Die Analyse einiger theoretischer Probleme bei der Verwendung von Erzeugnissen aus Kollagen in der Medizin

Langenbeeks Arch. klin. Chir. 318, 80--101 (1967)

Die Analyse einiger theoretischer Probleme bei der Verwendung von Erzeugnissen

aus Kollagen in der Medizin*

M. C~vxeiL

Institut f/it Arbeitshygiene und Berufska'ankheiten, Prag

M. Kl~AJiS~

Institut ffir klinische und experimentelle Chirurgie, Prag

Eingegangen am 12. Januar 1966/3. April t967

1. Kollagen - - ein giinstiger Rohstoff fiir Erzeugnisse mR klinischer Verwendbarkeit

I )em Kollagen als Tragsubstanz kollagener F~sern yon Bindegewebs- s t rukturen wird in den letzten J~hren sowohl yon industriell eingeste]lten lq'achleuten, als auch yon Biologen immer gr6i]ere Aufmerksamkei t gewidmet.

Die industrielle Ausnutzung des Kollagens hat heute bereits eine ]ange Tradition und im wesentlichen befassen sich mit ihr drei Industriezweige: die lederverarbei- tende Industrie, Leimsiedereien und die Lebensmittelindustrie bei der Erzeugung yon diinnen Wurst- und Wiirstchend~rmen. In den letzten Jahren wurde eine weitere industrielle Benutzung des Kollagens eingefiihrt, und zwar zur Erzeugung yon Kunstleder in unendiichen :B/~ndern ~us rekonstituiertem Kollageneiwei~ [30]. Auf demselben Prinzip (s. welter) beruht die Erzeugung yon ganz feinen Wiirstehen- d/~rmen. Der Japaner NIsnJJ~A~A benutzt Kollagen zur tterstellung kollagener ,,Wolle", die ein Nichtfachmann yon Schafwolle nicht unterscheidet. Dadurch erSffnet sich ein weiteres Feld fdr die Applik~tion des Kollagens in der Textfl- industrie.

Un te r den Biologen studieren nur die ~orpho logen ]angfristig die versehiedensten Probleme, die die Struktur , Bildung, das Altern und die Resorpt ion des Kollagens in verschiedenen pathophysiologisehen Zu- st~nden betreffen. ~Erst in den letzten 15 gahren studieren Cheraiker ver- schiedener Gebiete system~tisch das KoUagen. Die Ergebnisse dieser Arbei ten spiegeln sieh verst/~ndlieherweise in den bio]ogischen Studien fiber die l~unktion und den ~e tabol i smus des Kollagens wieder.

Kollagen gehSrt neben Insulin zu den am meisten untersuehten Ei- weil~stoffen. Das ermSglieht es, einige theoretische Erkenntnisse fiber

* u am IV. Symposium iiber kollagene EiweiBstoffe in Hlubok~ im Mai 1964.

Verwendung von Erzeugnissen aus Ko]lagen in der Medizin 81

seine Eigenschaften bei der LSsung yon Problemen, die mi~ seiner An- wendung in der ~edizin verbunden sind, auszunutzen. Das Ergebnis dieses intensiven S~udiums yon industriell und biologiseh eingestellten Forsehungsarbeiten bietet eine neue Einsich~ in die Struktur und Stabili- ti~t des Kollagens und gibt sogar die N[Sglicbkeit, die Bildung dieses faserigen EiweiBstoffes im ~Iakroorganismus kausal zu regulieren.

Die Eigenscha/ten, die uns im Zusammenhang mit der im weiteren behandelten Frage interessieren, kSnnen folgendermaBen eharakteri- siert werden :

a) Die gro/3e mechanische Festiglceit mit minimaler Extensibilitgit. Konkret bedeutet das, dab z. B. ein kollagenes Fasernbfindel yore Durch- schnit~ i m m 2 durehschnittMeh ein 5 bis i0 kg sehweres Gewicht ertr~gt und sich um etwa maximal 5 bis i 5 % seiner urspriingliehen Liinge ver- li~nger~ [28].

Die Elastizit~ der kollagenen Struk~ur hangt yon ihrer submikroskopischen Anorduung, dem Verlauf der F~serchen und weiterhin yon der Menge der intercellu- l~ren Grundsubstanz, die aus Mueopolysacehariden besteht, ab. Diese Grundsubstanz umhfill~ die einzelnen Kollagenfasern und ihre Bfinde] und ermSglicht ihre Ver- sehiebung gegeneinander vor allem dadurch, dab es sieh urn ein hydratisiertes Gel handel,.

Diese sog. physikalisehe strukturelle Stabilit~t kann in beiden l~ich- tungen beeinfluBt werden - - die ErhShung der Festigkeit parallel mit der Verkleinerung der Eiastiziti~t kann z. ]3. durch die Hydratat ions~nderung der ko]lagenen Struktur mittels kfinstlicher ErhShung der Anzahl der Querbindungen zwischen den Kollagenmolekiilen erreieht werden. Die umgekehrte Wirkung, d. h. die ErhShung der Elastizi~s kann dureh die Aufhebung oder Sehw~ehung der Wirkung der die Kollagenstruktur stabflisierenden Faktoren erreieht werden, z. B. dureh Einwirkung yon W~rme oder dutch Jfmderung des p H des Milieus, insbesondere zur sauren Seite [38].

b) Die Quellungsstu/e, die L6slichlceits- und eventuell die enzymatische Degradationsgeschwindiglceit der kollagenen Strukturen hiingt mit der Stufe der Vernetzung der kollagenen N[olekiile, d. h. mit der Anzahl der intra- und intermolekul~ren Querbindungen zusaramen [16, 17]. Es geht um einen ProzeB, der als Rei/en des Kollagens bezeichne~ wird, zu dem es w~hrend des Alterns [41, 73] kommt und der dank des Interesses der Gerber perfekt verarbeitet ist.

Von den in der Indus~rie verwendeten Gerbungsmit~eln sind ffir biologisehe Zweeke die interessant, die dem I~ollagen nach der Gerbung die Elastizit~$ erh~lten, eine geniigende Gerbungsbreite haben, d. h., dab die minimale und vSllige Verger- bung bei bestimm~er Konzentration des Gerbungsmittels ers~ n~eh gewisser l~ngerer Zeit erreieh~ wird. Das beniitzte Vergerbungsmittel darf schlieB]ich d~s Gewebe nicht reizen. Aus diese Art kSnnen die Kollagenprodukte geziel~ so vergerb~ werden,

82 M. CHVAPIL und M. KI~A,H~K:

dal~ sie in einem bestimmten biologischen Milieu in einem verh~ltnism~13ig definierten Zeitabsehnitt absorbiert werden. Es ist selbstverst~ndlieh, dal~ an der Resorp- tionsgesehwindigkeit nicht nut die Stufe der Vergerbung des Kollagens, sonderu auch das Milieu des Organismus, das dureh Alter, Geschleeht, Gewebsart, eventue]l die funktionelle Belastung des implantierten Materiuls aus dem Koll~gen bestimmt ist, teilhaben [50]. W~hrend die Vergerbung des Kollagens seine Resorbierbarkeit ver- langs~mt, wird die Resorbierbarkeit dureh Bestrahlung in grS~eren Dosen beschleu- rdgt. Zum Beispiel die Festigkeit der Kollagensutur sinkt immer um 10~o bei ErhShung der Bestrahlung um jede 5 Mrad. Bei der Bestrahlung des vergerbten Kollagens mit einer Dosis yon 20 bis 25 Mrad wird dieses ebenso sehnell wie natives Kollagen absorbiert [5].

Die Lenkung der Resorptionsgeschwindigkeit der ko l lagenen Pro these is t yon B e d e u t u n g n ich t nu r yore Ges i ch t spunk t der Sicherhei t des durchgef t ihr ten Eingriffs (z. B. Verb lu tung aus der Gef~13prothese bei ihrer al lzu schnellen Absorpt ion) , sondern mul3 aueh mi t den morpho- Iogisch-biologischen ]3esonderhei ten des Gewebes, in das die Pro these imp lan t i e r t wird, in E i n k l a n g gebrach t werden. Das Kol lagen da r f das E inwachsen der Neo in thna aus dem Gef~Bstumpf in die imp lan t i e r t e Pro these au f der inneren Seite der Gef~13prothese n icht h indern.

c) Die Antigenizit~t des Kollagens is t biologiseh der schwerstwiegende :Faktor, der eigentl ich entscheidet , ob ein b e s t i m m t e r K o l l a ge n typus zur I m p l a n t a t i o n in den Organismus beni i tz t werden kann.

