 2-fach erhöhtes Lebenszeitrisiko

Chronische Prostatitis und sexuell übertragbare Erkrankungen Andere mögliche Risikofaktoren (z. B. Ernährungsgewohnheiten, Adipositas, Testosteronsubstitution, Status nach Vasektomie) sind nicht hinreichend belegt oder klinisch relevant!!!

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.3 Früherkennung

Kritische Stellungnahme

Der Anteil von nachgewiesenen Prostatakarzinomen durch die Früherkennung ist signifikant höher

Durch das Screening werden zahlreiche Karzinome entdeckt, die zeitlebens keiner Behandlung bedürfen (Übertherapie!)

Durch systematische PSA-Früherkennung wird die Diagnose um ca. 8-11 Jahre vorverlagert

In den USA geht man von ca. 30 % Überdiagnosen aus

In Europa beträgt laut ERSPC* die Rate an Überdiagnosen durch Screening 23-42 %

*European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer


Von den durch die Vorsorge diagnostizierten Tumoren wird etwa jeder Zweite unnötig behandelt

Da Prostatakarzinome langsam wachsen, profitieren nur Männer mit einer Lebenserwartung von mehr als 10-15 Jahren von einer kurativen Therapie

Die Mehrheit der Männer mit Prostatakarzinom sterben wegen der langsamen Progression an einer anderen Erkrankung

Es ist unklar ob durch die Früherkennung die prostatakarzinomspezifische Mortalität gesenkt wird

Ein Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht nachgewiesen


Ablauf Männer, die mindestens 45 Jahre alt sind und eine mutmaßliche

Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben, sollen prinzipiell über die Möglichkeit einer Früherkennung informiert werden

Bei Männern mit erhöhtem Risiko für ein Prostatakarzinom kann diese Altersgrenze um 5 Jahre vorverlegt werden

Die Früherkennung umfasst die Messung des Tumormarkers PSA (Prostataspezifisches Antigen) im Blutserum und die Digital-Rektale Untersuchung (DRU)


Digital-Rektale Untersuchung


Procedere bei erhöhten PSA-Werten Ein erhöhter PSA-Wert (≥ 4 ng/ml) soll unter Berücksichtigung von

Einflussfaktoren kontrolliert werden

das Intervall der Nachfolgeuntersuchung sollte sich am aktuellen PSA-Wert und am Alter der Patienten orientieren, sofern keine Indikation zur Biopsie gegeben ist

Altersgruppe ab 45 Jahren und einer Lebenserwartung > 10 Jahre • PSA < 1 ng/ml: Intervall alle 4 Jahre • PSA 1-2 ng/ml: Intervall alle 2 Jahre • PSA > 2 ng/ml: Intervall jedes Jahr

Für Männer über 70 Jahre und einem PSA-Wert < 1ng/ml wird eine weitere PSA-gestützte Früherkennung nicht empfohlen.


Indikation für Prostatabiopsie bei auffälligen Befunden:

Im Rahmen der Früherkennung soll eine Prostatabiopsie bei Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien empfohlen werden: • kontrollierter PSA-Wert von ≥ 4 ng/ml bei der erstmaligen

Früherkennungskonsultation unter Berücksichtigung von Einflussfaktoren

• karzinomverdächtiges Ergebnis bei der digital-rektalen Untersuchung • auffälliger PSA-Anstieg im Verlauf (ohne Wechsel des Bestimmungs-

verfahrens)

Bei jüngeren Patienten kann individuell auch bei niedrigeren PSA-Werten eine Biopsieindikation gestellt werden

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.4 PSA (Prostataspezifisches Antigen)

PSA (prostataspezifisches Antigen) dient als Gewebemarker, kein reiner Tumormarker, da er naturgemäss

auch bei Gesunden nachweisbar ist, z. B. können auch bei gutartigen Prostataerkrankungen hohe Werte vorliegen (z. B. benigne Prostatahyperplasie oder Prostatitis)

