Immunsystem und chron.

Erschöpfungszustände

Diagnostik und Therapie

Dr. Sebastian Pfeiffer, Düsseldorf

Ablauf

• Definition des chron. Erschöpfungszustandes

• Mögliche Ursachen für einen chron. Erschöpfungszustand

• Diagnostische Abklärung

• Therapeutische Optionen

• Vitamin-D als Immuntherapeutikum/ Versorgungszustand

• Indikation zur Supplementierung

• Fallbeispiele

Definition des chron. Erschöpfungssyndroms

ME/CFS ist eine Erkrankung, als deren Kardinalsymptomchronische Müdigkeitszustände bzw. Erschöpfungszuständebeschrieben werden. Dies führt nicht selten zu Irritationen,da Müdigkeit und ein Gefühl von Erschöpfung einphysiologisches Symptom ohne Krankheitswert ist, welcheszum normalen Empfinden gehört. Pathologisch wird dieserZustand, wenn er chronisch wird und durch verlängerteMüdigkeits- und Erschöpfungsphasen mit verlängertenRegenerationsphasen gekennzeichnet ist. Diese können sostark sein, dass sie gravierende Auswirkungen auf denLebensalltag Betroffener haben.

Prävalenz chron. Erschöpfungszustände

USA (Daten der CDC): 4 – 10 auf 100.000 bei > 18 JahreUK (Royal Colleges report): 1 – 2 % der GesamtbevölkerungNew South Wales (Australien): 37 auf 100.000Niederlande: 3,6% der GesamtbevölkerungDeutschland (Daten aus 2002): ca. 300.000 Erkrankte/ 75 – 450 pro 100.000

AnämieNNR-Unter-funktion

Depression Hypo-thyreose

Hepatitis-B/C/D

EBV-/CMV-Reaktivierung

Borna-Virus

Autoimmun-erkrankungen

Gammaretro-virus (XMRV)

Schlafapnoe

Posttraumatisch

HypotonieBorreliose

Hypovitaminosen - Vitamin-D -

Malignome

Allergien

Fatigué-Symptomatik

Mögliche Ursachen einer chron. Fatigué-Symptomatik

AnämieNNR-Unter-funktion

Depression Hypo-thyreose

Hepatitis-B/C/D

EBV-/CMV-Reaktivierung

Borna-Virus

Autoimmun-erkrankungen

Gammaretro-virus (XMRV)

Schlafapnoe

Posttraumatisch

HypotonieBorreliose

Hypovitaminosen - Vitamin-D -

Malignome

Allergien

Fatigué-Symptomatik

Mögliche Ursachen einer chron. Fatigué-Symptomatik

AnämieNNR-Unter-funktion

Depression Hypo-thyreose

Hepatitis-B/C/D

EBV-/CMV-Reaktivierung

Borna-Virus

Autoimmun-erkrankungen

Gammaretro-virus (XMRV)

Schlafapnoe

Posttraumatisch

HypotonieBorreliose

Hypovitaminosen - Vitamin-D -

Malignome

Allergien

Fatigué-Symptomatik

Mögliche Ursachen einer chron. Fatigué-Symptomatik

AnämieNNR-Unter-funktion

Depression Hypo-thyreose

Hepatitis-B/C/D

EBV-/CMV-Reaktivierung

Borna-Virus

Autoimmun-erkrankungen

Gammaretro-virus (XMRV)

Schlafapnoe

Posttraumatisch

HypotonieBorreliose

Hypovitaminosen - Vitamin-D -

Malignome

Allergien

Fatigué-Symptomatik

Mögliche Ursachen einer chron. Fatigué-Symptomatik

Häufigste Ursachen für eineFatigué-Symptomatik

Larvierte Depression

Anämie

Hormondysfunktion (Bsp. Hypothyreose, Testosteronmangel, Cortisonmangel)

Schlafapnoe

Reaktivierte virale Infektionen

Chronische bakterielle Infektionen

Kompromittierung des Immunsystems

Überaktivierung i. S. eines Autoimmunphänomens

Möglichkeiten der Diagnostik(Standarddiagnostik)

Anamnese

Körperliche Untersuchung

EKG

Blutbild

Eisen , Immunglobuline

CRP

TSH und fT4

Glukose, GOT, GPT, GGT

Urinstix, Kreatinin, GFR (besser Cystatin-C für GFR)

Möglichkeiten der Diagnostik(Endokrinologie)

Cortisol (24h-Urin/ Tagesprofil aus dem Speichel)