Seitdem die Vorstellung ausgesprochen wurde, daI~ die autoimmunologisehe Reaktion die Ursaehe zahlreieher Gewebsbeseh~digungen einschliel3lieh der Koll~- genose, vieler rheumatiseher Erkrankungen u. ~. ist, w~ehst das Interesse um die Antigenizit~t der Gewebsschichten immer mehr. Allm~Mich wurde bewiesen, dal3 die einzelnen makromolekularen Gewebssehiehten unter gewissen Umstgnden Antigene sind oder zu Antigenen werden und so die Bildung yon Gegenstoffen stimulieren oder einen solehen Zustand des Organismus sehaffen, der mit einer breiten Skala immunologischer Reaktivit~t beschrieben werden kann. Die Anti- geniziti~t des Kol]agens ist wiederholt bewiesen worden. Zum Beispiel PAz [61] u. a. bewiesen spezifisehe Gegenstoffe im Serum yon K~ninchen und ~Ieerschweinchen, die mit aus Hiihnersehnen isoliertem Kollagen immunisiert wurden. ME~CZI~ [52] u. ~. verfolgten die Antigenizit~t des Hiihnerkollagens mit Hilfe yon fluoreseierenden Gegenstoffen. Mit derselben Teehnik bewiesen ROTEBA~I~ [64] U. a. die Antigenizi- t~t von Rattenkollagen. GI~ILLO und Gl~oss [22] bewiesen die Antigenizit~t der kollagenen Implantate auf Grund yon Hautreaktionen. Vom allgemeinen Stand- punkt der biologischen Reaktivitgt der Makromolekiile kSnnte vorausgesetzt werden, dal~ die Antigenizit~t mit der Labflit~t der Makromolekfile und der Reaktivit~t bestimmter funktioneller Molekfilgruppen zusammenh~ngt. C~I~VI~KA u. ~. [13] haben wirklieh bewiesen, dal3 die Antigenizit~,t der aus Rindsleder zubereiteten kollngenen Substanz zur Stufe der Vergerbung dieser komplexen Substanz mit Solapret (~therisiertem Maleminformaldehydharz) indirekt proportionell ist.

W i r selbst haben zusammen mi t t Io~ l ]~ [3d] angef~ngen, uns syste- ma t i sch mi t dem Problem der Antigenizit~t der yon uns benu t z t en Koll~- gensubs tanz zur Zubere i tung yon versehiedenen Gewebsprothesen, kollagenem Sehaum u. ~. zu befassen. Als vor]~ufige Sehlul3folgerung k~nn die

Verwendung yon Erzeugnissen aus Kollagen in der Medizin 83

Feststellung angef/ihrt werden, dab dieses Kollagen und genauer aus- gedr/ickt der Komplex yon Stoffen, die in der kollagenen Substanz enthalten sind, relativ schwaches Antigen sin& Nach der Vergerbung der ko]lagenen Substanz sinkt ihre Antigenizitgt ausdrucksvoll, was ira Einklang mit fr/iheren Befunden yon C ~ w x K ~ u. a. [13] ist. Die lang- fristige Implantat ion yon Kollagen ffihrt zu keiner Gewebsreaktion, die yon seiner immunologischen Unvertrgglichkeit zeugen wfirde [49]. So entsteht die Vorstellung, dal3 aus dem implantierten Erzeugnis aus ver- gerbtem Kollagen unter dem Schwellenwert liegende Antigendosen in den Organismus frei wcrden (sich auflSsen), so dab keine immunologi- sche Reaktion entsteht und diese Stoffe k5nnten sogar desensibflisierend wirken.

Es bietet sieh jedoeh noch eine andere Erklgrung an. SC~ITT [69] beweist, dab die sieh im polar nichtangeordneten Gebiet des Kollagenmolekfils befmdenden Telopeptide in bezug zum grol~en Gehalt der Tyrosinreste hoch reaktiv sind. Es w~rde die Voraussetzung ausgesprochen, dab die Telopeptide aueh die Antigenizitgt des Kollagens bestimmen. Durch die Wirkung yon Pepsin oder Pronase und Trypsin spalten sie sich ab, so dab man voraussetzen kann, dab es m5glieh sein wird, Kolla- gen olme antigene Eigenschaften zuzubereiten. So kSnnte man erkliiren, warum nur einige teclmologische Vorggnge die Antigenizitgtsstufe des isolierten Kollagens oder der kollagenen Substanz beeinitussen.

d) Unter Bindungs/ghigkeit des Kollagens verstehen wir die Gesamt- affinitgt dieses faserigen Eiweigstoffes zu verschiedenen chemisch oder physika]isch auf der Oberfliiche des ~akromolekfils adsorbierten Stoffen. Dutch die Bindung geeigneter Stoffe kann man der Oberflgche der kollagenen Struktur weitere Eigenschaften verleihen, z. B. ira Sinne der Anticoagulationswirkung, der Wirkung gegen das Vernarben, der das Capillarwachstum stimulierenden Wirkung usw.

e) Kollage~a als Stimulans der tZibrillogenese. Vom theoretischen Stand- punkt aus kSnnte man voraussetzen, dal~ in Anwesenheit yon kollagenen Fasern als hoch organisierte Kristalle diese in der Kollagenmolektil- 15sung als Nucleationszentren dienen werden und so das Ausreifen des Kollagens beschleunigen, ghnlich wie bei der Entstehung des Kollagen- Hydroxyapatit-Komplexes.

Einen anderen Beweis ffir die Berechtigung dieser Vorstellung bringt Wood [82] mit der Feststellung, dab ein gewisser Tell des in neutralen Salzen 15slichen Kolla- gens bei der Entstehung fibrilarer Strukturen als Nucleationszentrum wirkt, d. h. es leitet die Vergnderung des nichtangeordmeten Knguls zum Helix ein (random coil ~ helix transition). Ebenso kann nicht ausgeschlossen werden, dab die kollagenen Fasern iihnlich wie Fibrinfasern im Entzfindungsherd wirken, d. h. Bahnen bilden, in denen Fibroblasten reisen und entlang dieser Bahnen wachsen neue Capillaren und stimulieren indirekt die Fibrilogenese [4, 26] so, dab viele Autoren frfiher glaubten, Fibrin habe sich kollageIfisiert.

Vor kurzer Zeit KL~r und Wnms [45a] haben die l~eutilisation des verab- reichten Kollagens im Granulationsgewebe naehgewiesen.

84 M. Cn~C~eIL und M. K~AJi~EK:

2. Anwendungsformen des Kollagens. Theoretisehe Probleme A. Ge/ii[3protheaen

Die schnelle Entwicklung der Ge/i~fichirurgie dcr letzten Jahre ist mit der Entdeckung und Entwicklung yon Gef~Bprothesen aus Kunststoffen unzertrennlich verbunden. Als Anfang der modernen Epoche der kfinst- lichen Gefi~13prothesen kSnnen wir die Jahre 1952 bis 1954 betrachten.

Zu dieser Zeit ver6ffentlichten BL~KE~OO~E und VOO~EnS [8] zun~chst Er- s aus Versuchen und dana klinische Erfahrungen mit porSsen Prothesen, die aus synthetischen ~asern erzeugt waren. Die textilm~13ige Erzeugung erlaubt es, dal3 die Maschen zwischen den •asern yore Gewebe des Gastorganismus durch- drungen werden und eine neue Gef~13wand bilden, die tells aus nichtabsorbierbarem Kunststoff und tells aus dem Gewebe des Organismus gebfldet ist. Es zeigt sich, dal3 die Porosit~t der Wand mit der unvergnderlichen Festigkeit und der l~eaktions- losigkeit der F~sern eine grundlegende Bedingung fiir eine erfolgreiche und dauernde Einheilung ist [1, 81].

