Der Schilddrüsenknoten und der Stellenwert der ... · Der Schilddrüsenknoten und der Stellenwert der Tumormarkerbestimmung Thyroid Nodule and the Value of Tumormarkers Autor R

Der Schilddrüsenknoten und der Stellenwertder TumormarkerbestimmungThyroid Nodule and the Value of Tumormarkers

Autor R. Görges, A. Bockisch

Institut Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Essen

Schlüsselwörterl" Tumormarkerl" Schilddrüsenknotenl" Thyreoglobulinl" Kalzitoninl" Screeningl" Pitfalls

Key wordsl" tumour markerl" thyroid nodulel" thyroglobulinl" calcitoninl" screeningl" pitfalls

BibliografieDOI 10.1055/s-2008-1076853Der Nuklearmediziner 2008; 31:228–236© Georg Thieme Verlag KGStuttgart · New York ·ISSN 723-7065

KorrespondenzadressePD Dr. Rainer GörgesKlinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum EssenHufelandstr.5545122 EssenTel.: +49/201/7232013Fax: +49/201/[email protected]

Schilddrüsenknoten228

Zusammenfassung!

Thyreoglobulin (hTg) wird nach vorherrschenderMeinung der Fachgesellschaften nicht als Tumor-marker zur Dignitätsabklärung von Schilddrü-senknoten empfohlen; der Überlappungsbereichzwischen den Werten bei differenzierten Schild-drüsenkarzinomen und benignen Schilddrüsen-knoten ist hierfür zu groß. Auch andere benigneSchilddrüsenerkrankungen, bei denen die Integ-rität der Thyreozyten gestört ist – z.B. Knotenoder floride Entzündungsprozesse – führen mit-unter zu deutlich (bis vierstellig und selten auchmehr) erhöhten Werten. Dennoch kann im Ein-zelfall die hTg-Bestimmung auch vor Thyreoabla-tion hilfreich sein, beispielsweise zum „Scree-ning“ auf ein differenziertes Schilddrüsenkarzi-nom (DTC) bei Vorliegen eines CUP-Syndromsund suspekter thyreoidaler Herdbefunde oderzwecks Erhebung eines präoperativen Ausgangs-wertes, um im Falle eines DTC die Validität derhTg-Messung als Nachsorge-Tumormarker ein-zuschätzen. Jede hTg-Messung erfordert zusätz-lich ein Verfahren zur Erkennung einer etwaigenStörmöglichkeit (insbesondere interferierendeAnti-hTg-Autoantikörper), wobei beide diesbe-züglich angewandten Methoden (Recovery-Test,direkte TAk-Messung) Vor- und Nachteile besit-zen.Kalzitonin (hCt) ist bei optimaler Testdurchfüh-rung und Werteinterpretation als relativ zuver-lässiger und spezifischer Marker für ein MTCoder eine neoplastische C-Zell-Hyperplasie anzu-sehen. Bevorzugt sollten Two-Site-Assays mitweitgehender Spezifität für die reife (monomere)Kalzitoninform verwendet werden. Aber auchdann können einige Einflussparameter zu falschhohen Werten führen (z.B. Niereninsuffizienz,Einnahme von Protonenpumpenhemmern, mit„physiologischer“ C-Zell-Neoplasie einhergehen-de Schilddrüsenveränderungen wie Autoimmun-thyreoiditis). Die Sektion Schilddrüse der Deut-

Abstract!

According to common scientific opinion thyro-globulin (hTg) is not recommended as a tumormarker for clarifying the dignity of thyroid nod-ules, due to a strong overlap between values ofdifferentiated thyroid carcinoma (DTC) andbenign thyroid nodules. Moreover, other benignthyroid diseases with cellular lesion, i. e. nodulesand overt inflammation, lead to significantlyincreased thyroglobulin values (values in a four-digit range and evenmore in very rare cases). Thedetermination of hTg before thyroid ablation canbe a useful “screening marker” for patients withCUP-syndrome and suspicious thyroid lesions toidentify subjects suffering under DTC. Further-more, in the case of DTC preoperatively meas-ured hTg will help to validate and evaluate hTgvalues in the follow-up of these patients. hTg de-termination can be disturbed by methodologicalartefacts, in particular by interfering anti-hTgauto-antibodies. For the authentication of hTgvalues anti-hTg auto-antibody measurementand/or recovery testing is therefore essential al-though both methods have advantages and dis-advantages in that respect.Calcitonin (hCt) is a relatively reliable and spe-cific marker for medullary thyroid carcinoma(MTC) or neoplastic C-cell hyperplasia providedthat optimal techniques and appropriate inter-pretation of test results are applied. The use oftwo-site assays with a high specificity for themonomer molecule is advised, but false-positivevalues can still occur, i.e. in renal insufficiency,during therapy with proton pump inhibitors, ingoiters with “physiological” C-cell hyperplasiaand in autoimmune thyroiditis. The ThyroidSection of the German Society of Endocrinologyrecommends hCt-screening for patients withnodular goiter although some questions regard-ing epidemiology, health economy and method-ology are not resolved yet. Basal hCT values ex-

Görges R, Bockisch A. Der Schilddrüsenknoten und… Der Nuklearmediziner 2008; 31: 228–236

Hinsichtlich der zentralen Bedeutung der schilddrüsenspezifi-schen Tumormarker Thyreoglobulin (hTg) und Kalzitonin (hCt)für die Therapieüberwachung und Nachsorge der thyreoidalenFollikelzell- bzw. der C-Zell-Karzinome nach stattgehabterSchilddrüsenablation besteht ein weitgehender Konsens derFachgesellschaften (Übersichten bei [16, 17, 32]). Dagegen wirdder Stellenwert der hCt-, vor allem jedoch der hTg-Bestimmungfür die Dignitätsabklärung von Schilddrüsenknoten weitauskontroverser beurteilt. Der folgende Artikel fokussiert auf denEinsatz der hTg- und hCt-Messung als Tumormarker bei derStruma nodosa. Der Stellenwert der hTg-Bestimmung in der Eva-luierung bestimmter benigner Schilddrüsenprozesse (Differen-zialdiagnose der konnatalen Hypothyreose, V.a. Hyperthyreosisfactitia, Aktivitätsmarker für destruierende Schilddrüsenprozes-se wie z.B. subakute oder Amiodaron-induzierte Thyreoiditis)ist nicht Thema dieses Aufsatzes.

Thyreoglobulin!