Ein Enzym, welches sowohl in der männlichen Prostata als auch der weiblichen Paraurethraldrüse gebildet wird und dient der Verflüssigung des Spermas

PSA hat keinen festgelegten Normalbereich, ab 4 ng/ml besteht aber eine Abklärungsrelevanz

Ein hoher PSA-Wert geht meist mit Veränderungen der Prostata einher

Je höher der Wert, desto höher die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung der Prostata


Positiver prädiktiver Wert des PSA Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms anhand

des PSA-Wertes • PSA 4-10 ng/ml: 25-35 % • PSA > 10 ng/ml: 50-80%

Bei 2 Dritteln der Tumoren in organbegrenztem Stadium steigt der PSA-Wert nicht über 10 ng/ml

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.4 PSA (Prostataspezifisches Antigen)

Kontroverse Grenzwert ≥ 4 ng/ml Die diesem Grenzwert zugrunde liegende Studie verwendete ein

Messverfahren, welches ca. 20% höhere Werte ermittelte, als heutzutage zugelassene und verbreitete Messverfahren

Auch bei sehr niedrigen PSA-Werten wurde in späteren Studien ein hoher Prozentsatz von Prostatakarzinomen festgestellt

Bei Erstdiagnose hat jeder 5. Patient einen PSA von unter 4 ng/ml, wobei ca. 40 % als aggressiv einzuschätzen sind

Fachgesellschaften empfehlen bereits bei Werten zwischen 2.5 und 4 ng/ml und Vorliegen von Risikofaktoren Biopsien zu erwägen

Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.5 Anatomie der Prostata

Die Prostata ist ein kastaniengrosses Organ, welches unterhalb der Harnblase vor dem Rektum lokalisiert ist

Gewicht 15-20 g (20-30 cm3), Grösse im Durchschnitt L 3 x B 4 x T 2 cm

Besteht aus 2 Lappen (eigentlich 3, der Isthmus prostatae liegt hinter der Harnröhre und wird oft als Mittellappen bezeichnet), die von einer Organkapsel umhüllt sind

Linker und rechter Lappen werden durch die Harnröhre (prostatische Harnröhre) getrennt, welche die Prostata durchläuft

30-50 Prostatadrüsen münden mit ihren Ausführungsgängen in den Samenhügel in der Harnröhre

Links und rechts oberhalb der Prostata an der Unterfläche der Harnblase liegen die beiden Samenblasen



Das Prostatakarzinom 1. Einführung 1.6 Physiologie der Prostata

Die Prostata produziert ein Sekret, welches hauptsächlich für die Beweglichkeit der Spermien verantwortlich ist

Das Sekret enthält Enzyme wie z. B.: • PSA sorgt für Verflüssigung des Spermas • Spermin schützt die DNA der Spermien

Beim Samenerguss wird mittels willkürlicher Muskelkontraktion der Prostata das Sekret aus den Prostatadrüsen in die prostatische Harnröhre gedrückt und vermengt sich mit dem Sekret aus den Samenblasen sowie den Spermien aus den Hoden

Das Prostatasekret macht ca. 20-30 % des Spermas aus

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.1 ICD10, ICDO

ICD10 C61 Bösartige Neubildung der Prostata D07.5 Carinoma in situ der Prostata high-grade PIN/PIN III (Hochgradige intraepitheliale Neoplasie)

ICDO-3 Topographie: C61.9 Prostata Morphologie: fast ausschliesslich um Adenokarzinome (> 95%) 8140/3 Adenokarzinom o. n. A. 8550/3 Azinuszelladenokarzinom 8077/2 Squamöse intraepitheliale Neoplasie, hochgradig

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM - Primärtumor

T1* weder tast- noch sichtbar in bildgebenden Verfahren (Zufallsbefund) T1a Tumoranteile < 5 % (TUR-P)