Die Erfolge und vor allem die MiBerfolge bei der Benutzung tier gewebten Gefi~13prothesen h~ben die Chirurgen in zwei Lager geteilt. Ein Teil der Chirurgen bat ten einen skeptischen Standpunkt zu den ~6glichkeiten einer langfristigen erfolgreiehen Einheilung der Gefgl3- prothesen insbesondere bei peripheren Rekonstrttktionen. Sie betonen deshalb die Vorteilc der Endarterektomie mit P1astik and auch ohne I)lastik und fSrdern die Autotransplanta~ion yon Venen. Die zweite Gruppe hingegen sieht weitere Perspektiven in der Vervollkoramnung der heutigen Gef~13prothesen, die sie ffir die Achse der heutigen und der zukfinftigen Rekonstruktionschirurgie der Gef~13e halten. Wit selbst sind davon iiberzeugt, dal3 in der heutigen Zeit, in der die grundlegenden Operationsprobleme im wesentlichen gelSst sind, die weitere Entwick- lung der Gefs ohnc parallele Entwicklung der Gefs undenkbar ist.

Die Mehrheit der heutigen kommerziellen Gefs entspricht unseren Anforderungen vom Standpunkt der Operation und auch yore Standpunkt des Verlau/s nach der Operation in einem begrenzten Zeitab- schnitt (bis zu 2 Jahren) vollst~ndig. Untersehiede, oft aueh bemerkens- werte, erseheinen erst nach einem l~ngeren Zeitabschnitt und sind vor allem mit den ~olgen eines verschieden schnellen ~ortganges der Re- gressionsver~nderungen verbunden.

Die Ansprtiche, denen Ges entspreehen sollen, kSnnen wir in vier Gruppen einteilen:

I. Allgemeinc Forderungen Keine antigene Wirkung, keine Reizbarkeit, keine c~rciaogene Wirkung, Be-

st~ndigkeit der Eigenschaften.

2. Technologisch-Skonomische Forderungen VerarbeitungsmSglichkeit des Materials, Erreichb~rkeit, Lagerung.


3. Chirurgische F o r d e r u n g e n

Sterilisierbarkeit, Elastizit~t, Sehmiegsamkeit, einfache Behandlung, inhere Oberfl~che nicht benetzbar, kleine Porosit~t der Wand beim operativen Eingriff.

4. F o r d e r u n g e n ve to S t a n d p u n k t der Einhef lung

Reaktionslosigkeit, freie Fasern der Prothese.

Die wichtigste dieser Bedingungen ist die MSgliehkeit des sehnellen und freien Eindringens in die Maschen zwisehen den Fasern. Das grundlegende Element bei jedem Gewebe ist die Faser. Eine vollst~ndig glatte Oberfl~che ist die erste Vorbe- dingung ffir eine erfolgreiehe Einheilung, weft die MSgliehkeit der Abseheidung yon F~serchen yon der Oberfl~che die Ursaehe einer iiberflfissigen Zellreaktion mit einer unerwfinschten Verfiberung der Adventi~ia sein kann. Seit dem Jahre 1957 benutzt man zur Verfertigung der Prothesen am h~ufigsten Dacron und Teflon, mehr wegen ihrer Oberfl~chen als wegen der mechanisehen Eigensch~ften. Es zeigt sich, dal~ die Festigkeit der Textilprothese nicht der entscheidende Faktor des Erfolgs der Ein- heilung ist, da die definitive Festigkeit oder Elastizit~t in jedem Falle yon dem Bindegewebe bestimmt wird, das in das Netz dringt.

Die Porosit~t der Wand i s t eine der he ike ls ten l~ragen bei der Kon- s t ruk t i on der Gef~i]prothese. EDWARDS [18] 11. t~. beh~upten , d~13 die Pro these so d ich t wie mSglich sein soil, d a m i t di l rch das Einw~chsen des Bindegewebes keine E las t i z i t~ t s senkung e in t r i t t , was angebl ich eine der t t a l l p t u r s a c h e n der Verstolofung der P ro thesen ist. Andere A u to re n be- haup ten , dal3 eine gewisse Poros i t~ t eben dazu no twendig sei, u m du tch das E inwachsen der umgebenden Gewebe eine weitere Neub i ldung der Gewebswand zu ermSglichen. Die Arbe i t en yon WEs~I~OWSKI [78--81] a n d IIEJI'IAL [29] haben zweffellos bewiesen, da~ eine geeignete Poros i tg t eine der I I a u p t b e d i n g u n g e n des vo l lkommenen Einhei lens ist. Vorl~Lufige Ergebnisse yon CI~VArlL, HOL~KOVJ~, HOLU~A u n d KI~AJiS~K zeigen, dal3 es ~drk]ich eine gewisse olotim~le Poros i t~ t des Gewebsnetzes gibt , die das sohnellste E inwachsen der umgebenden Gewebe ermSglicht . Diese Poros i t~ t be t r~g t 17000 ml tI~O c m / i 2 0 Hg/min u n d der Durchmesser der Gewebsmaschen is t ungef~hr 350 #.

Naeh WES~LOWSKI sell sich die Porosit~Lt der Gefal3wand zwisohen 5000 bis t0000 ml I-I~O bewegen. Bei einer solchen Porosit&tsstufe ist es nieht mSglich, die Schliel~ung der Gewebsmaschen dureh Vorgerinllung zu beniitzen, die bei Prothesen mit einer maximalen Porosit~Lt bis zu 2000 ml wirkungsvoll ist. Einige Autoren w~ren bemiiht, die hohe :Porosit~t dadureh einzuschr~nken, dal~ sie die Prothese schon vor ihrer Benutzung mit einem absorbierbaren und biologiseh unsch~dliehen Stoff impr~gnierten. B~sco~ [3] benutzte Gelatine, Huz~2~RIES u. a. [36] Kollagen und in letzter Zeit JORDAN U. a. wieder Gelatine. Die so vorbereiteten Prothesen unterscheiden sich durch ihre definitive Porosit~t der nieht absorbierbaren Gewebe yon den gelauflgen AI~en nieht. Die Blutung der Wand ist abet behn Eingriff merk- lich kleiner, wenn sie auch nicht ganz vermieden wird. Der Verlauf der Einheilung, soweit er eingehender verfolgt wurde, war im Vergleich zu den vorher geronnenen Prothesen in keiner Weise beeinflul~t. Eine breitere klinische Anwendung haben diese Prothesen bis jetzt nicht.

86 M. CHVAPIL und M. KRAJI~:

In diesem Zusammenhang mfissen wir die einzige bisher bekannte Art der ver- ]aBliehen Verringerung der Porosit&t sehr diinner Gewebe erw&hnen. Der Vorgang gehSr~ abet nieht in die Grenzen unserer Definition der kombinierten Prothesen, und wir f/ihren in nur im Interesse der Vollst&ndigkeit an. Das Prinzip der 1VIethode besteht darin, dab man in das Unterhautgewebe des zuk/inftigen Empf&ngers eine Prothese yon notwendiger L/~nge und Durchmesser, die auf ein Glas- oder aueh Poly/~thy]enrShrehen oder auf eine Polyurethanschw/~mmchen gestiilpt ist, im- plantiert. Naeh dem vollst&ndigen Einwachsen der Prothese in das umgehende Gewebe, entfernt man die Prothese unter sterilen Bedingungen und impl~ntiert sie in d~s Gef~Bbett [55].

Als kombinierte Gefi~/3prothese defmieren wir eiuen Gef~13ersatz, der zusammengesetzt ist aus einem nichtabsorbierbaren porSsen Gewebsteil und aus absorbierbarem Stoff, der die Porosit~t der Wand vorfibergehend senkt oder aufhebt. W~S~LOWSKI u. Mitarb. [79, 80] benutzten zwei verschiedene kombinierte Gef~Bprothesen:

a) Die Gewebsprothese war mit Kollagen imprs oder mit einem der Ls nach zusammengen~hten Film aus Kollagen gedeckt.

b) Die Prothese war so gestrickt, dal~ auf eine Daeronfaser eine, zwei oder mehrere Catgut-Fasern oder Kollagen/asern (Ethicon) kamen. So wurde textilm~I3ig der absorbierbare mit dem nichtabsorbierbaren Tefi kombiniert. W~swLows~I [81] sieht eine weitere Perspektive eher ffir den zweiten, gestrickten Typus.