Indikationen und StellenwertThyreoglobulin (hTg) ist ein Iodoglykoprotein mit einem mittle-ren Molekulargewicht von 660kDa, das ausschließlich von denThyreozyten bzw. den von Thyreozyten abstammenden Tumor-zellen produziert wird und dort als Matrix für die Synthese derSchilddrüsenhormone und Speicherform für dieselben dient.Erst mit der Entwicklung spezifischer, vor allem radioimmunolo-gischer Assays in den 60er-Jahren konnte die Messsensitivität soweit gesteigert werden, dass der Nachweis von hTg im Blut Ge-sunder möglich wurde. Der Referenzbereich Schilddrüsengesun-der (95%-Perzentile) wird in Deutschland zumeist mit 0 bis ca.50ng/ml angegeben; eine klinisch relevante Geschlechtsabhän-gigkeit besteht nicht. Selbst bei Normalpersonen besteht einehohe Variablität. Beispielsweise wurde eine inverse logarith-mische Beziehung zwischen der Iodzufuhr und den hTg-Wertenbeobachtet, weswegen die hTg-Bestimmung auch als aussagefä-higer Marker für den Iodversorgungsgrad angesehen wird [31].Einflussparameter, die zu einer längeren bzw. kurzfristigen Erhö-hung der hTg-Werte führen, sind metabolische Stimulatoren derThyreozyten (TSH, TRAk, hCG) oder physikalische Einwirkungenauf die Schilddrüse (Punktion, ionisierende Strahlen etc.).

Bei verschiedenen Schilddrüsenerkrankungen werden deutlicherhöhte hTg-Mengen in das Blut freigesetzt, insbesondere beinahezu allen differenzierten, von den thyreoidalen Follikelzel-len abstammenden Karzinomen (DTC). Aber auch zahlreichebenigne Schilddrüsenerkrankungen gehen mit erhöhten hTg-Spiegeln einher (z.B. Struma, Schilddrüsenknoten, Hyperthy-reose, Thyreoiditiden). Hierbei besteht ein großer Überlap-pungsbereich zwischen benignen und malignen Prozessen. BeiSchilddrüsengesunden sowie bei unterschiedlichen Schilddrü-senerkrankungen weist das zirkulierende hTg eine molekulareHeterogeneität auf, die beispielsweise in einem unterschied-lichen Iodierungsgrad bzw. in Epitopunterschieden besteht [10,21, 40]. Allerdings sind auf derartigen Strukturmerkmalen basie-rende Assays, die eine verlässliche selektive Differenzierung vontumorspezifischem hTg erlauben, derzeit nicht in Sicht.Zwischen Schilddrüsenvolumen und hTg-Spiegel besteht eine –wenngleich nicht enge – Korrelation: als „Faustregel“ fandenRink et al. [33] bei einer euthyreoten Struma diffusa im Mitteletwa einen hTg-Wert [ng/ml], welcher dem Strumavolumen[ml] entsprach, bei allerdings großer Streuung. Wesentlich stär-ker und in überproportionaler Weise erhöht allerdings die Aus-prägung eines nodulären Umbaus den hTg-Spiegel, ohne dasssich signifikante Unterschiede zwischen benignen undmalignenSchilddrüsenknoten zeigten (l" Tab.1). Bei Anwendung einesCutoff-Wertes von 1000ng/ml berechneten Rink et al. [33] beider Struma nodosa einen positiven Vorhersagewert (PPV) von40% für das Vorliegen eines DTC, während Tamizu et al. [42] auf71% (PPV) bzw. 73% (NPV) kamen bei einer Sensitivität von 20%und Spezifität von 96% (in einer ROC-Analyse zeigte die 201Tl-Szintigrafie vergleichsweise bessere Ergebnisse). In einer weite-ren japanischen Studie [28] wurde bei einem identischen Cutoff-Wert von 1000ng/ml für die Dignitätsabklärung von Solitär-knoten eine Sensitivität von 57% und Spezifität von 86% ermit-telt. Allerdings lassen sich diese japanischen Daten wegen derUnterschiede hinsichtlich Epidemiologie und Iodversorgungnicht ohne weiteres auf deutsche Verhältnisse übertragen.Im Vergleich zur Nodularität erwiesen sich das Vorliegen einerAutonomie oder eines Morbus Basedow als schwächere Ein-flussparameter. Bei Autoimmunthyreoiditiden fanden Rink etal. [33] niedrigere hTg-Werte als beim Normalkollektiv, woge-gen Moriyama et al. [25] den Fall einer hochfloriden Auto-

schen Gesellschaft für Endokrinologie empfiehlt ein Kalzitonins-creening bei Struma nodosa, wobei allerdings einige epidemio-logische, gesundheitsökonomische und methodische Fragennoch nicht vollständig geklärt sind. Während Basalwerte über100pg/ml (bei Ausschluss von Einflussparametern für artifiziel-le Kalzitoninerhöhung) hochgradig für ein MTC sprechen, wirdbei Werten zwischen der oberen Normgrenze und 100pg/mlein Stimulationstest empfohlen. Bei stimulierten Wer-ten<100pg/ml ist zunächst ein kontrolliertes Zuwarten vertret-bar, bei darüberliegenden Werten muss eine Thyreoidektomieerwogen werden. Im Falle eines vorliegenden MTC lässt sichdurch eine frühzeitige OP die Prognose verbessern, allerdingsimpliziert dieses Vorgehen eine nicht unerhebliche Quote unnö-tiger Operationen. Bei einer gezielten Kalzitoninbestimmungnur bei echoarmen Knoten sowie Ausschluss von Knoten, dieszintigrafisch eindeutig fokalen Autonomien entsprechen, wirddie Kosten-Nutzen-Relation günstiger. Allerdings werden danneinige Fälle wie (z.B. in der Regel noch kurativ behandelbare)Mikrokarzinome nicht erfasst.

ceeding 100 pg/ml are highly predictive for MTC after exclusionof the reasons mentioned above which can cause artificiallyincreased calcitonin values. Basal hCt measurements betweenthe upper normal range and 100 pg/ml should be repeated undera pentagastrin stimulation test. In case of stimulated values<100pg/ml a controlled follow-up is justifiable whereas thy-roidectomy should be considered when stimulated values arehigher than 100pg/ml. Surgery of MTC at an early stage canimprove prognosis although a certain amount of non-necessarysurgical interventions have to be accepted. The cost-benefit ratiowill change for the better when hCt determination is targeted forhypoechogenic nodules after exclusion of distinct autonomousadenoma. However this implies that in certain cases microcar-cinoma (which could be cured in case of detection in such earlystage) will not be detected.