Weitergehende Schilddrüsendiagnostik (TRAK, MAK)

NNR-Funktionsteste

Katecholamine im Sammelurin

Möglichkeiten der Diagnostik(Rheumatologie)

ANA

ENA

Rheumafaktor

Antikörper gegen cyclisches citrulliniertes Peptid

(CCP)

Möglichkeiten der DiagnostikInfektiologie

HIV

Hepatitis-B, -C, (-D, -E),

Borrelienserologie, Blot, LTT-Borrelien

Cardiotrophe Viren

Herpes Simplex-/ VZV-Serologie

EBV-/CMV-Serologie

Möglichkeiten der DiagnostikLabormedizin/ Immunologie

Standard

• Differential-BB

• sTfR/log Ferritin

• hs-CRP

Endokrinologie

• 25-OH-Vitamin-D

• DHEA-S

Infektiologie

• EBV-PCR

• CMV-PCR

Durchseuchung mit EBV ist 95%, CMV 70%, AK-Diagnostik belegt daher nur den Kontakt

Parameter des zellulären und humoralen ImmunsystemIn vielen Fällen lassen sich bei Pat. mit Fatigue´-Symptomatik Aktivierungs-zustände, wie z. Bsp. bei Autoimmunphänomenen, Immundefizienzen oder –defekte mit erhöhter Infektanfälligkeit, Expansionen einzelner Zellpopulationen nur über eine gezielte Diagnostik des zellulären, respektive humoralen Immunsystem belegen

+ + +

Differentialblutbild

sTfR/ log Ferritin

IgG, IgA, IgM, IgE

IgG-Subklassen

ggfs. wenn Atopie anamnestisch bekannt, spezifisches IgE als Screen

25-OH-Vitamin-D

Lymphozytentypisierung(CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, CD19+, CD16+/CD56+)

Möglichkeiten der DiagnostikLabormedizin/ Immunologie

Akute und chronische T-Zell-aktivierungsmarker(HLA-DR+/CD8+, CD28+/CD8+, CD57+/CD8+, CD4+/CD11a high (TH1-Antwort))

EBV-PCR, CMV-PCR Proinflammatorische Zytokine

(sIl-2R, IL-6, TNF-alpha, IL-8)

Zelluläre Funktionsteste(TNF-alpha nach 4h-LPS-Stimulation)

Antiinflammatorische Zytokine(IL-10, TGF-beta)

LTT auf Recall-Antigene C3c, C4 (Komplementsystem) Zirkulierende Immun-

komplexe

Ergebnis der immunologischen Diagnostik

ImmunglobulinmangelGranulopenieLymphopenieVitamin-D-Mangel

ZellexpansionenAktivierungsmarker erhöhtKomplementverbrauchCIC erhöht

Therapeutischer Ansatz

Immundefizienz ÜberaktivierungUnspezifische Stimulation durch:

-Hochdosis Vitamin-C (1g/Tag für 2 Monate-Ubichinon 10 (Q10)-Low-level-Lasertherapie zur Stimulation der Mithochondrien-Supplementierung von Vitamin-D-Omega-6-Fettsäuren

Immunmodulation durch:

-Omega-3-Fettsäuren aus Fischöl-Hemmung der Cyclooxygenase-2 und der Lipoxygenase durch Curcumin-Supplementierung von Vitamin-D-Corticosteroide-NSAR-Biologika

Effekte der Omega-3-Fettsäuren

Synthese regulatorisch wirksamer Lipidmediatoren(Eicosanoide, Lipoxine, Resolvine, Protektine), die eineVielzahl von Prozessen modulieren: Blutgerinnung Blutdruckregulation Immunantwort Entzündungen

Integraler Bestandteil biologischer Membranen Beeinflussung von Membraneigenschaften wie Membranfluidität/-

viskosität Speziell für Docosahexaensäure (DHA):

im Gehirn und Nervengewebe Intelligenzentwicklung in der Retina Sehfunktion

Modulation der Ionenkanälchen Stabilisierung des Herzrhythmus

Quelle: Trautwein, A. (1999): Fette und Fettbegleitstoffe. Omega-3-Fettsäuren. In: Erbers-dobler, H. F., Meyer, A. H. (Hrsg.): Praxishandbuch Functional Food, Behrs Verlag Hamburg