Die beste sog. /unktionell trans/ormierte Neointima ist dann gegeben, wenn die Gewebsbildung im Adventitium minimal ist und wenn das kfinstliche Gewebe fast unmittelbar an das _Fettgewebe grenzt. Aus demselben Grunde erachten wit es ffir ungi~nstig, eine kollagene oder eine andere absorbierbare Substanz auf der Au[3enseite des Gewebes anzuwenden.

Nach dem tschechoslowakischen Patent yon K R A J i ~ : , C~VAPIL und ADA~ [48] betreffend die Konstruktion einer hochporSsen aus Kollagen bestehenden Gef/iBprothese, wird auf ein kollagenes diinnes R6hrehen, das auf die besehriebene Art gegerbt und yon der Innenseite mit einer zusammenhs Sehicht ehemiseh gebundenen Heparins gedeekt ist, ein hochporSses Gewebsnetz gest~lpt.

Das kollagene R6hrchen wird aus einem kollagenem Stoff gepreBt, einer Paste, die zur Erzeugung yon Wiirstchend/~rmen benutzt wird. Der kollagene Stoff wird yon einem speziellen ziehenden und rotierenden Kopf geprel]t, der die Kollagen- laser auf der R6hrchenwand in zwei aufeinander senkrechte Riehtungen orientierb. Dadurch wird eine geniigende Festigkeit des RShrchens erzielt [39].

Das Prinzip des selbsttragenden absorbierbaren Gebildes, das innerhalb der weitmasehigen Textilprothese angebracht ist, ermSglicht sine schnelle Invasion des umgebenden Gewebes in die weiten lockeren 1Y[aschen zwisehen den Fasern. Ffir die definitive Einheflung ist die opti- male Resorptionsgesehwindigkeit des kollagenen Teils der Prothese, die yon der Stabiliti~t der Kollagenstruktur, d. h. yon ihrer Gerbungsstufe

Verwendung von Erzeugnissen aus Kollagen in der Medizin 87

b e s t i m m t wird, wichtig. Unseren Er fah rungen naeh ist es notwendig , dab innerha lb yon 6 Wochen nach der I m p l a n t a t i o n der kol lagene Teil der Pro these absorb ie r t wird, denn in dieser Zeit durchw/ichst das urn-

Kol/ager "'" / s x t i /

Ge websm~zschef7 Zw i rn

= = ~ = \ = = E:~ /

Kol/a en- r~77r~en -Lumen

Abb. I. Schematische Veranschau]ichung' der Kollagentextilpro~hese yon Gef~13en. An die Innenseite des Kollagenr5hrchens ist IIeparin angebuaden

Abb. 2. Eingenghte hochporSse Kollagentextilpro~hese unmit~elbar nach der Im- plantation im Gebiet der thoralen Aorta beim Hund. Aus beiden Abbildnngen ist ersichtlich, dal~ im ganzen Verlauf der Prothese und nicht einmal an der Sutur eine

Blutung eintritt

gebende Gewebe vSllig das k/ inst l iche Gewebe, so dal3 auch die Neo in t ima en t s t eh t [49].

Von wesent l icher Bedeu tung ftir den Erfolg der I m p l a n t a t i o n der Gef/il3prothese is t die Bild,t~ng einer Anticoagulationsschicht rni t tels Hepar in , das an die Innense i te des Kol lagenr5hrchens angebunden ist und die W a n d zu zwei Dr i t t e l ihrer 8t / t rke du rchdr ing t [49].

Die Anticoagulationswirkung des chemisch gebundenen Heparin bes~eht nicht nur in der Bildung einer zusamrnenh~ngenden Schicht mit negativer Ladung, die auf die :Blutelemente, einschliel3lich der Thromboeyten abstogend wirkt, sondern es

7 Langenbecks Arch. klln. Chir., Bd. 318

88 M. CHV~]~ und M. KR~kJi~EK:

geht wahrseheinlich such um die spezifisehe Eigenschaft des Heparinmolekiils. Wird das Heparin yon einem anderen Kolloid mit elektronegativer Ladung aus- getauscht (Hyaluronsgure, Chondroitinschwefels~ure, einige tteparinoide), hat dieser Xomplex bei ungef/~hr derselben Diehte der negativen Ladung keine Anti- coagulationseigenschaften. Unsere urspriingliehe Absieht, dab das chemisch an Kollagen gebundene Iteparin dutch seine negative Ladung antieoagulierend wirken solle, verfolgte einige physiologische Eigenschaften der Gef~13wand. Die Gefgl3wand und insbesondere das Endothel hat normal eine negative Ladung, wodureh es die BlutkSrperchen und die Blutpl~ttehen mit derselben Ladung abstSgt [19, 65]. Bei einer Verletzung des GefgBes Andert sich seine Polaritgt und es kommt zur Throm- benbildung. Der inhere Tell der GefgBwBnd, vor Mlem die Intima selbst, enthalten eine bedeutende Menge saurer Mueopolysaceharide, insbesondere Chondroitinsutfat A und B, tIyMurons~ure und HepBritinsulfatsgure. GOl~E und LAI~KEY [21] liefern Beweise, dM3 die Gef~l~wand sich daran beteiligt, das Blur flfissig zu erhalten, und zwar durch die Anwesenheit yon Mueopolysacchariden und nieht (lurch die Eigen- sehaften des Endothels. NBeh BE~TELSON und JE~SEr [7] hgngt die Anticoagula- tionswirkung der Gefggwand yon der Anwesenheit des Hel0arins oder ihm naher Stoffe ab, denn die Anticoagulationswirkung blieb such naeh der Gef~ginkubBtion mit bakterieller oder testicularer Ityaluronidase erhalten. Dadureh schlossen sie die m6gliehe Wirkung der tIyaluron- oder Chondroitinschwefelsgure A oder C Bus. IIeparitinsulfat hat ebenfalls keine Anticoagillationswirkung [57]. Chondroitin- sulfat B, das 40 bis 50% aller Mucopolysaeharid6 der Aortenwand bildet, hat aus- geprggte anticoBgulierende Eigensehaften und einige Autoren betraehten es als identisch mit Heparin. MEYE~ [56, 57] u. a. stellten jedoch fest, dal3 ein sehr reines Prgpai'at Chondroitinsulfat B nieht die Anticoagulationswirkung des Heparins hat. Der aus der ginderaortB extrahierte Komplex MueopolysaccharideiweiBstoff erhglt sich st~ndig AntieoagutBtionseigenschaften [83]. Diesem :Befund widersprieht die Behauptung von JAQTJES und BELL [43] nicht, dag dureh die Bindung yon Heparin an Eiweigstoffe des Typus Protamin, JcIiston und an Lebereiweigstoffe die Anti- coagulationsaktiviti~t aufgehoben wird. Der angeftihrte Eiweig-Heparin-Komlolex hat n~mlieh eine niedrige Dissoziationskonstante. Gelatine oder Xollagen haben im Gegenteil eine hohe Dissoziationskonstante, wodurch sie dem Heparin seine Wir- kung belassen. Wie SAWYE~ und ]PATE [65, 66], B~ATTAIN U. a. [9] beweisen, ist die Blutgerinnung ein elektroehemiseher ProzeB. Demgegeniiber betonen Ross u. a. [63] mehr die ehemisehen Oberfli~cheneigenschaften als ihre Ladung oder ihre Unbenetz- barkeit. Es ist weiterhin bekannt, dag sich die Zellen in der Sctmittwunde am Ort der Wirkung der positiven Ladung anhi~ufen und im Gegenteil vom Oft der Wirkung der negativen Ladung abgestogen werden. In den Gewebskulthren hindert nur der Kol- lagen-tIeparin-Komplex dem Auswandern der Zellen aus dem Mutterfragment [42].

Auf Grund dieser Fes ts te l lung ist es notwendig, dal~ das Heparixl n icht auf die gugere Seite des KollagenrShrehens appliziert wird, da sonst die Zell invasion in die Gewebsmaschen ver langsamt wiirde. Die Bi ldung der ant ieoagul ierenden t Iepar insehieht erm6glichte die Kons t ruk t i on der Gef~gprothese mi t einem Durchsehni t t yon 4 m m ohne Gefahr einer Thrombosierung, w/~hrend bei der synthet isehen Texti lprothese als kleinster benutzbare r Durehschni t t 5 m m bet raehte t wird.