Schilddrüsenknoten 229


immunthyreoiditis beschreiben, bei der es sogar zu Werten vonüber 20000ng/ml kam. Allerdings sind bei Autoimmunthy-reopathien mit hohen Antithyreoglobulin-Autoantikörperspie-geln interferierende Effekte bei der hTg-Messung möglich (s.Ab-schnitt hTg – Methodische Aspekte). Bei nichtimmunogenenThyreoiditisformen sind die hTg-Werte in Abhängigkeit von derFloridität üblicherweise deutlich erhöht. Deswegenmuss hTg als„Marker für die morphologische Integrität“ der Schilddrüse imallgemeinen Sinne angesehen werden.Wegen dieser weitreichenden Überlappungen wird – von weni-gen Ausnahmen abgesehen – die Bestimmung von hTg alsTumormarker von der überwiegenden Zahl der Autoren undauch von fast allen internationalen Fachgesellschaften erst nachstattgehabter Thyreoidektomie als sinnvoll erachtet. Die meis-ten Studien zu dieser Thematik stammen aus den 80er-Jahren;insbesondere zeigten sie eine deutliche Unterlegenheit der hTg-Bestimmung im Vergleich mit der Feinnadelpunktion bei derDignitätsabklärung.In ausgewählten Fällen kann die hTg-Bestimmung vor Thyreoid-ektomie dennoch eine Entscheidungshilfe bezüglich des Vor-liegens eines DTC liefern. So beispielsweise, wenn bei einemmetastasiertem Tumorleiden mit unbekanntem Primarius(„CUP-Syndrom“) differenzialdiagnostisch (suspekter Schilddrü-senknoten?) auch ein DTC zur Debatte steht: hier lenkt ein sehrhoher hTg-Wert der Verdacht auf ein DTC als Primarius [11, 29,38]. Insbesondere bei Knochenmetastasen sind fast immer ex-zessiv hohe Werte messbar [11]. Shah et al. [38] ermittelten fürdie hTg-Bestimmung bei fernmetastasierten Patienten mit CUPund Struma nodosa einen positiven Vorhersagewert von 81%und einen negativen Vorhersagewert von 100%. Bei einem hTg-Cutoff von 4000ng/ml fanden sich in Kontrollkollektiven beiPanza et al. [29] sowie Rink et al. [33] (Struma nodosa mit histo-logischem Malignomausschluss; insgesamt n=382Patienten) inkeinem Fall falsch positive Diagnosen. Eine klinische Relevanzbesitzt die Identifizierung von DTC-Patienten deswegen, weil indiesen Fällen natürlich spezifische Behandlungsoptionen (Radio-iodtherapie, TSH-Suppression) zum Einsatz kommen, die sichentscheidend auf den Krankheitsverlauf auswirken. NiedrigehTg-Werte garantieren zwar keinen DTC-Ausschluss, kommenaber – zumindest im Falle eines iodspeichernden, fortgeschrittenmetastasierten DTC – äußerst selten vor.Spencer undWang [41] empfehlen darüber hinaus, bei Patientenmit suspekten Schilddrüsenknoten präoperative Tg-Werte abzu-nehmen, um im Falle eines DTC für die spätere Nachsorge einenAnhaltspunkt zu gewinnen, ob das respektive Karzinom über-haupt in nennenswertem Umfang hTg freisetzt (bei einemniedrigen bzw. im Referenzbereich liegenden präoperativenhTg-Wert wären dann Zweifel an der Aussagekraft der post-

operativen hTg-Bestimmung als Tumormarker geboten). Daeine Feinnadelpunktion zur transienten Serum-hTg-Erhöhungführen kann, sollte diese hTg-Abnahme vor der Punktion oderfrühestens 2Wochen später erfolgen [1]. Ein verlässlicher prog-nostischer Wert die präoperativen hTg-Bestimmung bezüglichTumorausdehnung und Krankheitsverlauf konnte dagegen vonGuarino et al. [19] nicht festgestellt werden.Durch eine exogene TSH-Suppression lässt sich der hTg-Wert beinicht-autonomer Knotenstruma signifikant senken [Rink et al.2000]. Die Dokumentation des Abfalls initial erhöhter hTg-Wer-te unter einer eingeleiteten Levothyroxinmedikation, wie sievon Morita et al. [24] als hochsignifkanter Parameter zur Selek-tion von Respondern hinsichtlich eines Verkleinerungseffektesvorgeschlagen wurde, hat sich nicht verbreitet. Von einigenAutoren wird die Einbeziehung der hTg-Bestimmung in das Fol-low-up von Patienten mit Struma nodosa empfohlen, die sich inihrer Kindheit einer Bestrahlung der Halsregion (zumeist auf-grund von Lymphomen) unterziehen mussten und daher einerbesonderen Risikogruppe angehören [22, 37].In den von der amerikanischen National Academy of Clinical Bio-chemistry publizierten Laborleitlinien für Schilddrüsenerkran-kungen [1] wird im Kapitel zur Schilddrüsenfeinnadelpunktionam Rande auch die hTg-Bestimmung erwähnt als Followup-Para-meter von Patienten mit Schilddrüsenknoten, bei denen keinkonklusiver feinnadelpunktionszytologischer Befund erhältlichist. Als Hinweise auf mögliche Malignität werden hier ein pro-gressives Knotenwachstum sowie ein Anstieg derWerte der seri-ellen hTg-Bestimmung aufgeführt. In einem Kommentar hierzu[30] wurde allerdings entgegnet, dass ein solches Vorgehennicht-evidenzbasiert ist und Fachgesellschaften wie die BritishThyroid Association die hTg-Bestimmung zur Abklärung vonSchilddrüsenknoten dezidiert abempfehlen. Dennoch bezieheneiner aktuelleren Umfrage zufolge in Deutschland – je nach in-dividueller Befundkonstellation – ca. 10 bis 20% der Schild-drüsenspezialisten die hTg-Bestimmung in die diagnostischeAufarbeitung der Struma nodosa mit ein [6]; für die hCt-Bestim-mungen lag der Quote im Vergleich hierzu je nach Konstellationbei bis zu 46% aller befragten Experten.

Methodische AspekteDie hTg-Bestimmung erfolgt üblicherweise aus einer Serumpro-be; auch die Messung aus Zystenflüssigkeit (z.B. mit zusätzlicherPTH-Bestimmung zur differenzialdiagnostischen Abgrenzungeiner seltenen Nebenschilddrüsenzyste) oder Feinnadelpunkta-ten (z.B. aus suspekten Halslymphknoten) kann in bestimmtenFällen indiziert sein. Überwiegend werden heutzutage immuno-metrische Assays verwendet (IRMA, ICMA, IEMA). HochsensitiveAssays, deren funktionelle Sensitivität deutlich unterhalb von

Tab. 1 hTg-Wertebereiche [ng/ml] bei unterschiedlichen Schilddrüsensituationen

Quelle Gerfo et al. 1979 Edmonds 1988 Rink et al. 2000

Schilddrüsengesunde 12 (0–42) n= 69 14 (0–70) n =144 7 (0–53) n= 250

euthyreote Struma diffusa keine Angaben keine Angaben 11 (0–51) n= 50

Struma nodosa (benigne) 107 (15–700) n = 74 bis ca. 1 000 n=55 64 (1–3520) n= 91

Struma nodosa (maligne)* 94 (24–500) n = 23 keine Angaben 75 (1–18500) n =17

Struma nodosa (Autonomie)** keine Angaben keine Angaben 51 (2–381) n =60

M. Basedow ohne Knoten*** keine Angaben keine Angaben 58 (1–920) n =30

Median (Range); n = jeweils untersuchte Fallzahl* bei den Patienten mit histologisch gesichertem DTC lagen in einigen Fällen Metastasen vor (z. B. im Falle des höchsten Wertes von 18 500 ng /ml);** TSH stets < 0,3mU /ml;***manifest hyperthyreot



