Der niichste Schritt in der Laborautomatisierung

K.-H. Franzen

Zymark GmbH, D-6240 K6nigstein, Bundesrepublik Deutschland

-- Der Roboter

The next step in laboratory automation - robotics

Summal3'. There are three elements in chemical analysis: sample preparation, analytical measurement, and data re- duction. During the past decades dramatic improvements were made in analytical measurement and data reduction, however, sample preparation is behind these developments and still remains the "weak link" in analytical methods.

In this area, there is a need for a flexible and universal automation system. Such a system must be able to perform the various laboratory operations and must be pro- grammabte by the user. These design goals are met by robotic systems, like the recently developed Zymate Laboratory Robotic System.

Applications for such a system are in chemical and bio- chemical analysis, in research and quality control, in working with hazardous compounds etc.

Zusammenfassung. Eine chemische Analyse beinhattet drei Elemente: Probenvorbereitung, analytische Messung und Datenverarbeitung. Hochentwickelt sind inzwischen MeB- technik und Datenverarbeitung; dagegen hat die Proben- vorbereitung mit dieser Entwicklung nicht Schritt gehalten und ist das schw/ichste Gtied im Verlauf einer chemischen Analyse.

In diesem Bereich besteht Bedarf nach flexiblen, univer- sell einsetzbaren Automatisierungssystemen. Ein solches System mul3 in der Lage sein, die verschiedenen Laboropera- tionen selbstt/itig durchznfiihren und es mug yore Anwender frei programmierbar sein. Diese Voraussetzungen k6nnen spezielle Laborroboter-Systeme erfiillen, wie das kiirzlich in den USA entwickelte Zymate Labor-Roboter-System.

Die Flexibilit/it des Systems bietet weit gestreute Anwen- dungsm6glichkeiten: in der chemischen und biologischen Analytik, in Forschung und Qualitfitskontrolle, beim Arbei- ten mit gef/ihrlichen Substanzen usw.

Eine chemische Analyse beinhaltet drei Etemente:

[Proben- ~ {Analytische /Datenverarbeitung [vorbereitung ] [Messung [-* .... 1 ~und Dokumentation

W/ihrend der vergangenen 20 Jahre haben wir dramatische Fortschritte gesehen im Bereich der analytischen Messungen und der Datenverarbeitung im Labor. Dagegen hat die Pro- benvorbereitung mit dieser Entwicklung nicht Schritt gehal- ten und ist damit das bei weitem schwhchste Glied im Verlauf einer chemischen Analyse.

Fresenius Z Anal Chem (1986) 323:556--559 �9 Springer-Verlag 1986

Die manuelle Probenvorbereitung ist: die hauptsfichliche Fehlerquelle bei einer Analyse; arbeitsintensiv und damit teuer; zeitaufwendig, das bedeutet limitierten Probendurchsatz; ein ineffizientes Einsatzgebiet fiir gutausgebildetes Labor- personal; je nach Substanz - gefghflich f/Jr das Laborpersonal.

Flexibilit~it in der Labor-Automatisierung

Labor-Automatisierung ist mehr ats nur die Computerisie- rung der Messung, der Datenhandhabung und der Doku- mentation. Es ist die Automatisierung einer kompletten Methode yon der Probenvorbereitung bis zur permanenten Dokumentation der zuverl/issigen Ergebnisse.

Oft wird angenommen, dab nur relativ feststehende Methoden, bei denen also keine Notwendigkeit zu Vergnde- rungen besteht, eine Investition in ihrer Automatisierung rechtfertigen. Die billiger gewordene Computertechnik, ver- bunden mit einfacheren Programmtechniken, erlaubt jedoch die Datenhandhabung unterschiedlicher Methoden und An- wendungen. Roboter, ebenfalls von Computern gesteuert und kontrolliert, erweitern diese Flexibilit/it in dem Bereich der eigenttichen Labort~tigkeiten und Operationen. Das Zy- mate Labor-Roboter-System bietet eine flexible Automati- sierung f/ir alle die Situationen, bei denen die Anzahl der Proben, die nach/ihnlichen Methoden abgearbeitet werden m/issen, groB genug ist, um eine Investition in eine Anlage zur Automatisierung zu rechtfertigen.

Die festgelegte oder fixierte Automatisation folgt einer vorgegebenen Reihenfolge yon Schritten, um eine definierte Methode oder Prozedur durchzuffihren. Ein solches System arbeitet effizient, aber es kann nur eine einzige, sich immer wiederholende Methode durchfiihren.