B. Andere Prothesen Die K o m b i n a t i o n yon hochpor6sen Geweben mit selbst tragender

Kol l agenmembran ist unserer Ansicht naeh die universelle Forderung


ffir Ersatzstiicke ve~'schiedener Gewebe oder Organe (LuftrShre, Speiser6hre, des Schlundes und des Gallenganges).

Eine kompl iz ie r te P r o b l e m a t i k b r ing t der Ersatz yon Venen mit sich. I n Wirk l i chke i t versucht m a n nnr die Vena cava super ior zu ersetzen, well die Benu tzung von synthe t i schen Pro thesen zum Ersa tz eines Teils der Vena cava inferior e indeut ig zu ihrer Thrombos ie rung ffihrte [72], offensichtlich infolge des niedr igen ven6sen Druckes mi t ve r l angsamten Blutf lug und dem Charak te r seiner StrSmung. Desha lb is t hier die hohe Ant i eoagu la t ionswi rkung der kol lagenen Wand , die dar i iber h inaus r igider, p las t i scher sein muff, als beim Ersa t z yon Ar te r i en eine selbst- vers tgndl iche Forderung . Es is t n icht sicher, in welchem Ausmafi m a n kol lagene R6hrchen zur naht losen GefgBverbindung oder zur Erleiehte- rung der Opera t ions techn ik an k le inkal ibr igen Adern (z. B. A. eoronaria), wo m a n bis jetzg F ib r inp ro te ine oder Gela t iner6hrchen verwende t [2], wird benutzen kSnnen.

C. Kollagenschaum als Hi~mostatikum oder als Tampon

I n der Chirurgie wird h~ufig h&mostat ischer Schaum aus F ib r in oder Gelat ine verwendet . Die hi~mostatische W i r k u n g erzielt m a n en tweder durch we~teren Zusatz von Stoffen, die am H~Lmocoagula~ionsprozeB teil- nehmen (Thrombin), oder m a n n u t z t die groge Oberfl~che des Sehaums aus, u m den Coagula t ionsprozeg durch die Dis rup t ion der Thrombo- cy ten einzuleiten. Dem hi l f t auch die lokale Ver/ inderung der Viscositi~t infolge des AuflSsens der Schaumschich ten be im K o n t a k t mi t dem Blur. Dieselbe hi~Inostatische W i r k u n g k a n n du tch den aus Kol lagen erzeugten Schaum erziel t werden.

Gereinigtes Kollagen, das aus verschiedenem Material (Sehnen, Haut) zubereitet und in saurem Milieu so aufgequellt wurde, um eli1 homogenes disperses Gel zu bilden, wird im Mixer mit Wasser gemischt, so dab es 0,5 bis 2% Trockenmaterial bzw. 0,4 bis 4~o Kollagen bildet. Diese Masse wird in Formen gegossen, schnell auf - - 2 0 ~ gektihlt und entweder dutch Gefriersublimation (tschechoslowakisches Patent) [70] oder durch I)ehydratation mit ttilfe yon organischen LSsemitteln [15] bei gleichzeitiger Neutralisierung des sauren Stoffes yon Wasser befreit. I)er so zubereitete ,,native" kollagene Schaunl ha~ gewisse Saugf~higkeiten und nimmt mehr Fliissigkeit als er wiegt auf. Dort wo der Sehaum mit glut in Berfihrung kommt, ~indert er sich irreversibel in Gel, denn das Blur saugt sich schnell in den Schaum auf, der am Orte des Kontakts anschwillt und sich teilweise auflSst und dadurch auf der blutenden Fl~ehe einen einheitlichen (3berzug bildet, der den blutenden Ort tami0oniert. Well im kollagenen Schaum keine hi~mostatisch ~drkenden Stoffe sind (Thrombin), besteht seine ~u darin, dab er den eigentlichen Ge- rinnungsmechanismus im Btut dutch die plStzliche VergrSl3erung der Oberfii~che (Porosit~t des Schaums) und durch die ZerstSrung der Thrombocyten einleitet. Vielleich~ kann man auch mit der Anderung des osmotischen Druekes durch die Entstehung einer viscosen Schicht, die aus aufgelSstem kollagenen Eiwei[3 im Blur an der Grenze zwischen Sehaum und Blut besteht, rechnen.

7*

90 M. C~v~i,~L und M. K~Ji~EK:

Auf Grund der exper imente l len Labora to r iums- und der kl inisehen Er fah rungen mi t kol lagenem Sehaum als H ~ m o s t a t i k u m gelangen wir zur Ansieht , dag eine groBe und sehnelle Bindungsfghigke i t des Blutes dureh den Sehaum nieht e rs t rebenswer t ist. Wesent l i eh fiir die W i r k u n g ist es, dab nach dem anfgngl iehen Ansaugen von Blur der Schaum sieh sehnell einpaBt und einen einheit] iehen zghen i )be rzug auf der Ober- fl~ehe der W u n d e bfldet . Mit der Gerbung des na t i ve n kol lagenen Schaums mi t h~mosta t i seher W i r k u n g en t s t eh t ein ~ager ia] , dab sieh durch hohe F~higkei t , wiederhol t bedeu tende B lu tmengen aufzusaugen, auszeiehnet . Die ganze S t r u k t u r h a t deshalb die Eigenschaf ten und das Aussehen eines ~r

Tabelle. Vergleich einiger Eigenscha/ten des nativen und gegerbten kollagenen Schaums mit einigen Icommerziellen Hgmostatilca

Typus des Schaums Saug- Wasser- Hgmo- f~higkeit bindungs- coagulations- des Blutes 1 kapazi~t 2 ak~ivit~t 3

N~tiver tschechoslowakischer 5,3 • 1,9 20 -~ ~- ~- ~- Gegerbter tschechoslowakischer 33,0 • 6,2 i30 • Nativer Ethicon 7,1 • 1,7 103 -~ + -~ Fibrin-Spof~ t6,4 + 3,8 45 ~- ,~ Sponostan (Gelatine) ~,8 • 0,~ 21 ~ -t- -~ -~

1 Angegeben im Vielfachen des Gewichtszuwachses bei 60 sec Kontakt mit Blur, wenn der Sch~um das Blut nur beriihrt.

2 Wie l, aber der Schaum wird fiir 5 min ganz in d~s Blur getaucht. 3 Mit l~iicksicht auf die grol~e Streuung der Werte ist der semiqu~ntitative Ver-

gleich der Wirkung angefiihrt, gemessen durch das Erscheinen der ersten Fibrin- fasern im in Anwesenheit von Sch~ummustern inkubierten Blut.

E in wichtiges P rob lem bei der Bere i tung des kol lagenen Schaums ist seine Sterilisierung. W~thrend der na t ive Schaum nur durch eine definierte Dosis yon Bes t rah lung (2,5 Mrad) [5] sterf l is iert werden kann, kann m a n zur Ster i l is ierung von gegerb tem Sehaum auBerdem gasfSrmige Steri- l i sa t ionsmi t te l v o m X t h y l e n o x y d t y p u s benutzen, die zwar in der kollagenen S t r u k t u r Querb indungen bilden, aber die Bindungsfs zu Flf iss igkei ten n ieht beeinflussen. Der gegerbte kol lagene Schaum k a n n gut als T a m p o n und als Verbandmate r i a l , vor al lem zum Bedeeken grSBerer Fls ve rwende t werden.

Einige Eigenschaften beider Typen yon kollagenem Schaum und ihr Vergleich mit anderen kommerziellen Prgpar~ten sind in der T~belle ungefi~hrt. Zur Erg~nzung ist es notwendig anzufiihren, dab der ungegerbte kollagene Schaum bei der Implan- tation ins Unterhau~gewebe absorbiert, bzw. in 24 bis 48 S~d aufgel6st wird, wihrend der gegerbte Schaum sich allmihlich, d. h. innerhalb von 2 bis 4 Wochen oder auch in einer lgngeren Zeit absorbiert [12a].