0,5ng/ml liegt, sind zwar heutzutage kommerziell verfügbar,aber hauptsächlich in der Nachsorge mutmaßlich kurativ behan-delter Schilddrüsenkarzinom-Patienten sinnvoll und für die hTg-Bestimmung bei der Struma nodosa nicht relevant.Zwischen den Assays unterschiedlicher Anbieter kann eine hoheVariabilität der gemessenen hTg-Werte bestehen, die selbstnach Einführung der europäischen Referenzpräparation CRM-457 in einigen Fällen noch beachtlich ist. Die Gründe liegenu.a. in der Selektivität /Affinität der jeweiligen Assay-Antikörperzu den relevanten Epitopen der vorkommenden hTg-Moleküle.Insbesondere bei der sequentiellen („seriellen“) hTG-Bestim-mung in der Schilddrüsenkarzinomnachsorge sollte daher mög-lichst im selben Assaysystem gemessen werden. Die wichtigstenFallstricke bei der hTg-Messung sind der High-Dose-Hook-Effektsowie interferierende Anti-Tg-Autoantikörper (TAk).Der High-Dose-Hook-Effekt führt bei immunometrischen As-says im Falle einer sehr hohen Analytkonzentration (>>1000ng/ml, typischerweise erst bei Überschreitung des oberen funktio-nellen Assaybereiches um über das 100-fache) zu falsch niedri-gen Messwerten: wenn die im Test angebotene Antikörpermen-ge nicht mehr ausreicht, um in jedem Fall mit den Analytmole-külen einen vollständigen Sandwichkomplex zu bilden, dannbilden sich zunehmend Komplexe aus Analyt und jeweils einemAntikörper, die jedoch nicht mehr zu einem Messsignal führen.So ist bei weiter steigenden Analytkonzentrationen nicht nurein Abflachen der Kurve zu beobachten, welche die Beziehungzwischen Analytkonzentration und Detektionssignal wieder-gibt, sondern sogar eine Abnahme des Signals (da der Anteil derKomplexe aus Analyt und freiem, signalvermittelnden Antikör-per wächst, welcher vor der Messung ausgewaschen wird). Beimodernen Zweischrittassays wird das überschüssige, nicht anden Festphasenantikörper gebundene Antigen vor dem Zufügenden zweiten Antikörpers durch zwischengeschaltete Waschpro-zeduren entfernt und somit die Messung falsch negativer Wertevermieden. Natürlich liegen die gemessenen hTG-Werte beientsprechendem Antigenüberschuss dann weiterhin oberhalbdes funktionellen Assaybereiches, dieser Tatbestand ist jedocherkennbar und führt zur Wiederholung der Messung in entspre-chend verdünnten Proben.Häufiger bereiten allerdings interferierende TAk im Serum desPatienten Probleme, die – selbst bei relativ niedrigen TAk-Spie-geln – bei Einsatz von immunometrischen hTg-Assays dazu füh-ren können, dass trotz einer großen Menge hTg-freisetzendenTumorgewebes nur sehr niedrige Serumwerte gemessen wer-den (bei einem kompetitiven RIA können dagegen falsch hoheWerte vorkommen). Unter Experten ist umstritten, welcheMethode am besten geeignet ist, derartige Interferenzen auf-zudecken bzw. die gemessenen hTg-Werte zu authentifizieren.Angloamerikanische Autoren wie Spencer u.Wang [41] haltenWiederfindungsteste (Recovery-Teste) für ungeeignet, da sie –zumindest in der derzeit verbreiteten Durchführungsweise –trotz hoher TAk-Spiegel häufig unauffällige Ergebnisse lie-fern. Sie erklären dies durch Epitopunterschiede zwischen demaus Schilddrüsenextrakt gewonnenen Recovery-hTg und demSerum-hTg des Patienten, unzureichende Inkubationszeitensowie ungünstige Proportionen zwischen zugesetzter Recovery-hTg-Menge und in der Probe enthaltenem hTg sowie TAk. Ausdiesem Grund präferieren sie die direkte TAk-Bestimmung.Wiederum bedeuten hohe TAk-Werte nicht zwingend, dass essich hierbei um mit den Assay-Antikörpern interferierendeAutoantikörper handeln muss. Dies insbesondere vor dem Hin-tergrund, das Assays verfügbar sind, deren monoklonale Anti-

körper an Epitope des hTg-Moleküls binden, die für die Auto-immunogeneität nur eine unwesentliche Rolle spielen sollen.Nach Ansicht von Mariotti et al. [23] könnte ein niedriger hTg-Messwert bei hohem TAk-Spiegel, aber ungestörtem Wiederfin-dungstest auch dadurch bedingt sein, dass die zirkulierendenhTg-TAk-Komplexe durch das retikuloendotheliale System desPatienten beschleunigt eliminiert werden (im Vergleich zu dennicht mit TAk komplexierten hTg-Molekülen). Zur weiterenUntersuchung dieses Phänomens haben wir Verdünnungsver-suche mit hTg-positiven, aber TAk-negativen Seren und hTg-negativen, aber TAk-hochpositiven Seren von DTC-Patientenmit aktiver Metastasierung durchgeführt [18]. Die Ergebnissebelegen, dass niedrige hTg-Werte in Gegenwart von TAk nichtnur durch eine beschleunigte endogene Eliminierung der zir-kulierenden hTg-TAk-Komplexe erklärbar sind, sondern dasstatsächlich In-vitro-Interferenzen eine Rolle spielen. Unter Um-ständenwerden durchmodifizierteWiederfindungsteste („Low-Dose-Recovery“) derartige In-vitro-Interferenzen zukünftig bes-ser erkennbar sein.Bei der hTg-Bestimmung sind daher zusätzliche Verfahren zurAufdeckung einer etwaigen Störmöglichkeit und zur Bestäti-gung des Ergebnisses obligatorischer Bestandteil der Unter-suchung und nicht gesondert berechnungsfähig. Laut Auskunftder Bundesärztekammer und der KBV (Kölner Kommentar zumEBM) dürfen zu diesem Zweck sowohl eine TAk-Bestimmung alsauch ein Wiederfindungstest durchgeführt werden. Die Leitliniezur Schilddrüsendiagnostik der Deutschen Gesellschaft für Nuk-learmedizin führt beide Methoden auf [5]. Ein Vorteil desWiederfindungstestes ist es, dass er gleichzeitig anderweitigeStörungen und einen etwaigen Hook-Effekt erkennen hilft [45].Auchwennmit der TAk-Bestimmung keine Unterscheidung zwi-schen interferierenden und nichtinterferierenden TAk möglichist, sollte ein niedriger hTg-Wert in Gegenwart erhöhter TAkmit Vorsicht interpretiert werden.

Kalzitonin!