T1b > 5 % des resezierten Gewebes (TUR-P) T1c Tumordiagnose durch Nadelbiopsie (ein oder beide Lappen) T2 Tumor begrenzt auf die Prostata T2a ein Lappen mit ≤ 50 % Tumorbefall T2b ein Lappen mit > 50 % Tumorbefall T2c beide Lappen betroffen T3 Tumordurchbruch durch die Prostatakapsel T3a uni- oder bilateral T3b Einbruch in die Samenblase T4 Tumorinfiltration in andere Nachbarstrukturen als Samenblasen:

Blasenhals, Sphincter externus, Rektum, Levatormuskel, Beckenwand

es existiert kein pT1, da nicht auf die pathologische Klassifikation übertragbar

Regionäre Lymphknoten Zu den regionären Lymphknoten zählen die Lymphknoten des kleinen

Beckens

Dazu zählen Regionen unterhalb der Bifurkation (Gabelung) der Arteria iliaca communis:

• Hypogastrische Lymphknoten • Obturator-Lymphknoten • Iliakale Lymphknoten • Sakrale Lymphknoten

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM – regionäre Lymphknoten

N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 regionäre Lymphknotenmetastasen

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM – regionäre Lymphknoten

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 TNM - Fernmetastasen

Fernmetastasen bevorzugtes Befallsmuster: fast ausschliesslich Knochen (bis zu 85%),

gefolgt von nichtregionären Lymphknoten (bis zu 11 %), Leber (bis zu 10 %) und Thorax (Pleura, Lunge, bis zu 9%)

Wenn Metastasen in mehr als einer Lokalisation nachweisbar sind, soll die höchste Kategorie benutzt werden

Bsp: Knochenmetastasen und nichtregionäre LK-Metastasen = M1c

M0 Keine Fernmetastasen M1a nichtregionäre Lymphknotenmetastasen M1b Knochenmetastasen M1c andere Organmetastasen

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.2 Stadiengruppierung

Stadium (UICC) TNM Bezeichnung

Stadium I T1a–c N0 M0 T2a N0 M0

Lokal begrenzt Stadium II T2b N0 M0

T2c N0 M0

Stadium III T3a N0 M0 T3b N0 M0

Lokal fortgeschritten

Stadium IV T4 N0 M0

T1-4 N1 M0 T1-4 N0-1 M1

Fortgeschritten/metastasiert (N1, M1)

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Prognostische Gruppierung AJCC Prognostische Gruppierung (AJCC)

TNM PSA (ng/ml) Gleason-Score

Gruppe I T1a–c, 2a N0 M0 < 10 ≤ 6 Gruppe IIA T1a–c N0 M0 < 20 7 T1a–c N0 M0 ≥ 10 < 20 < 6 T2a/b N0 M0 ≥ 10 < 20 ≤ 6 T2a N0 M0 < 20 7 T2b N0 M0 > 20 ≤ 7 Gruppe IIB T2c N0 M0 jedes PSA jeder Score T1–2 N0 M0 ≥ 20 jeder Score T1–2 N0 M0 jedes PSA ≥ 8 Gruppe III T3a/b N0 M0 jedes PSA jeder Score Gruppe IV T4 N0 M0 jedes PSA jeder Score T1–4 N1 M0 jedes PSA jeder Score T1–4 N0–1 M1 jedes PSA jeder Score

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score

Grading und Gleason-Score Grading Gleason-Score Gut differenziert 1 2–6 Moderat (mittelgradig) differenziert 2 7 Schlecht differenziert/undifferenziert 3-4 8–10

Beim Prostatakarzinom wird das Grading anhand des Gleason-Scores bestimmt

Die Bestimmung erfolgt an Stanzbiopsie oder OP-Präparat aus TUR-P oder Prostatektomie

Der vom Pathologen bestimmte Gleason-Score wird in das «normale» WHO-Grading übersetzt

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score Der Gleason-Score dient der histologischen Beurteilung des

Prostatakarzinoms

Hierbei wird der Entdifferenzierungsgrad (Grad der Abweichung des Tumorgewebes zum Normalgewebe) der 2 häufigsten Tumorwachstumsmuster bestimmt

Finden sich mehr als 2 Wachstumsmuster, werden das flächenmässig grösste und das am schlechtesten differenzierte angegeben