Verwendung yon Erzeugnissen aus Kollagen in der ~Iedizin 91

D. Kollagen als Nahtmaterial

1. Nati~rZiches - - nichtzubereitetes Kollagen. PlSC~EL benutzte im Jahre 1929 [62] zum ersten Mal kollagene Fasern, die mechanisch aus dcm distalen Ende der Schwanzsehne yon erwachsenen Ratten isoliert waren, als Nahtmaterial. •hnlich kann man abet Sehnen anderer Tiere wie Kgnguruhs, Nutrias und Bisarm'atten benutzcn. G~a~t)ILSI~ [20] prfifte die Eignung yon kollagenen Fasern aus verschic- denen Sehnen, konkret aus der Fascia ]ata und dem M. extensor halueis. Er stellte aber fes~, dab for ophthalmologische Zwecke die Fasern aus der Rattenschwanz- sehne am geeignetsten sind.

Were1 L ~ v ~ [51, 52] die Qualitgt des Nahtmaterials nach der Gewebsreaktion, der Festigkeit und der Absorbierbarkeit einsch~tzt, halte ieh mit Riicksich$ auf die Eigenschaften der Kollagcnfasern, die M5glichkeit diesc zu s{erilisieren und die Antigenizit~t zu beeinflussen fOr problematischer. •ETTESY [45] und HALL~R~ANX [27] berichten fiber befriedigende Ergebnisse mit kollagenen Fasern, die mit Jod- alkohol sterilisiert wurden. Fasern, die in einer Atmosphere yon J~thylenoxyd s~erflisierb waren, riefen eine geringere Gewebsreaktion hervor und warcn fester und leichter absorbierbar als mit Jod sterilisierte Fasern, oder mit Chrom gegerbtes Catgut. Eine kleinere Gewebsreaktion der so vorbereiteten Fasern karm man mit der Festste]lung HUF~AGELS [35] erklgren, dab dutch die Sterilisierung der kollagenen Fasern mit J~thylenoxyd ihre Antigenizit~t vermindert wird. Das ist in ~0bereinstimmung mi$ den oben angeFdhrten Befunden yon CE~VI~KA u. Mitarb. [13] und Hou~A und C~v~_rm [3d]. In letz~er Zeit kommt TAYLO~ u. a. [73] zur SchluBfolgerung, dab auch lyophilisierSe kollagene Fasern weniger antigen wirken a]s die nativen Fasern der Sehne und eine kleinere Gewebsreaktion hervorrufen.

Es ist interessant, dab die Festigkei$ der kol]agenen Fasern aus der Schwanzsehne grSl3er ist als die Festigkeit yon Catgu~ oder Seide veto se]ben Durehmesser und dutch die Lyophfl isat ion die meehanisehe Fest igkeit sich noeh vergrSBert. I m Zusammenhang mit der Benutzung natfirlieher unzuberei teter kollagener Fasern als Nahtmater ia l maehen wir auf den Befund einer gewissen Heterogeni tgt der strukturellen Sta- bilitgt der l~asern in der Rat tenschwanzsehne aufmerksam. Die Fasern, die aus versehiedenen Teflen der Sehne isoliert warden, unterseheiden sigh sowohl dutch ihre Festigkeit als aueh vor allem dureh ihre physika- liseh-ehemisehen Eigenschaften voneinander [37, 40]. Die homogensten Eigensehaften haben die veto distalen Tefl der Sehne isolierten Fasern, ungefghr 0,5 cm veto Sehwanzende. Der Vortefl dieses Typus yon Naht - material ist seine , ,Absorbierbarkeit, Nachgiebigkeit ~ vor allem der Enden naeh der Kntipfung, es schrumpft nieht naehtrgglieh nach der Verkniipfung, seine Weiehheit, glatte Oberflgehe, geringe Dehnbarkei t und eine verhgltnismgBig geringe Gewebsreaktion". Un te r den Haupt - nachteflen der nat/irlichen Kollagenfasern kann man anffihren: die begrenzte Lgnge und Dieke der Fasern, die sieh dar/iber hinaus im Ver- lauf derselben Faser gndert, k lan m u$ die Fasern, soweit das mSglich ist, friseh benutzen, denn dutch ihre Konservierung gndern sich ihre Eigen- schaften, vor allem in bezug auf die Geschwindigkeit, die Festigkeit und die Gesehwindigkeit der Absorbierbarkeit .

7a Langenbecks Arch. klin. Chit., Bd. 318

92 M. Cn~r~IL und M. KI~AJI~EK:

2. Nati~rliche - - zubereitete Kollagen]asern. Zur Vorbereitung yon resorbierbaren Fasern fiir Suturen und Ligaturen benutzt man gewShn- lich Streifen der Submueosa yon Sehafdfinndarm oder der Serosa yon Ziegendfinndarm. Das native Catgut ruft bei seiner Benutzung eine Gewebsreaktion hervor und ist verh~ltnismgl~ig sehnell in l0 bis 12 Tagen resorbiert. Das mit Chrom gegerbte Catgut erh~lt sieh seine uspr/ingliehe Festigkeit zumindest ffir i0 Tage und wird allms in 3 bis 6 Monaten vollst~ndig resorbiert. Die Gesehwindigkeit der Resorption yon Catgut und kollagenem l~ahtmaterial h~ngt allgemein nieht nur vonder Art seiner Gerbung (z. B. sehwaeh, mittelstark und stark verehromtes Cat- gut), aber auch yon der Art der benutz~en Sterilisierung (Jod, Per- oxyd, Wasserstoff, W~rme), yon der Faserdieke und der Qualitat der Faseroberfl~ehe, der N~har~ mit Rficksieht auf die Reizbarkeitsstufe des Gewebes ab [31, 32]. Allgemein aber h~ngt die Geschwindigkeit der Re- sorption des Catguts von der ~enge der proteolytisehen Fermente der polynuelearen Leukoeyten ab. i]ber den Resorptionsverlauf sowie fiber die physikalisehen Eigensehaften des Catguts entseheidet abet vor ahem der eigentliehe Prozel~ seiner Vorbereitung. Die Erzeugung des Catguts ist sowohl zeitlieh anspruehsvoll sowie auch teuer und dar/iber hinaus hat das Erzeugnis eine Reihe yon Eehlern, die allen natfirliehen Produk- ten gemeinsam sind: ungleiehm~13iger diagonaler Durehsehnitt der Fasern, ungleichm~l~ige l%stigkeit im Verlauf der l~aserl~nge auf direkten Zug, Abhgngigkeit der Faserqualit~t vom Alter der Tiere und yon der Anwesenheit unerwfinsehter Stoffe (Fett) [31].

3. Synthetische Ir ~Vi~den. Gewisse Vorteile sowohl des Catguts als auch der natfirliehen unzubereiteten kollagenen Fasern werden meiner Ansieht nach yon den neuen ~Sglichkeiten der Zubereitung genau definierter F~den aus Kollagen vollst~ndig in den Sehatten gestellt, wie das aus den amerikanischen Patenten der Firma Ethieon [14, 23, 26, 59] zu ersehen ist. ~aeh den erw~hnten Patenten dispergiert man homogen gesehwollene Kollagenfasern versehiedenen Ursprungs (die geeignetsten sind aus AehiUessehnen yon Rindern), sgubert sie wiederholt und befreit sie yon niehtkollagenen Bestandteilen dureh Inkubation mit Fycin, eventuell dureh Ansehwellen in saurem Milieu. Dispergiertes Kollagen, das ungefghr l~ des Trockengewiehts des Rohstoffes bfldet, wird entweder in Form yon Fasern oder in Streifen in ein Aeeton-Ammoniak- Dehydratationsbad gepreI~t. Die so gebildeten feinen F~serehen werden zu st~rkeren gesponnen, bzw. ein Kollagenstreifen wird zu einem Faden gedreht. Dadureh wird eine Festigkeit erreieht, die die meehanisehen Eigenschaften des oben behandelten resorbierbaren Nahtmaterials fiber- steigen. Auf diese Weise kann man kollagene l~den yon nnendlicher L~nge und yon versehiedensten Durchmessern und Eigensehaften er- zeugen, die der teehnologischen Bereitung gem~B beliebig ge~ndert


werden kSnnen. Die vorl/~ufigen ldinischen Erfahrungen mit diesem Nahtmater ia l sind durcbaus gfinstig [58, 75]. Als einzigen Mangel kann man das Zerfasern des Fadens, und zwar bei unrichtiger N/~hteehnik noch w/ihrend der Benutzung oder sp/~ter bei der Resorption betraebten [58, 563.