Kalzitonin (hCt) ist ein von den parafollikulären C-Zellen derSchilddrüse gebildetes Polypeptid und zirkuliert in zahlreichenFormen (Monomere, oxidierte Monomere, Dimere, höhermole-kulare Formen und Präkursoren) im Blut. Dementsprechendkönnen die gemessenen hCt-Werte – in Abhängigkeit von derSpezifität des verwendeten Assays für die zirkulierenden Mole-küle – von Assay zu Assay deutlich variieren (siehe AbschnitthCt – Methodische Aspekte). Das menschliche reife, monomereKalzitonin besteht aus 32Aminosäuren (Molekulargewicht ca.3400D). Eine ektope Produktion von monomerem Kalzitonin,welche zu einer relevanten Verfälschung der Messergebnissebei Einsatz eines entsprechend spezifischen Assays führt, konn-ten wir beim gesunden Menschen ausschließen [14]. Zu denmetabolischen Effekten, die bei Patienten mit exzessiv erhöhtenKalzitoninwerten auftreten können, gehören Diarrhö oderFlush; die physiologische endokrine Bedeutung von Kalzitoninist allerdings noch nicht vollständig geklärt.Einen entscheidenden Stellenwert besitzt die Bestimmung vonKalzitonin in der Diagnostik und Therapiekontrolle des C-Zell-Karzinoms (medulläres Schilddrüsenkarzinom, MTC), welchesbei Erwachsenen 2–10% aller Schilddrüsenkarzinome ausmachtund im Regelfall mit einer signifikant gesteigerten Sekretion die-ses Peptids einhergeht. Allerdings ist eine Kalzitoninhypersekre-tion kein vollständig spezifischer Tumormarker für das MTC,



sondern wird – wesentlich seltener – auch von anderen Neopla-sien (z.B. einigen kleinzelligen Bronchial-, Mundboden-, Mam-ma- oder Magenkarzinomen, Phäochromozytomen und anderenneuroendokrinen Tumoren sowie bei Leukämie) sezerniert. Fer-ner können bei verschiedenen benignen Erkrankungen oderdurch exogene Substanzen verursacht deutlich erhöhte hCt-Werte auftreten (s.u.). Weitere Marker, die häufig immunhisto-chemisch beim MTC nachweisbar sind und prinzipiell auch imzirkulierenden Blut messbar sind, sind CEA (karzinoembryona-les Antigen) und ChromograninA. Beide Marker besitzen jedocheine deutlich geringere Spezifität für das MTC.Das MTC kommt in ca. 70% der Fälle sporadisch und in 30%familiär vor. Vorstufe des familiären C-Zell-Karzinoms ist dieneoplastische (hereditäre) C-Zell-Neoplasie. Davon unterschie-den werden muss die nichtneoplastische („physiologische“)C-Zell-Neoplasie, die bei verschiedenen benignen Konstella-tionen beobachtet wird: Neugeborene und ältere Menschen,Zustand nach Schilddrüsen-OP, Autoimmunthyreoiditis, in derUmgebung von Tumoren mit Follikelzellursprung, bei Non-Hodgkin-Lymphomen der Schilddrüse, Hyperparathyreoidis-mus, Hyperkalzämien anderer Ursache oder Hypergastrinämie[39]. Rein histopathologisch ist eine Differenzierung zwischenneoplastischer und nichtneoplastischer C-Zell-Neoplasie nichteindeutig möglich. Hierzu bedarf es der Hinzuziehung der RET-Proto-Onkogen-Analyse, durch die über 95% aller familiärenMTC-Formen erfasst werden können, und zwar sogar bereitsvor Ausbruch der Erkrankung.Bei jedem diagnostizierten MTC ist heutzutage eine molekular-genetische Untersuchung des RET-Protoonkogens obligat. Diet-lein et al. [7] geben zu bedenken, dass diese bei einem suspektenErgebnis des Kalzitoninscreenings optimalerweise schon prä-operativ erfolgen sollte, da der Nachweis entsprechenderMutationen bereits deutliche Auswirkungen auf das weitereProzedere hätte (präoperativer Ausschluss eines assoziiertenPhäochromozytoms, noch radikaleres chirurgisches Vorgehenals bei sporadischen Formen, Interpretation einer möglichenC-Zell-Hyperplasie als Präkanzerose). Das das familiäre MTCsowohl isoliert („MTC-only-Syndrom“) als auch im Rahmeneiner multiplen endokrinen Neoplasie (MEN2a oder 2b) auf-treten kann, ist bei gesicherter familiärer Genese nicht nurein Familienscreening, sondern auch eine weitere endokrino-logische Diagnostik hinsichtlich assoziierter neuroendokrinerTumoren erforderlich.In den letzten Jahren sind diverse Veröffentlichungen erschie-nen, die sich mit der Sinnhaftigkeit eines allgemeinen Kalzito-ninscreenings bei Struma nodosa befassen ([12], Zusammen-fassung bei [4, 20]). Rationale dieses Ansatzes ist, dass es sichhierbei um eine Erkrankung handelt," für die im Frühstadium eine Therapieoption mit guter Hei-

lungschance – nämlich die in einem spezialisierten Zentrumdurchgeführte totale Thyreoidektomie mit zervikalerLymphknotendissektion – verfügbar ist,

" die dagegen bei bereits eingetretener Lymphknotenmetasta-sierung nur noch in 10% der Fälle biochemisch heilbar undbei bereits eingetretener Fernmetastasierung in der Regel nurnoch palliativ beeinflussbar ist,

" für die – zumindest in den initialen Studien – eine relevantePrävalenz in der Bevölkerung ermittelt wurde und

" für die es mit dem hCt einen geeigneten diagnostischenMarker gibt.

Somit erscheinen die formalen Kriterien eines Screeningprogram-mes prinzipiell erfüllt. Die hCt-Bestimmung besitzt bei der neo-