Für den Grad der Abweichung wird ein Wert von 1-5 ermittelt

Die jeweiligen Werte der häufigsten und zweithäufigsten Population werden dann zum Gleason-Score aufsummiert

Das Prostatakarzinom 2. Klassifikation 2.3 Grading/Gleason Score

Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.1 Symptome Frühsymptome existieren nicht

Der Grossteil der Prostatakarzinome wird im Frühstadium diagnostiziert

Diagnose erfolgt überwiegend durch die Früherkennung Ein kleinerer Anteil wird als Zufallsbefund bei einer TUR-P bei benigner

Prostatahyperplasie (BPH) festgestellt Spätsymptome wie Blasenentleerungsstörung oder Knochenschmerzen

sind Symptome des fortgeschrittenen Tumorleidens

Das Prostatakarzinom 3. Diagnostik 3.2 Diagnostik

Primärdiagnostik

PSA-Bestimmung

Digital-rektale Untersuchung

Ultraschallgestützte (Transrektaler Ultraschall, TRUS) Stanzbiopsie

Bei negativer Biopsie aber anhaltendem Tumorverdacht Durchführung einer MRT


Stanzbiopsie

Bei der Prostatabiopsie werden ultraschallgesteuert in der Regel 10-12 Gewebeproben aus festgelegten Arealen entnommen

Bei sehr kleiner Prostata sollten mind. 6 Proben entnommen werden

Zusätzlich kann eine Entnahme von tastbaren Knoten oder anderen verdächtigen Bezirken erfolgen

Jede Probe wird in ein separates Gefäss eingelagert und der Entnahmeort genau notiert



Staging (Ausbreitungsdiagnostik vor Therapieplanung)

Bei cT1 und niedrigem Risiko sollten keine bildgebenden Staging-Untersuchungen erfolgen

Bei Gleason-Score ≥ 8 oder lokal fortgeschrittenem Karzinom (cT3, cT4)

sollte ein MRT oder CT der Beckenorgane erfolgen

Abklärung von Knochenmetastasen mittels Skelettszintigraphie bei histologisch gesichertem Prostatakarzinom und PSA > 10 oder GS ≥ 8 oder cT3/4 oder Knochenschmerzen

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie Das lokal begrenzte Prostatakarzinom (Stadium I, II) wird anhand

folgender Kriterien in 3 Risikogruppen eingeteilt: daraus kann unter Berücksichtigung anderer Faktoren wie

Begleiterkrankungen und Lebenserwartung das Therapieschema erstellt werden

Risikogruppe PSA (ng/ml) Gleason-Score cT-Kategorie Niedriges Risiko ≤ 10 ≤ 6 cT1, cT2a Intermediär (mittleres) Risiko > 10 - 20 7 cT2b Hohes Risiko >20 ≥ 8 cT2c oder oder

oder oder

und und

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.1 Stadiumadaptierte Therapie


Biochemisches (PSA-Anstieg)/Lokales Rezidiv nach kurativer Erstlinientherapie

Die grosse Mehrzahl von Rezidiven nach kurativer Therapie wird durch einen PSA-Anstieg diagnostiziert

1. nach radikaler Prostatektomie Definition biochemisches Rezidiv: PSA-Wert > 0.2 ng/ml in mind. 2 Mess.

Therapie: «Salvage-Strahlentherapie» in kurativer Intention

Abwarten bei • PSA-Verdopplungszeit > 10 Monate • Intervall zwischen OP und Rezidiv > 2 Jahre • Primärer Gleason-Score < 8



2. nach Strahlentherapie Definition biochemisches Rezidiv: PSA-Anstieg > 2 ng/ml über

posttherapeutischem Nadir (PSA-Wert nach Abschluss der Radiotherapie) in mind. 2 Messungen

Therapie: Prostatektomie in kurativer Intention oder Hormontherapie in palliativer Intention

Abwarten bei • PSA-Verdopplungszeit > 10 Monate • Intervall zwischen OP und Rezidiv > 2 Jahre • Primärer Gleason-Score < 8 Rezidiv mit Fernmetastasen nach kurativer Erstlinientherapie