Chirurgen und vor allem plastische Chirurgen benutzen schne]l- resorbierbare F~den zur Unterbindung yon Gefa~en, und zwar Blut- stillung. In diesen Fallen ist hingegen erforderlich, da[3 die Unterbindung (die nicht gar zu lest sein mul~) in kiirzester Zeit in 2 his 3 Tagen resorbiert werde. B~CHTOL und A~TA~DI [5] benu~zen zu ihrem Patent die bekannte Erfahrung, dal~ bohe Dosen yon Bestrahlung (ungefi~hr 5 ~r die kollagene Struktur zerst5ren und dadurch ihre biologische Absorbier- barkeit beschleunigen. Die kfinstlich geformten Kollagenfi~den wird man bezfiglich ihrer Resorbierbarkeit mi t gro6er Wahrscheinlichkeit zeitlich best immen k5nnen, und zwar yon 24 bis 48 Std bis einige Wochen. Aueh wenn bisherige klinische Informationen fiber die Eigenschaften der Kollagennahfaser gfinstig sind, wird ein liingerer Zeitabsehnitt erforderlich sein um sie endgfiltig zu beurteilen.

E. Kollagene ~i~den mit gesteigerter fibroplastischer Wirkung Der Zweck der 5Taht ist es, das gestSrte Gewebe der Wunde ffir eine

gewisse Zeit zusammenzuhalten. Man kann sagen, da$ in den ersten 2 bis 4 Tagen die Festigkeit der Wunde einzig und allein yon der Festig- keit des benutzten Nahtmaterials abhangig ist. Die oben behandelten absorbierbaren Suturen beeinflussen die Schnelligkeit der I-Ieilung nicht. Es gibt jedoch Situationen, in denen der Chirurg daran in~eressiert is~, da~ die Heflung beschleunigt, oder die entstandene fibr5se Narbe in kurzer Zeit fester wird. Das kommt z. B. bei der tIeflung yon Sehnen oder Bi~ndern vor. J~hnlich much in allen Fi~llen, wo l~ngs des eingeni~hten resobierbaren Materials ehle grS~ere Fibrotisierung erwfinscht ist, ob es sich nun um die Festigung der operierten Gewebe oder um die Hervor- rufung einer Fibrotisierung yon varic5sen Venen u. a. handelt. Hier is~ es mSglich, kollagene F~den, die mit einem fibroplastischen aktiven Stoff kombiniert sind, zu benutzen. Je nach der benutzten Art des fibroplastischen Stoffes, kSnnen sieh im Verlauf der fibroproduktiven Ent- zfindung die kollagenen Eiweii~stoffe fiir immer anhi~ufen (Fibrosis), oder das en~standene fibr~ise Gewebe kann sich nach einer gewissen Zeit wieder absorbieren.

Zum ersten Fall komm~ es z. B. bei der Benutzung yon Dondren der Firma Knoll A. G.; bei der Benutzung yon Karagenin (Extrak~ der Seealge Chondrus Crispus) ist die Fibrotisierung vor~ibergehend. Nach unseren bisherigen experimen- ~ellen Erfahrungen stimulier~ Karagenin vor allem die entziindliche Cellulisierung und Capillarisierung und im sp~teren Stadium fiihrt sie zur Vers des be~rof- fenen Gewebes. Dondren hingegen hin~erl~l~t nach einer deutlichen Aktivierung

94 )~'. CKV~PIL und M. K~A~I~EK:

der Fibroblasten ein st~ndiges fibrSses Gewebe. Das ist iibrigens das Wesen~liche an der Benutzung yon Dondren bei der Behandlung des Geb~rmutterprolapses, der Inkontinenz anni oder der inoperablen Briiche. Der einzige Nachteil der Benutzung yon Dondren in kollagenen F~den ist die Anwesenheit yon Fettvacuolen im fibrSsen Gewebe, die die Festigkei~ der entstandenen Struktur senken. Die Bereitung und Benutzung der koll~genen t~den mit fibroplastischer Wirkung in der ~edizin ist Gegenstand eines tschechoslowakischen 1)a~ents [22].

F. Membranen mit Filmen, die die Entstehung yon Verwachsungen vermeiden

Wie Cook [12] in seiner Arbeit anffihrt, sucht man schon 20 Jahre eine wirkungsvolle Art der Verhfitung des Entstehens postoperativer Adhi~sionen, vor ahem in der I)eritonealhShle, aber auch nach Opera- tionen yon Nerven und Sehnen nach Tendo]ysen, ~qeurolysen usw.

Konkret benutzt man mit ungleicher Wirkung decalcifizierte Kuochen, Fascia ]ata, Fettkapseln, Muskeln, Gelatine-, Agar-, Gummi-, Fibrin-, eventuell verschiedene Metallfilme. Die verbreite~ste ]3enu~zung erreichten Tantalfolien und Millipore, das ist eine mikropor5se Membran aus Acetocellulose. Mit den letztgenannten Stoffen ist der Umgang bei der Operation verh~ltnism~,~ig schwierig und mi$ l~iicksicht d~rauf, dal~ es sich um nichtabsorbierbare Substanzen handelt, ist eine zweite Operation zu ihrer Entfernung unbeding~ notwendig.

Deshalb sucht man intensiv Stoffe, die sich in einer definierten Zeit absorbieren wfirden. Einige der oben angefiihrten Substanzen erffillen diese Forderung, aber sie selbst stimulierten eine Fibrogenese. Von den neueren Mcthoden kann man die Bedeckung der Gcwebe mit Sililcon anffihren. Die Textflgefs die mit Silikon iiberzogen ist, ver- langs~mt das Einwachsen des Bindegewebes in die Prothese bedeutend, nichtsdestoweniger hemmt sie die Entwicklung und vor allem das An- schmiegen der Neointima, so dal~ dieser Vorgang bei Gefi~l~prothesen ungeeignet ist [33]. Vor kurzem wurden Filme aus Kollagen oder aus Gelatine mit Erfolg benutzt. Ihre perineurale Applikation rief nur eine minimale Gewebsreaktion hervor [10], die bei ungegerbten kollagenen Membranen grS~er war, die sich nach 2 his 6 Wochen absorbierten, ws die gegerbten ~ e m b r a n e n nach 8 bis 14 Wochen absorbiert wurden [46]. Leichtgegerbte kollagene Fflme I bis 2 m m dick und mit Bestrahlung sterilisiert, verhinderten in diesem ~alle erfolgreich die Ent- stehung eines Neuroma aus dem beschi~digten ~e rven und verhinderten eine Invasion des Bindegewebes und die :Entstehung einer Striktur um den :Nerven [45].

G. Membranen zur Declcung oberfli~chlicher Hautde/elcte, eventuell zum Ersatz von lamellaren Bindegewebsgebilden

Die Deckung der Wunden verfolgt drei I tauptzwecke: Erstens die Wundsekretion zu absorbieren, zweitens die Wunde vor weiterer Be- sch~digung zu schfitzen und drittens die bakterielle Kontaminierung zu verhiiten.

Verwendung yon Erzeugnissen aus Kollagen in der 3~edizin 95

Obwohl man oft sehr kostspielige ~e thoden zum Decken der Wunden benutzt, befaBt sieh z. B. ~cLAI~EX [53] mit der Frage, ob die bisher angewandten Mittel die oben angeffihrten drei Forderungen objektiv erffillen. SCAL~s [67] faBte die Ansiehten fiber die Deckung der Wnnden zusammen und bestimmte zehn Forderungen an ein erfolgreiehes ideales Material zur Wunddeekung. Neben der Durchl~ssigkeit yon Wasser- dampf und der Undurehl/issigkeit ffir Bakterien muB es flexibel, unent- zfindbar, die Gewebe nieht reizend, sterilisierbar und billig sein. Inter- essant ist jedoeh, dab das Deckanaterial zur Wunde nieht adh/~siv sein darf und es nicht zum Durchwachsen der Capillaren kommen soll. Diese letzte ]~orderung wird bei der Anwendung yon resorbierbarem Deckmaterial, wie es Kollagen und vor allem kollagener Sehaum ist, strittig sein.