Thrombozyten Endothelzellen Leukozyten

Arachidonsäure Omega-6

gefäßverengend

gerinnungsfördernd

Thromboxan A2

gefäßerweiternd

gerinnungshemmend

Prostaglandin I2

EntzündungenImmunreaktionenMonozyten-Adhäsion

Leukotrien B4

Thromboxan A3

geringe Wirkung

Leukotrien B5

EntzündungenImmunreaktionenMonozyten-Adhäsion

Eicosapentaensäure Omega-3

Prostaglandin I3

gefäßerweiternd

gerinnungshemmend

Unterschiedliche biologische Wirkung der Eicosanoide aus Arachidonsäure (AA) und EPA

Vitamin-D als Immunmodulator

Vitamin-D als Immunmodulator

Versorgungssituation mit Vitamin-D

Akzeptanz der Vitamin-D-Supplementierung

Fehlende Sinnhaftigkeit einer Supplementierung wird begründet mit dem Umstand, dass Vitamin-D-Mangel-zustände bekannt sind, aber nicht alle erkrankt sind.

Vitamin-D-Effekte sehr breit gefächert und wirken erst mit einem teilweise längeren Vorlauf, daher sind die Effekte der Supplementierung nicht umgehend zu registrieren

Immer noch keine Studien mit ausreichender n-Zahl zur therapeutischen Breite verfügbar

Konsequenz: Prospektive Studie zur Supplementierung über mehrere Jahr(e)(zehnte) mit Monitoring des möglichen Benefits nötig

Effekte des Vitamin-D - eine retrograde Datenanalyse(BMJ 2014;349:g6330 doi: 10.1136/bmj.g6330 (Published 18 November 2014)

Genetically low vitamin D concentrations and increased mortality: mendelian randomisation analysis in three large cohorts

Shoaib Afzal registrar 1 2, Peter Brøndum-Jacobsen registrar 1 2, Stig E Bojesen professor 1 2 3, BørgeG Nordestgaard professor 1 2 31Department of Clinical Biochemistry and Copenhagen General Population Study, Herlev Hospital, Copenhagen University Hospital, DK-2730Herlev, Denmark; 2Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark; 3Copenhagen City Heart Study,Frederiksberg Hospital, Copenhagen University Hospital, Frederiksberg, Denmark

Conclusions Genetically low 25-hydroxyvitamin D concentrations were associated with increased all cause mortality, cancer mortality, and other mortality but not with increased cardiovascular mortality. These findings are compatible with the notion that genetically low 25-hydroxyvitamin D concentrations may be causally associated with cancer and other mortality but also suggest that the observational association with cardiovascular mortality could be the result of confounding

Fallbeispiele

41-jährige Patientin mit bekannter Hashimoto Thyreoditis und Kinder-wunsch.Bisher keine (auch keine biochemische) Schwangerschaft. Vor IVF-Behandlung

Laborergebnisse

Therapieoptionen

Immunmodulation mit Omega-3-Fettsäuren300 mg EPA und 200 mg DHA pro Tag

Supplementierung von Vitamin-D mit wahlweise3 x 1000 I.E./ Tag oder 20.000 I.E. 1 x /Woche

Bei fortschreitender Aktivierung Steroide

Fallbeispiele

54-jähriger Patient, seit 2 – 3 Monaten

zunehmende Leistungsminderung, Fibro-

myalgie, Arthralgien, kein vorangeganger

Infekt

Laborparameter

Therapieoptionen

Unspezifische Stimulation des Immunsystem durch Hochdosis-Vitamin-C (1g/Tag für 2 Monate)

Supplementierung von Vitamin-D mit 2 x 20.000 I.E.für die ersten 3 Wochen, dann 1 x 20.000 I.E. pro Woche

Ggfs. Vakzinierung (Pneumovax) zur Erzielung eines zellulären „Bystandereffektes“ (Cave: Viruslast)

Bei persistierender positiver Viruslast temporär Aciclovir zur Reduktion der Viruslast

Zusammenfassung

Chronische Erschöpfungssyndrome sollten einer erweiterten Labordiagnostik zugeführt werden

Vor Therapiebeginn ist es notwendig zu wissen, ob es sich eher um eine Überaktivierung oder eine Immundefizienz handelt

Eine Vitamin-D-Supplementierung ist, unabhängig vomneurologischen Effekt, sinnvoll, da aufgrund der neuen Datenlage ein Mangel mit einem erhöhten Karzinomrisiko assoziiert ist

Häufig ist die depressive Verstimmung der Patientin reaktiv, da die schmale Diagnostik zu unbefriedigenden Ergebnissen führt und die Patienten stigmatisiert werden

Vielen Dank fürIhre

Aufmerksamkeit