In Industrie- und Forschungslaboratorien sind jedoch sich /indernde Anforderungen an die Labormethoden die Regel, da man es dort gew6hnlich nicht mit einer extrem grogen Anzahl immer gleicher Proben fiber einen 1/ingeren Zeitraum zu tun hat (wie dies z.B. in der klinischen Analytik der Fall ist). In diesen Industrie- und Forschungstaborato- rien bedarf es einer flexiblen Automatisierung, um den wech- selnden Problemstellungen und Anforderungen gerecht zu werden.

Ein solches flexibles System wird vom Anwender selbst programmiert, um seine verschiedenen Methoden durchfiih- ren zu k6nnen. Es kann schnell umprogrammiert werden, wenn es neue oder abge/inderte Arbeitsvorschriften abarbei- ten soil.

Der Schwiefigkeitsgrad der Probenvorbereitung steigt mit der erforderlichen Genauigkeit, der Anzahl der Arbeits-

Ver rNeje

(~ber lO0) ~BENUTZUNG DES I | ~ ALS FIXIERTE I

MITTEL (25 bis i00)

NIEDRIG (bis zu 25)

GERING MITTEL HOCH

SCHWIER TGKEITSGRAD DER PROBENVORBERE ITUNG

Abb. 1. Automatisierungs-System Proben/Tag bedeutet die Anzahl von Analysen, die an einem Tag naeh/ihnlichen Methoden durchge- ffihrt werden

schritte und kritischen Anforderungen beziiglich der Zeitein- haltung einzelner Methodenabschnitte (siehe Abb. 1).

Die flexible Automatisierung ist f/ir den Bereich geeignet, in dem manuelle Techniken eigentlich zu aufwendig sind, in dem es sich aber auch vonder Probenanzahl her nicht lohnt, einen teuren Automaten uur fiir eine Methode anzuschaffen.

Ein flexibles Roboter-System kann aber auch nur fiir eine Methode angeschafft werden - und zwar dann, wenn diese Methode relativ komplex ist und die Methode nur mit einer Maschine, die wie ein Roboter manuelle Techniken simulieren kann, automatisiert werden kann.

Labor-Arbeitsoperationen als Bausteine

In fast allen Industrie- und Forschungslabors werden viele untersehiedliche Arbeitsgfinge und Methoden durchgeffihrt. Dabei variieren die einzelnen Methoden auch noch sehr stark yon Labor zu Labor. Wie ist es da m6glich, diese unterschiedlichen Aufgaben mit einem System zu 16sen?

Bei genauerer Betrachtung der Tfitigkeiten im Labor zeigt sich, da6 sich jede Labormethode aus einer Abfolge yon einzelnen Arbeitsschritten zusammensetzt. Ahnlich wie sich eine limitierte Anzahl yon Aminosfiuren zu verschiede- hen Kombinationen verbinden und somit eine Vielzahl yon Peptiden und Proteinen bilden kann, so ergeben die Anein- anderreihungen von einzelnen Labor- und Arbeitsoperatio- nen die kompletten Labormethoden. Auch von diesen La- bor-Arbeitsoperationen gibt es, wie bei den oben erwfihnten Aminosfiuren, nur eine bestimmte Anzahl. Die Unterschiede bei den einzelnen Methoden ergeben sich aus der Art und der Sequenz der in einer jeweiligen Methode involvierten Arbeitsoperationen.

Diese Arbeitsoperationen sind die Bausteine jeder La- bormethode. In Tabelle 1 sind 10 solcher Labor-Arbeitsope- rationen definiert. Diese k6nnen wiederum Unterklassen haben. Zur Arbeitsoperation ,Trennung" geh6ren z.B. Fil- tration, Extraktion, Zentrifugation.

Jede Labormethode kann ganz systematisch mit folgenden Parametern festgelegt werden:

die ben6tigten Arbeitsoperationen; deren Sequenz innerhalb der Methode; was passiert bei jeder Arbeitsoperation?