Therapieoptionen entsprechen der Primärtherapie bei metastasiertem Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Aktive Überwachung (Active Surveillance)

Indikation: Lokal begrenztes PCa, niedriges und mittleres Risiko und

Tumor in ≤ 2 Stanzen in Biopsie, ≤ 50 % Tumorbefall pro Stanze

Procedere: PSA-Kontrolle alle 3 Monate (bei stabilem PSA 6-monatlich)

Digital-rektale Untersuchung alle 3 Monate

Re-Biopsie • Re-Biopsie nach 6 Monaten • danach in den ersten 3 Jahren alle 12-18 Monate, bei stabilem

Befund alle 3 Jahre

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Abbruch der Active Surveillance wenn

• ein oder mehrere Einschlusskriterien nicht mehr erfüllt sind • PSA-Verdopplungszeit < 3 Jahre • Patient im Verlauf eine Therapie wünscht

Active Surveillance soll eine Übertherapie von Patienten mit niedrigem Risiko vermeiden

Active Surveillance hat einen kurativen Anspruch, auch bei Abbruch nach einigen Jahren ist eine Therapie mit Heilungsintention durchführbar

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.1 „Abwartende“ Therapiestrategie Watchful Waiting (Abwarten)

Indikation: Lebenserwartung < 10-15 Jahre bzw. erhebliche Komorbidität und

Lokal begrenztes PCa mit niedrigem und mittleren Risiko

Asymptomatische Karzinome in allen Stadien

Patientenpräferenz

Prodedere: langfristige Beobachtung (deutlich längere Kontrollintervalle als bei AS)

Palliative Therapie erfolgt erst bei symptomatischer Erkrankung

Watchful Waiting soll eine Übertherapie vermeiden, da bei vielen älteren Männern das Prostatakarzinom für die restliche Lebensspanne häufig nicht symptomatisch wird

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Radikale Prostatektomie

Indikation: Lokal begrenztes PCa, alle Risikogruppen

Lokal fortgeschrittenes Pca (cT4 eher selten aufgrund Komplikationen)

PSA < 50 ng/ml

Lebenserwartung mind. 10 Jahre

Procedere Komplette Entfernung der Prostata incl. der Samenblasen

Lymphadenektomie der regionären Lymphknoten ist ausser bei Prostatakarzinomen mit niedrigem Risiko obligat

Anzustreben ist immer eine R0-Resektion

Erhalt der Harnkontinenz und nach Möglichkeit nerverhaltende Prostatektomie zum Erhalt der erektilen Funktion (R0 hat Vorrang!)

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Perkutane Strahlentherapie (Bestrahlung «von aussen»)

Indikation: Lokal begrenzt: Stadium I und II (lokal begrenzt), alle Risikogruppen

Lokal fortgeschritten: Stadium III und IV (T4 N0-1 M0)

adjuvante Strahlentherapie nach Prostatektomie: • Nach R1-Resektion optional • Bei postoperativem PSA-Anstieg («biochemisches Rezidiv»)

Procedere: 3D-konformale Strahlentherapie mit Gesamtdosis ca. 74 bis < 80 Gy

Stadienabhängig in Kombination mit endokriner Therapie

Stadienabhängig in Kombination mit Brachytherapie

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Brachytherapie (Bestrahlung «von Innen»)

Man unterscheidet: 1. LDR – (Low Dose Range) Brachytherapie

Indikation: lokal begrenztes PCa, niedriges und mittleres Risiko Procedere: Niedriges Risiko: Einsatz als Monotherapie

Mittleres Risiko: in Kombination mit perkutaner Radiotherapie

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Ablauf der LDR-Brachytherapie

Implantate (Seeds) mit radioaktivem Jod-125 bzw. Palladium-103 werden über Hohlnadeln perkutan präzise in der Prostata platziert

Dosierung: 30-70 Seeds je nach Prostatagrösse

Seeds geben langsam und kontrolliert die Strahlung an das erkrankte Prostatagewebe ab