plastischen C-Tell-Hyperplasie sowie beim MTC einen höherendiagnostischen Vorhersagewert als die Feinnadelpunktion.In einem kürzlich publizierten, evidenzbasierten Konsensus-papier wird das Kalzitoninscreening bei Struma nodosa auchvon der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft fürEndokrinologie empfohlen [20] wie auch von der European Thy-roid Association (ETA). In die Leitlinien der American ThyroidAssociation (ATA) wurde das hCt-Screening bislang nicht auf-genommen, obwohl in einer kürzlich publizierten gesundheits-ökonomischen Analyse unter den epidemiologischen Bedin-gungen der USA (deutlich niedrigere Knotenprävalenz als inDeutschland) eine Kosteneffizienz errechnet wurde [3]. Da sichim Falle eines familiären MTC wegen der hohen Penetranz dergenetischen Mutationen die Erkrankung klinisch zumeistbereits in den ersten beiden Dekaden manifestiert, werdendurch das Kalzitoninscreening bei Knotenstruma in Deutsch-land weit überwiegend die sporadischen Formen erfasst, derenAltersgipfel in der vierten bis fünften Dekade liegt.Bei hCt-Werten im Referenzbereich ist eine C-Zell-Neoplasie mitsehr hoher Sicherheit ausgeschlossen. Der Literatur bzw. denAssayherstellerangaben zufolge bewegen sich die oberen Norm-grenzen Schilddrüsengesunder überwiegend in der Größenord-nung 4–6pg/ml bei Frauen und 10–12pg/ml bei Männern; beiAssays mit geringerer Spezifität für die monomere hCt-Formwerden zumeist höhere obere Normgrenzen angegeben. BeiKindern sind im Vergleich zu Erwachsenen etwas höhere hCT-Spiegel physiologisch. Bei leicht erhöhten hCT-Basalwerten (et-wa zwischen 10 und 20pg/ml) sollten die Werte zunächst kont-rolliert werden (ggf. auch mit einem anderen Assay). Bei Wertenzwischen 20 und 100pg/ml (sowie bei bestätigten Werten zwi-schen 10 und 20pg/ml) sollte zunächst ein Stimulationstestdurchgeführt werden und das weitere Prozedere in Abhängig-keit von dessen Ausfall erfolgen. Bei bereits basalen hCt-Wertenvon>100pg/ml ist ein zusätzlicher Stimulationstest entbehr-lich, da sich in diesen Fällen nahezu immer ein Neoplasmasichern lässt; allerdings sollte dann eine Bestätigungsmessung(optimalerweise mit einem anderen Assay) sowie eine zusätz-liche CEA-Bestimmung erfolgen. Bei Interpretation der hCt-Werte ist stets die Berücksichtigung etwaiger Einflussparametererforderlich (l" Tab.3).Stimulationsteste können sowohl die Spezifität als auch dieSensitivität der Kalzitoninbestimmung steigern. Während imangloamerikanischen Raum vornehmlich Kalzium zur Stimula-tion eingesetzt wird, wird in Deutschland überwiegend der Pen-tagastrintest angewendet. Pentagastrin ist ein synthetischesPentapeptid mit der physiologisch wirksamen C-terminalenAminosäuresequenz des Gastrins, welches somit ähnlich wiedas native Gastrin eine Affinität zu den Gastrinrezeptoren derC-Zellen besitzt. Bei einer C-Zell-Hyperplasie oder einem MTCkommt es zu einer verstärkten Stimulation der Kalzitonin-sekretion. Bei stimulierten hCt-Werten<100pg/ml ist vorerstlediglich ein kontrollierendes Zuwarten erforderlich. Bei Stimu-lationswerten>100pg/ml wird bereits eine Thyreoidektomieempfohlen [20]. Allerdings besteht insbesondere bei Stimula-tionswerten zwischen 100 und 200pg/ml ein Graubereich, hin-ter dem sich nicht nur ein MTC, sondern auch eine „physiologi-sche“ C-Zell-Hyperplasie verbergen können (nach [44] immerhinbei über 80% der männlichen Patienten). Nach Costante et al. [4]lag erst bei stimulierten hCt-Werten>1000pg/ml stets eine MTCvor.Viele Fragen zum Kalzitoninscreening bei Struma nodosa sindallerdings derzeit noch offen. Während die initialen Studien aus



den 90er-Jahren die Prävalenz eines MTC bei Knotenstruma mitum 1% ermittelten, wird diese in neueren Studien nur noch halbso hoch oder sogar noch niedriger [4] angegeben, auch wird inneueren Studien ein niedrigerer positiver prädiktiver Wert deshCt-Screenings als initial ermittelt. Ferner ist die Quote unnöti-ger Operationen recht hoch, welche den Patienten wiederummit Nebenwirkungen belasten können: so beträgt die Rate per-manenter Recurrensparesen bei der totalen Thyreoidektomiemit Halslymphknotendissektion (Primär-OP) selbst in speziali-sierten chirurgischen Einrichtungen durchschnittlich 2–3% [9].Der das Screening durchführende Arzt muss den Patienten überRisiken und Nutzen ausführlich aufklären, um ihm eine indivi-duelle Entscheidungsfindung zu ermöglichen. Noch gar nicht indie bisherigen gesundheitsökonomischen Betrachtungen mit-einbezogen wurde die Frage, in welchem Turnus bei im Refe-renzbereich oder im Graubereich liegenden hCt-Werten Kont-rollen erfolgen sollten (beispielsweise alle 2 Jahre oder fallssonografisch im Verlauf neue Knoten auffallen?). Ferner gibt esderzeit in Deutschland keine Übereinkunft mit den gesetzlichenKrankenkassen hinsichtlich der Kostenübernahme eines Penta-gastrintests, der zur weiteren Abklärung der nicht seltenen Fälleindiziert ist, bei denen der basale hCt-Wert im Graubereich liegt(s.Abschnitt hCt – Methodische Aspekte).Eine zusätzliche Vorselektion von Kandidaten für ein Kalzitonin-screening kann durch Mitberücksichtigung der bildgebendenDiagnostik erfolgen. Bei Untersuchung sonomorphologischerEigenschaften der Primärtumoren von 19Patienten mit MTCkonnten wir bestätigen, dass die große Mehrheit sich echoarm,mit intranodulären Verkalkungen sowie mit einem fehlendenHalo-Zeichen präsentiert (Saller et al. 2002b). Der szintigrafi-sche Ausschluss einer Autonomie kann ebenfalls miteinbezogenwerden, ist aber bei kleinen Herdbefunden häufig nicht möglich.Dietlein et al. [7] empfiehlt die Beschränkung auf das Kriteriumder sonografischen Echoarmut, da die anderen Kriterien bei klei-nen Herdbefunden häufig nicht verlässlich erkennbar sind. EinNachteil einer derartigen Vorselektion ist, dass nicht – wie beieinem unselektionierten Screening – die Gesamtheit der theore-tisch erfassbaren Fälle untersucht wird; durch ein Screeningkönnten beispielsweise auch medulläre Mikrokarzinome (undsogar die neoplastische C-Zell-Neoplasie) entdeckt werden,selbst wenn sonomorphologisch hierfür noch kein Korrelat fass-bar ist.In Anlehnung an Dietlein et al. [7] wird – forensisch betrachtet –der Verzicht auf ein generelles hCt-Screening bei Struma nodosabei der derzeitigen Datenlage noch nicht als Behandlungsfehlereinzustufen sein, jedoch sollte eine hCt-Bestimmung zumindestdann erfolgen, wenn im o.g. Sinne suspekt erscheinende Schild-drüsenknoten vorliegen. Eine nuklearmedizinische Einrichtung,die ein hCt-Sreening bei Struma nodosa durchgeführt, solltesicherstellen, dass folgende Punkte gewährleistet sind:" optimale präanalytische und laborchemische Bedingungen

(z.B. Assayauswahl)," Verfügbarkeit von Stimulationstesten," gute Kenntnisse hinsichtlich der aus den Messergebnissen

zu ziehenden Konsequenzen sowie möglicher Einflusspara-meter auf die Messwerte,

" enge Kooperation mit einer für MTC-Operationen ausgewie-senen chirurgischen Klinik sowie mit einer endokrinologi-schen Institution (z.B. RET-Protoonkogenanalyse mit ent-sprechender ergänzender Diagnostik hinsichtlich MEN).

l" Tab.2 fasst die Indikationen für eine Kalzitoninbestimmungzusammen.