Wenn man also ein System hat, das diese Arbeitsopera- tionen selbsttfitig durchffihrt und das sich so programmieren lfiBt, dab es eine Reihe yon Arbeitsoperationen in der gefor- derten Sequenz ebenfalls selbsttfitig ausffihrt, dann lassen

Tabelle 1. Labor-Arbeitsoperationen

Arbeitsoperation Definition

Wiegen

Zerkleinern

Handhabung

Handhabung von Flfissigkeiten

Konditionieren

Messung

Trennung

Kontrolle

Datenreduktion

Dokumentation

Quantitative Messung der Probenmasse

Verkleinern der Partikelgr6Be der Probe

Hantieren mit Laborger/iten und Vorrichtungen

Hantieren mit L6sungsmitteln, Reagenzien, Proben

Modifizierung und Kontrolle yon Probenumgebung und Beschaffenheit

Direkte Messung physikalischer Eigenschaften

Physikalische und chemische, grobe und feine Trennverfahren

Anwendung yon Berechnungen und logischen Entscheidungen

Transformierung von analytischen Rohdaten in aussageffihige Informationen

Erstellung yon Reports und Ablagcn

sich mit diesem System im Prinzip alle beliebigen Laborme- thoden automatisieren.

Der niichste Sehritt -- Roboter

Auf der oben beschriebenen Basis arbeitet das ,Zymate Labor-Roboter-System". Es benutzt die Roboter-Technik, um menschliche Tfitigkeiten nachahmen zu k6nnen und es ffihrt damit existierende manuelle Methoden automatisch aus (Abb. 2 und 3).

Ein solches Zymate-System besteht aus drei integrierten Teilen: dem steuernden und kontrollierenden Computer, dem Roboter zum Transport und zur Handhabung der Pro- ben und den Labor-Arbeitsstationen zur Durchffihrung bestimmter Laboroperationen - wie z.B. Wiegen, Schfit- teln, Zentrifugieren usw.

Die Labor-Arbeitsstationen sind elektronisch mit dem Computer verbunden und befinden sich innerhalb des Arbeitsbereiches des Roboters. Die Proben werden vom Ro- boter von einer Arbeitsstation zur anderen gebracht, ent- sprechend der vom Anwender programmierten Sequenz. Die Behandlung der Proben erfolgt dann an den einzelnen Ar- beitsstationen. Ist die komplette Methode abgeschlossen, ffihrt der Roboter die Proben entweder direkt in das analyti- sche Me6instrument ein oder er lfidt sie in ein Probengestell, wo sie auf die weitere Bearbeitung warten.

Welche Auswirkungen werden Roboter im Labor haben?

Die erste Reaktion yon Leuten auf das Zymate-System reichte von ,,technische Revolution" bis ,,Spielzeug". Dies ist wahrscheinlich vergleichbar mit den ersten Reaktionen auf Neuheiten wie elektrisches Licht, Telefon, Auto, Flug- zeug und Computer.

In der Zwischenzeit, nachdem das Zymate-System eine breite Anwendungsbasis gefunden hat [1 - 3 ] und seine An- wendungsm6glichkeiten und Zuverlfissigkeit unter Beweis gestellt hat, hat es auch weitgehende Zustimmung gefunden und es wird als eine Innovation angesehen, die die Art, wie Laboratorien arbeiten, grundlegend findern wird.

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Drucker

Proben- ~ > 0 ~ dili~

l modul J ~

~dere Laborger~te

Master Labor-Station mit Fraktionssammler,

Verteiler, VerdOnner und Ext rationsvor richt ung

Abb. 2 Schematische Darstellung des Zymate Labor-Roboter-Systems

Abb. 3. Zymate Labor-Roboter-System bei der Ausfiihrung eines Rezeptor-Bindungstests

Im folgenden sind einige bereits eintretende Anderungen und zukiinftige Trends aufgezeigt:

1. Laboraufbau

Labor-Arbeitsbereiche werden oftener gestaltet. Roboter- Systeme stehen im Mittelpunkt yon ,,Arbeitsinseln" und um sie herum - im 360~ - ist ihr Arbeitsbereich angeordnet.

2. Arbeitsorganisation

Komplette analytische Methoden werden in ,einem GuB" durchgefiihrt. Die Probenvorbereitung mit analytischer Messung und Datenreduktion wird zu einer integrierten Operation. Traditionelle Trennungen, wie z.B. zwischen Probenvorbereitungslabor und dem eigentlichen Meglabor mit den MeBger/iten, werden verschwinden. Die einzelnen Schritte einer Methode werden mehr sequentiell durchge- ffihrt als im Batch-Verfahren. Beim manuellen Arbeiten wenden wir hgufig das Batch-Verfahren an wegen unserer

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limitierten M6glichkeiten, mehrere Arbeitsoperationen zur gleichen Zeit auszuf/ihren.

3. Kontrolle und Datendokumentation

Die automatische Probenvorbereitung gewfihrleistet eine entsprechende Dokumentation des gesamten Ablaufes. Automatische Systeme wie das Zymate-System dokumentie- ten atle gewtinschten Daten fiir das Labor-Management. Eine positive Probenidentifikation wird w~ihrend des ge- samten Methodenablaufes gew/ihrleistet.