Keine besonderen Strahlenschutzvorkehrungen notwendig

Seeds verbleiben dauerhaft in der Prostata, sie müssen nicht entfernt werden

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie 2. HDR – (High Dose Range) Brachytherapie

Indikation: lokal begrenztes PCa, mittleres und hohes Risiko

lokal fortgeschrittenes PCa Procedere: In Kombination mit perkutaner Strahlentherapie

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Ablauf der HDR-Brachytherapie (Afterloading)

Tumorbereich in der Prostata wird mit winzigen Hohlnadeln gespickt Die Hohlnadeln werden radioaktiv beladen (Nachladen = Afterloading)

Technisch wird eine Iridium-192-Strahlenquelle computergesteuert in die

Hohlnadeln «hineingefahren»

innerhalb von sehr kurzer Zeit kann eine hohe Strahlendosis (=High Dose Rate) verabreicht werden

Nach Therapieabschluss werden die Röhrchen wieder entfernt

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie

Nebenwirkungsprofil der kurativen Therapieformen

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.2 Lokale Therapie Sonstige lokale Therapie

HIFU (High Intensive Focused Ultrasound)

Indikation: Lokal begrenztes PCA niedriges/mittleres Risiko

experimentelles Verfahren, derzeit nur in Studien empfohlen (obwohl bereits seit 1993 verwendet)

Prodecere: Ultraschallwellen werden mittels eines Schallkopfs über den Enddarm

gebündelt (fokussiert) am Tumor angewendet

Es entstehen Temperaturen von 85-90 ° C, das Tumorgewebe wird innerhalb einiger Sekunden «verkocht»

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 1. Hormontherapie (Endokrine Therapie)

Wachstum von Prostatakrebszellen wird durch männliche Geschlechtshormone (hauptsächlich Testosteron) stimuliert

Das therapeutische Ziel besteht also im Hormonentzug (Kastration) auf das sogenannte Kastrationsniveau

Kastrationsniveau: Testosteronblutspiegel ≤ 50 ng/dl (≤ 0.5 ng/ml), gemäss neuerer EAU-Guideline < 20 ng/dl

Indikation: Lokal begrenztes PCa mit mittlerem (optional) und hohem Risiko sowie

lokal fortgeschritten) zusätzlich neo-/adjuvant zur lokalen Radiotherapie

Fortgeschrittenes PCa (N1, M1) als Primärtherapie

Alle Stadien bei Ablehnung/Kontraindikation einer lokalen Therapie

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Hormonkreislauf

Im Hypothalamus wird bei Bedarf (das Hormon Gn-RH (Gonadotropin- Releasing Hormone) ausgeschüttet

Gn-RH stimuliert die Hirnanhangdrüse (Hypophyse) zur Ausschüttung der Hormone LH (Luteinisierendes Hormon) und FSH (Follikel-Stimulierendes Hormon)

LH stimuliert in den Hoden die Produktion von Testosteron

Testosteron wird fast ausschliesslich in den Hoden produziert, nur ein sehr geringer Teil in der Nebennierenrinde

Zum Hormonentzug muss ein Medikament also entweder im Hypothalamus, der Hypophyse oder den Hoden (evtl. noch zusätzlich an der Nebennierenrinde in den Hormonkreislauf eingreifen

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 1. Chirurgische Kastration

Beidseitige Orchiektomie (operative Entfernung beider Hoden)

Testeronspiegel wird damit auf ein Minimum reduziert (nur ein sehr geringer Anteil wird in den Nebennierenrinden gebildet)

Wird zugunsten der medikamentösen Kastration nur noch selten angewendet

Nachteil ist die psychische Belastung des Patienten sowie die Irreversibilität des Androgenentzugs

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2. Medikamentöse Kastration

2.1 Gn-RH-Agonist (Gn-RH-Analogon)

Wirkstoffe: u. a. Leuprorelin, Goserelin

Der synthetisch hergestellte Gn-RH-Agonist bindet an die Hypophyse und wirkt stärker und länger als das natürliche Gn-RH, was zu einer Überstimulation führt