Methodische AspekteFür die hCt-Bestimmung werden diverse kompetitive und nicht-kompetitive (IMA) Assays kommerziell angeboten, die mit ver-schiedenen Detektionssystemen arbeiten (RIA, IRMA, ICMA, ELI-SA). In der Leitlinie zur Schilddrüsendiagnostik der DeutschenGesellschaft für Nuklearmedizin [5] wird die Verwendung vonTwo-site-Immunoassays mit einer funktionellen Sensitivitätvon 1pg/ml empfohlen. Diese niedrige Schwelle ist sicherlichhauptsächlich für die Nachsorge bei operiertem C-Zell-Karzi-nom relevant. Für ein hCt-Screening ist bereits ein Assay mitfunktioneller Sensitivität immittleren Referenzbereich adäquat.Während einige Assays sowohl für die Bestimmung aus Serumals auch aus EDTA-Plasma ausgelegt sind, erfordern andere dezi-diert Serum- oder Plasmaproben.Moderne Two-Site-IMAs, die mit monoklonalen Antikörpernarbeiten, können mit hoher Spezifität die monomere hCt-Formerfassen, wobei allerdings der Nichols-Assay, der diesbezüglicheine Art Referenzstatus besaß, seit 2006 nicht mehr erhältlichist. Andere Assays sollen ebenfalls mit hoher Spezifität dasmonomere hCt messen [2, 43]. Abgesehen von Variabilitätenbei der Epitopspezifität und Zusammensetzung der verwende-ten Antikörper können sich die Assays bezüglich ihrer Kalibie-rung unterscheiden. Dementsprechend können Messwerte undNormbereiche verschiedener Assays deutlich differieren (letzte-re sollten von jedem Labor definiert werden). Im Auftrag derSektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrino-logie findet derzeit eine Validierung verschiedener Assays statt,durch die Aussagen zur Vergleichbarkeit, Korrelation und Spezi-fität der Assayergebnisse erwartet werden.Im Vergleich zur hTg-Bestimmung verursachen beim hCt inter-ferierende Autoantikörper sowie High-Dose-Hook-Effekt imklinischen Alltag deutlich seltener Probleme. Eine höhereBedeutung kommt hier dagegen der Präanalytik zu, spricht:Patientenvorbereitung, Probengewinnung, -transport und -auf-bewahrung. Prinzipiell ist die In-vitro-Stabilität von hCt durchAbbau- und Thermolabilitätseffekte begrenzter als bei vielenanderen Analyten, weswegen eine Kühlkette ratsam ist. Soferndie Messung nicht am Tag der Probengewinnung erfolgt, emp-fiehlt sich ein Einfrieren der abzentrifugierten Probe bei –20 8C,wobei ein mehrfaches Auftauen und Wiedereinfrieren vermie-den werden sollte. Bei inadäquater Probenbehandlung könnenfalsch niedrige oder sogar falsch negative Messergebnisse vor-kommen. „Falsch negative“ Ergebnisse können selten auch trotz

Tab. 2 Mögliche Indikationen für die Bestimmung von Kalzitonin

– Therapie- und Verlaufskontrolle bei MTC oder C-Zell-Hyperplasie– Dignitätsabklärung von Schilddrüsenknoten– Generelles MTC-Screening bei Struma nodosa

fiProblem: gesundheitsökonomische Kosten- /Nutzen-Relationin Deutschland fraglich.

– Gezielte Kalzitoninbestimmung bei Erfüllung bestimmter sono-morphologischer (z. B. echoarmer Knoten) oder anamnestischer(Hinweise auf und Erkrankungen in der Familie oder MEN) KriterienfiProblem: nicht alle Fälle werden erkannt.

– Abklärung eines MTC, wenn intraindividuell bereits anderweitigeManifestationen im Sinne einer MEN2 a oder 2 b aufgetreten sind

– Familienscreening bei aufgetretenem MTC oder MEN2-Syndrom (nurbei unklaren Konstellationen der molekulargenetischen Diagnostik)

– Verlaufskontrolle bei anderweitigen, bekanntermaßen kalzitonin-positiven Tumoren

– unklare therapierefraktäre Durchfälle



Verwendung sensitiver Assays vorkommen, wenn der Tumorkeine oder nur geringe Mengen Kalzitonin sezerniert.Bei optimaler Präanalytik bereiten dagegen häufiger falsch posi-tive Befunde Probleme. Heterophile Antikörper können seltenfalsch hohe Werte verursachen. Da stark erhöhte Gastrinspie-gel die Kalzitoninsekretion stimulieren, ist es nachvollziehbar,dass unter Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder beigastrinproduzierenden Tumoren erhöhte Kalzitoninwerte beiSchilddrüsengesunden gefunden werden. Die durch postpran-dial erhöhte Gastrinspiegel erfolgende Kalzitoninstimulationfällt dagegen geringer aus. Ebenfalls regulatorisch erklärbar istdie Kalzitoninerhöhung im Rahmen eines hohen Serumkalziumsoder eines Pseudohypoparathyreoidismus; bei letzterem kannausnahmsweise auch der Pentagastrintest überschießend aus-fallen. Bei Konstellationen, die zur eingangs erwähnten, physio-logischen C-Zell-Hyperplasie führen, kann eine erhöhte basaleund z.T. stimulierte Kalzitoninsekretion auftreten. Unabhängigvon mit physiologischer C-Zell-Neoplasie einhergehenden, thy-reoidalen Autoimmunprozessen wurden sowohl bei Hyper-, alsauch bei Hypothyreose 2- bis 3-fach erhöhte Kalzitoninwertebeschrieben, ohne dass jedoch der für das MTC typische, patho-logische Ausfall des Stimulationstestes besteht [27].Auf die seltene Möglichkeit einer Kalzitoninhypersekretion ein-schließlich pathologischer Pentagastrinstimulierbarkeit durcheinige extrathyreoidale Tumore wurde eingangs bereits hin-gewiesen. Aber auch bei verschiedenen benignen Erkrankungenwird eine Hyperkalzitoninämie beobachtet. Leberzirrhose gehtstadienabhängig mit moderat erhöhten Kalzitoninspiegeln ein-her. Auch bei verschiedenen pulmonalen Erkrankungen (z.B.mit entzündlicher Komponente, bei zystische Fibrose), bei aku-ter Pankreatitis sowie bei Intensivpatienten wurden erhöhteKalzitoninwerte beschrieben. Für die Praxis relevanter sinderhöhte basale Kalzitoninwerte sowie eine überschießende Pen-tagastrinstimulierbarkeit bei terminaler Niereninsuffizienz [26,34]. Eine Zusammenfassung dieser und weiterer Einflusspara-meter auf die gemessenen hCt-Werte istl" Tab.3 zu entnehmen.Bezüglich dieser Faktoren muss zur Diskriminierung einer artifi-ziellen hCt-Erhöhung eine gezielte Anamnese erfolgen.Sofern ein Pentagastrintest erforderlich ist, wird dieser amnüchternen, liegenden Patienten über einen peripher-venösenZugang durchgeführt. Nach basaler Blutentnahme werdeninnerhalb von 10s 0,5µg/kgKG Pentagastrin, verdünnt im 5mlphysiologischer NaCl-Lösung, i. v. injiziert, weitere Blutabnah-men zur Bestimmung von Kalzitonin erfolgen nach 2 und 5min.Einige Autoren empfehlen, außer dem Basalwert noch einenWert unmittelbar nach Injektion abzunehmen. Eine häufig emp-fohlene, weitere Blutentnahme 10min p. i. ist für die Testaus-sage nicht entscheidend, da der hCt-Peak fast immer innerhalb