4. Zuverliissigkeit

Die Zuverlfissigkeit eines Automaten sollte umfassender sein, als nur niedrige Ausfallraten zu haben. Das Gerfit selbst muB Probleme erkennen, dann selbst/indig vorprogram- mierte Arbeitsschritte zur Korrektur vornehmen und schliel31ich, falls dies nicht mehr m6glich ist, die Arbeitsope- ration beenden und einen Alarm sowie eine Fehlermeldung ausgeben. Die automatische lJberprfifung (Confirm-Tech- nik) erh6ht die zuverl/issige Arbeitsweise yon Automaten.

Eine solche automatische Oberprfifung kann in verschie- denen Bereichen einer Methode stattfinden:

Art des Sensors Durchf/ihrung mit Zymate-System

A. Elektromechanischer Schalter

B. Optischer Sensor

C. Masse

D. Analytische Messungen

Schaltsignal geht zur Zymate- Kontrolleinheit; diese gibt den entsprechenden Befehl, basierend auf der Tatsache, ob der Schalter bet/itigt wurde oder nicht, an den Roboter.

Signal eines optischen Sensors wird registriert und mit entsprechender togischer Entscheidung verkniipft.

Mel3wert einer Waage wird mit gegebenen Sollwerten oder -bereichen verglichen.

Signale und Daten yon MeBger/iten werden registriert und mit gegebenen Sollwerten oder -bereichen verglichen.

V@ r ge

Solche automatischen f0berprfifungen erh6hen die Zu- verlfissigkeit betr/ichtlich, abet sie erh6hen auch die Anzahl der Arbeitsschritte f/ir jede Methode und damit den Zeitbe- darf. So wird man das AusmaB solcher l~berpr/ifungen auf die Gegebenheiten abstimmen. Man wird zum Beispiet in eine Methode, die vollkommen unbeaufsichtigt fiber Nacht 1/iuft, mehr solcher Kontrollschritte einbauen als in eine Methode, die am Tage l~iuft, w/ihrend Laborpersonal anwe- send ist.

Weiterhin lfiBt sich die Zuverlfissigkeit einer Methode erh6hen, indem man bei automatischem Ablauf mehr Dop- pelbestimmungen macht, mehr Standards und Kontrollpro- ben mitlaufen 1/il3t.

5. Labororganisation

Eine neue Funktion entsteht im Laborbereich: der Automa- tisierungsspezialist, fihnlich wie in den letzten Jahren auch der Bedarf an Computer-Spezialisten entstanden ist.

6. Trends in der Methodenentwicklung

In dem Mal3e, in dem automatische Probenvorbereitungs- methoden angenommen und eingesetzt werden, wird diese neue Technologie auch bei der Methodenentwicklung be- rficksichtigt werden und bei neuen Methoden mit integriert werden.

Laboratorien werden ihre Standard-Labor-Arbeitsope- rationen ffir die automatische Handhabung optimieren. Da- mit lassen sich in Zukunft neue Methoden mit sehr geringem

Aufwand aus solchen Labor-Arbeitsoperationen zusam- mensetzen.

VMe Laborger/ite und Labor-Verbrauchsmaterialien werden in neuer Form erscheinen, besser geeignet fOr die Handhabung mit automatischen Systemen.

Vorauszusehen ist, dal3 innerhalb des n/ichsten Jahr- zehnts Roboter-Systeme auch im Laborbereich verbreitet Einzug halten werden, damit verbunden wird ein Laborato- rium und die Laboratoriumstfitigkeit der neunziger Jahre doch um einiges anders aussehen, als dies heute noch der Fall ist.

7. Einen guten fJberblick, welche kompletten Labormetho- den heute bereits mit solchen Roboter-Systemen automati- siert werden, gibt ein k/irzlich erschienenes Buch, in dem etwa 25 verschiedene Methoden im Detail beschrieben wer- den (4).

Literatur

1. Deming SN, Morgan SL (1973) Anal Chem 45:278A 2. Lochmuller CH, Cusham MR, Lung KR (1975) Nachr Chem

Techn Lab 33 (6):482 3. G/inshirt H, Tessun G, Wolfsch/itz R Roboter in der pharmazeu-

tischen Analytik. Die Pharmazeutische Industrie (ira Druck) 4. Hawk GL, Strimaitis J Advances in laboratory automation -

Robotics 1984

Eingegangen am 24. Juli 1985

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