Aufgrund der Überstimulation nimmt Anzahl der Gn-RH-Rezeptoren der Hypophyse ab, es besteht nur noch eine geringe Sensibilität gegenüber dieses Hormons (Down-Regulation)

Die Hyphophyse wird nur noch in sehr geringem Masse zur Ausschüttung von LH stimuliert, somit bleibt auch die LH-gesteuerte Testosteronproduktion in den Hoden aus

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Applikation subkutan als 1-, 3- oder 6-Monats-Depotspritze

aufgrund kurzfristigen Anstiegs des Testosteronspiegels («Flare-Up-

Phänomen) in den ersten Therapietagen, zusätzliche Beigabe eines Antiandrogens peroral für 2 Wochen

Kastrationsniveau wird nach ca. 2-4 Wochen erreicht

Gn-RH-Analoga Stellen die 1. Wahl für die endokrine Therapie dar

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.2 Gn-RH-Antagonist (Blocker)

Wirkstoffe: Abarelix, Degarelix

Blockieren die Rezeptoren an der Hypophyse, somit bleibt die Stimulation durch Gn-RH aus

In Folge schüttet die Hyophophyse kein LH aus, damit bleibt die Testosteronproduktion in den Hoden aus

Vorteil ist das fehlende «Flare-Up-Phänomen» und die sehr schnelle Absenkung des Testosteronspiegels auf das Kastrationsniveau (bereits nach 2-3 Tagen)

Applikation als 1-Monats-Depotspritze, Antiandrogen-Beigabe entfällt

Bei dieser relativ neuen Wirkstoffgruppe gibt es bzgl. der Beurteilung von Wirkung und Sicherheit noch keine ausreichenden Daten

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.3 Antiandrogene (Androgenrezeptorblocker)

Wirkstoffe: Bicalutamid, Cyproteron, Flutamid)

Blockieren nicht die Produktion des Testosterons sondern dessen Wirkung an den Zielzellen in der Prostata

Docken an den Rezeptoren der Tumorzellen an, somit kann Testosteron dort nicht mehr interagieren

Steroidale Antiandrogene (Cyproteron) blockieren zusätzlich die Freisetzung von Gn-RH im Hypothalmus

Nicht steroidale Antiandrogene (Bicalutamid, Flutamid) blockieren lediglich die Androgenrezeptoren

Sind weniger wirksam als Orchiektomie oder Gn-RH-Agonisten/-antagonisten

Einnahme täglich peroral

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie Procedere:

Kontinuierliche Hormontherapie (Standard) Gn-RH-Agonist (+ initiale Antiandrogengabe), Gn-RH-Antagonist oder

Antiandrogen als Monotherapie, alternativ Orchiektomie

Maximale Androgenblockade Indiziert bei Tumorprogress unter kontinuierlicher Hormontherapie

Orchiektomie oder Gn-RH-Analoga in Kombination mit Antiandrogenen Intermittierende Hormontherapie Mögliche Indikation bei niedriger Tumorlast

Therapie in Intervallen zur Absenkung des Testosteronspiegels in Abhängigkeit des PSA-Wertes

Hauptsächlich Einsatz von Antiandrogenen

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.4 CYP17A1-Inhibitor

Wirkstoff: Abirateron Indikation: kastrationsresistentes Prostatakarzinom CYP17A1 ist ein zentrales Enzym in der Testosteronsynthese

Der Wirkstoff Abirateron blockiert CYP17A1 und somit die physiologische

Testosteronsynthese

Durch den direkten Eingriff in die Testosteronsynthese wird auch die autonome Produktion von Testosteron in den Tumorzellen beim kastrationsresistentem PCa blockiert.