der 2. bis 5. Minute auftritt. Gemäß EBM bzw. GOÄ ist die Be-stimmung von hCt im Rahmen eines Stimulationstestes bis zufünf- bzw. sechsmal berechnungsfähig. Kontraindikationen:Schwangerschaft, Asthma bronchiale, koronare Herzerkran-kung, schwerer arterieller Hypertonus, Ulcus duodeni sowieschwere Unverträglichkeiten oder Anaphylaxie bei voraus-gegangenen Testen. Zu den häufigsten Beschwerden gehören:abdominelle Sensationen (Wärmeempfinden bis hin zu Nausea,Dysästhesien der Extremitäten, Kreislaufbeschwerden, thoraka-les Engegefühl und Geschmacksstörungen).Problematisch ist hierzulande allerdings seit einigen Jahren derBezug von Pentagastrin, das in Deutschland arzneimittelrecht-lich nicht mehr als zugelassen und nur über die Auslandsapo-theke zu beziehen ist. Es ist schwer nachvollziehbar, warum esbislang noch nicht zu einer unkonventionellen Einigung zwi-schen den gesetzlichen Krankenkassen und den medizinischenFachverbänden kommen konnte, in der die Kostenübernahmefür das Pentagastrin geregelt ist, zumal an Indikation, Stellen-wert und Aussagekraft des Pentagastrintestes keinerlei Zweifelbestehen. Alternativ kann der Kalzium-Stimulationstest ver-wendet werden. Hierbei werden 2,5mg Kalziumglukonat /kgKG, verdünnt in 7–9ml physiologischer NaCl-Lösung, über60s i.v. appliziert [8]; Blutentnahmen erfolgen analog zumPentagastrintest. Die Stimulierbarkeit des hCt fällt hier aller-dings etwas niedriger als nach Pentagastringabe aus. Kontra-indikationen: Thrombophilie, bestimmte kardiale Erkrankun-gen (ggf. Rücksprache mit dem betreuenden Kardiologen). DieNebenwirkungen sind im Allgemeinen geringer als beim Pen-tagastrintest.

Tab. 3 Einflussparameter für die hCt-Messung

falsch niedrige Werte:– Abbau- und Thermolabilitätseffekte durch falsche Probenbehandlung

falsch hohe Werte:– Niereninsuffizienz (bei monomerspezifischen Assays in geringerem

Maße)– C-Zell-Hyperplasie– Hypothyreose, Hyperthyreose– bakterielle Infektionen– bestimmte pulmonale Erkrankungen– Pankreatitis– schwere Allgemeinerkrankung (Intensivpatienten)– Alkoholismus (auch noch einige Wochen nach Abstinenz),

Leberzirrhose– Medikamente: Kalzitonin, Kalzium, Protonenpumpenhemmer– endogene Gastrinstimulation (z. B. gastrinproduzierende Tumoren)– heterophile Antikörper

Abb.1 B-Mode-Sonografie eines C-Zell-Karzi-noms im rechten Schilddrüsenlappen (links Trans-versal- und rechts Longitudinalschnitt). Die fürdiese Karzinome typischen sonomorphologischenCharakteristika sind hier alle zu finden: echoarm-inhomogene Struktur mit kleinen echoreichen Bin-nenherden, leicht unregelmäßige Randbegrenzungbei fehlendem „Halo“-Zeichen.



KauistikBei der 53-jährigen Patientin bestand eine leichte euthyreoteStruma nodosa, wobei sich ein rechts zentral gelegener Knoteninnerhalb von fünf Monaten von 8×8×10mm auf 10×9×13mmvergrößert hatte. Sonomorphologisch stellte er sich echoarm-inhomogen dar mit kleinen echoreichen Mikrostrukturen sowieleicht unregelmäßiger Randbegrenzung bei fehlendem „Halo“-Zeichen (l" Abb.1). Farbduplexsonografisch fand sich eine ange-deutete Randperfusion, jedoch keine Binnenhyperperfusion desKnotens. Das Szintigramm (l" Abb.2) zeigte eine insgesamtlediglich etwas inhomogene Nuklidbelegung, ohne dass sicheindeutige fokale Speicheranormalien demarkierten. Die Kalzi-toninbestimmung ergab einen deutlich erhöhten Wert von555pg/ml, ohne dass sich interferierende Faktoren (Autoim-munthyreopathie, Einnahme von Protonenpumpenhemmern,relevante Begleiterkrankungen) eruieren ließen; familienanam-nestisch bislang kein Hinweis auf Schilddrüsenneoplasien oderneuroendokrine Tumoren.Die ultraschallgezielte Feinnadelpunktion des Knotens (ein-schließlich Immunzytochemie) erbrachte keinen Malignitäts-nachweis. Bei einer kurzfristigen Kalzitoninkontrolle mit einemanderen Assay wurde sogar ein noch höherer Wert von 860pg/ml gemessen, und der CEA-Wert war mit 16,8ng/ml ebenfallserhöht bei Ausschluss eines Nikotinabusus. Aufgrund dieser Be-funde wurde ein Pentagastrintest als verzichtbar angesehen unddie OP-Indikation trotz fehlender feinnadelpunktionszytolo-gischer Tumorbestätigung gestellt. Die Patientin wurde einemausgewiesenen chirurgischen Zentrum zugewiesen, wo einetotale Thyreoidektomie mit radikaler zervikaler Lymphknoten-dissektion erfolgte. Histologisch bestätigte sich die Verdachts-diagnose eines C-Zell-Karzinoms, Tumorstadium pT1 pN0. Be-reits zwölf Tage später war der Kalzitoninwert unter die untereNachweisgrenze abgefallen im Sinne einer „biochemical cure“.

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Abb.2 99m-Tc-Pertechnetat-Szintigrafie dersel-ben Patientin. Das rechts zentral gelegene,10×9×13mm große Karzinom demarkiert sichhier nicht.Dies demonstriert, dass bei fehlendem Kriteriumeines „kalter Knotens“ im Falle einer suspektenSonomorphologie nicht von einer Kalzitonin-bestimmung abgesehen werden sollte.



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