Einnahme oral als Tablette in Kombination mit Glucokortikoiden (Prednison, Prednisolon)

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 2.5 Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor

Wirkstoff: Enzalutamid Indikation: metastasiertes kastrationsresistentes PCa mit Progress während oder

nach Chemotherapie mit Docetaxel Procedere: Enzalutamid ist ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges, der

durch seine 3 Angriffsmechanismen äusserst wirksam ist Einnahme oral als Kapsel in Kombination mit Gn-RH-Analogon


Therapie bei kastrationsresistentem PCa mit Progress

Kastrationsresistent: (früher: hormonrefraktär) trotz Hormontherapie kommt es zu einer Progression

Tumor wird nicht hormonunabhängig sondern entwickelt Mechanismen den Hormonentzug zu umgehen

Tritt bei allen Patienten im Verlauf der Hormontherapie auf, im Durchschnitt nach 20 Monaten

In einigen Studien wurde bei bis zu 25 % der Patienten bereits eine primäre Kastrationsresistenz beobachtet, also vor Beginn einer Hormontherapie


Definition Kastrationsresistenz Serum-Testosteron-Wert im Kastrationsniveau (< 50 ng/dl / 1.7 mmol/L)

Und

Biochemischer Progress 3-maliger PSA-Anstieg im Abstand von einer Woche, davon 2 Werte > 50

% über Nadir und alle PSA-Werte > 2 ng/ml Radiologischer Progress bildgebend Nachweis von mind. 2 neu aufgetretenen ossären Metastasen

bzw. größenprogrediente Weichteilmetastasen gemäss Recist-Kriterien


Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 3. Chemotherapie

Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Progress

Procedere: Chemotherapie i. v. standardmässig in Kombination mit Glucokortikoid

(Prednison, Prednisolon)

In der Erstlinientherapie ist das Taxan Docetaxel die Standartherapie

Bei Progress unter Docetaxel kann Cabazitaxel eingesetzt werden

Bei reduziertem Allgemeinzustand oder Kontraindikation steht alternativ in der Erst- oder Zweitlinie Mitoxantron oder Extramustin zur Verfügung

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 4. Immuntherapie (derzeit keine Option)

Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Progress

Procedere: Sipuleucel-T ist ein Krebsimpfstoff

Leukozyten werden mittels Leukapherese («Blutwäsche») dem Patienten entnommen und mit dem rekombinanten Fusionsprotein PAP-GMCSF inkubiert, anschliessend gewaschen und in Ringer-Lösung gegeben

Anschliessend wird diese Suspension dem Patienten appliziert und somit die T-Zellen des Immunsystems stimuliert, um die Tumorzellen zu bekämpfen

Wurde vom Hersteller im September 2015 wieder vom Markt genommen (neuer Eigentümer?, Nutzen-Kosten-Relation?)

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 5. Radionuklide

Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom, ausschliesslich mit Knochen-

metastasen nach Therapieversagen unter Chemotherapie mit Docetaxel

Procedere: Therapie mit radioaktivem Isotop (Radium-223)

Radium-223 baut sich vorwiegend in neu gebildetes Knochengewebe innerhalb von Knochenmetastasen ein, da dort der Knochenstoff-wechsel am höchsten ist und zerstört mittels seiner «ɑ-Strahlung» Tumorzellen

Aufgrund der geringen Reichweite der Alphastrahlung wird das Knochenmark nur sehr gering belastet

Das Prostatakarzinom 4. Therapie 4.2 Therapieformen 4.2.3 Systemische Therapie 6. Biphsophonate (z. B. Zolendronsäure) und RANKL-

Antikörper (z. B. Denosumab)

Indikation: Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen

Procedere: Tumorzellen im Knochenmark aktivieren Knochenzellen dauerhaft zur

Neubildung von Knochengewebe, welches allerdings eine geringere Stabilität aufweist und gesundes Knochengewebe verdrängt

Dies führt zunehmend zur Knochenzerstörung und erhöht das Frakturrisiko

Biphosphonate und RANKL-Antikörper inhibitieren bzw. verlangsamen diese Prozesse

Werden als Prophylaxe zusätzlich zur Antitumortherapie eingesetzt

Quellen

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Quellen

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Quellen

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Quellen

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