Es kann vorausgesetzt werden, dab kollagene 1Y[embranen sowohl zur Deckung flacher De]elcte, wie es umfangreiche Verbrennungen drit ten Grades sind, als aueh bei der Reparation yon I-Iernien, zum Ersatz yon tIirnh/iuten u./i. Benutzung finden werden, vor allem deshalb, weft dem Kollagen weitere pharmakologische Eigensehaften aufgepfropft werden kSnnen. In dieser tIinsicht gibt es bisher wenig Erfahrungen. So~qG u. a. [71] deckten flache Wunden bei ~{/iusen mit Haut yon Sehweinen oder mit aus einem Dacrormetz rekonstituierten Kollagen (aus Rinderhant) mit gutem Erfolg, B~Nj~vr~r u. a. [6] berichten fiber erfolgreiehe Deckung umfangreicher Verbrennungen dritten Grades mit autologem Kollagen, das durch vorangehende Implantation yon Textil- oder Metall. netzen in die Unterhaut gewonnen wurde. Nach 3 Monaten und auch sp/iter waren die Netze durchwachsen, am st/~rksten bei Benutzung yon Nylon, das Kollagen wurde entweder heruntergenommen oder mit dem Netz belassen und so zur Deckung der Wunde benutz~. Nach unseren vorl/iufigen Erfahrungen ist es ffir diese Zweeke g/instiger, eine d/inne (0,5 em hohe) Sehicht yon gegerbtem Kollagensehaum zu benutzen, die nicht zur Deckung der Wunde client, sondern sehr wahrseheinlich im Sinne der Erw/igungen, die ad 1. e) angeffihrt sind, wirkt. Weiter zeiehnet sich Kollagen dutch die groBe F/ihigkeit ExsudaCe zu binden aus. Wenn sieh unsere Erfahrung fiber die Fibroplastie stimulierende Wirkung des Kollagens als riehtig erweisen, w/ire es in der Zukunft geeignet eine Kombination der kollagenen Membran, die in das Textilnetz eingepregt ist, fiberall dort Zal verwenden, wo bisher kfinstliehe Netzstoffe angewandt werden, nm so mehr, als es leiehter ist, mit diesem 3/[aterial zu arbeiten.

3. Weitere Perspektiven und Faktoren, die eine breitere Anwendung von KoUagen in der Medizin begrenzen

tteu~e besteht kein Zweifel mehr darfiber, dag Erzeugnisse aus Kollagen in der l~edizin zu versehiedensten Zweeken in breitem Mal~e

96 M. CHVApIr, und M. K~AJI~EK:

Benutzung finden werden. Iqeben den erw~hnten Applikationsformen bietet sich die MSglichkeit modifiziertes Kollagen a]s Ersatz fiir Blur- plasma, in der Prothetik, in der Gef~13chirurgie zu nahtloser Verbindung yon Gefgl~en und in weiteren Richtungen, dis in grSl~erem oder kleinerem Mal3e Gegenstand yon Patentanmeldungen shad, zu verwenden. Bei allen Anwendungsformen bleibt jedoeh immer die ~'rage der Antigeni- zitgt des benutzten iKusters und geeigneter Sterilisationsmethoden often. Die Sterilisation durch W~rme auch bei hoch gegerbten Kollagenmustern ~ndert ihre strukturelle Stabilit~t (Senkung der Sehrumpfungstemperatur und Fest~gkeit) und ist daher am wenigsten geeignet. In der Mitre steht die heute welt angewendete Sterilisation dutch Bestrahlung. Aueh hier ist es unbedingt notwendig, den Einitul~ der Sterilisationsdosen auf das End- produkt des Kollagens zu iiberpriifen, denn die Degradationsstufe der Struktur hgngt nicht nur yon der Bestrahlungsdosis, sondern auch yon weiteren Stoffen, die ira Endprodukt (Feuehtigke~t, Glycerin) anwesend sind, ~b. Am sehonendsten seheint die Stefilis~tion mit ~thylenoxyd zu sein, die die Eigenschaften des Produkts minimal beeinflul~t.

F/ir den Erfo]g der Einheflung der Prothesen ist der Verlauf der fibroproduktiven Reaktion entscheidend, die in gewissem Mal~e kon- trollierbar ist. t{eute ist es mSglieh, gewisse allgemeine Gesetzms irn Ver]auf der fibroproduktiven Entziindung zu bestimmen, die die Folge der einzelnen l~eaktionen und Mechanismen, die sie leiten, betreffen. Es zeigt sich, dal~ eine sehnelle Anfangsbildung des Gewebes und sein Einwaehsen in die 1)rothese ungiinstig ist. Ebenso unamg~nglieh ist es, selbst die kleinste Extravasation zu vermeiden - - ein tt~matom auBerhalb der Prothese ist die Quelle sp~terer Degenerations~nderungen in der Prothese [11].

Bei der Anwendung yon Kollagenprodukten in der 1Viedizin ist es notwendig, die Eigensch~ften des Endproduktes zu iiberpriifen, einerseits dureh ]3estimmung einiger Faktoren der strukturellen Stabilitgt des Kollagens (Festigkeit, Elastizits Quellbarkeit, Ts, LSsbarkeit, enzymatische Spaltbarkeit usw.), andererseits biologische Untersuehungen so durehzufiihren~ wie sie G~v, ss und AITTIA~ [26] fiir plastische Stoffe in der Medizin vorsehlagen.

Zusammenfassung Die Autoren er6rtern die Gr/inde, weshalb Kollagen ein geeigneter

Rohstoff fiir klinisch verwendbare Erzeugnisse ist. Zu den giinstigen Eigensehaften gehSrt grol~e mechanische Festigkeit, minimale Antigeni- zit~t, kontrollierte l%esorptionsgeschwindigkeit, Bindungsfs und eventnelle Stimulans der Fibrillogenese. Die einze]nen Anwendungs- formen der Ko]lagenerzeugnisse werden kritiseh erSrter~. GrSl~te Auf- merksamkeit wird Gef~l~prothesen gewidmet, bei denen die Notwendig-


keit der hohen Porosit/tt der Gef/~13wand als Bedingnng erfolgrcicher Heflung betont wird. Die Antoren bevorzugcn eine Prothesenkombina- tion aus Kollagen and Kunstgewebe mit airier Anticoagulationssehieht an der Innenseite der Kollagenr6hre. Kollagenschaum kann als Blut- stillmittel, Tampon und Verbandstoff verwendet werden. Eine Klassifi- zierung der Kollagenfadcn als N~hmaterial wird nn~erbreitet. ~embra- nan zur Deckung yon I-Iautdcfekten als Privention der Adhesionen und als Ersatz weitcrer Organe warden als weitere Formen der Anwendung besproehen. Die Autoren glauben an eine weitere Verbreitung der Kollagenerzeugnisse, die einer Reihe biologischer Anforderungen die auf Prothescn and eventuell anderes Material gestellt werdem, roll ent- sprechen.

Summary The authors discuss the reasons why collagen is a raw material most

suitable for products used for clinical purposes. ~echanical strength, minimal antigenicity, possibility of controlled resorption guat binding capacity and possible stimulating effect upon fibrogenesis are some of the useful properties. The individual types of collagen products are critically considered. Utmost attention is paid to vessel prothesis in which the necessity of high porosity walls for successful healing is stressed. The authors give preference to combined collagen-dacron prothesis with anticoagulation layer of heparin inside the collagen tube. Collagen foam may be used as hemostatieum, tampon and wound dressing material. Membranes for dressing tissue defects, pressenting adhesion formation and for substitution of further organs are other possible forms of application. The authors believe than manufacturing of collagen products will increase as they comply with a number of biological demands upon prosthesis and further possible materiM.

Literatur 1. AerIAl, J.: Toxicity, untoward reactions and related considerations in the

medical use of plastics. J. pharm. Sci. 53, t289 (1964). 2. B~L~Or.R, W. F., 1%. T. PADVLi, N. H. FIS~y~N, and 1%. C. C ~ s m o N : Ope-

rations upon coronary arteries: evaluation of absorbable intraluminal gelatin tubes, sutures, and tissue adhesive. J. thorac, cardiovase. Surg. 48, 790 (1964).

3. B i sec t , J. U. : Gelatin sealing to prevent blood loss from knitted arterial grafts. Surgery 50, 504 (1961).

4. BECIgTOL, L. T., and Cm A~TANDI: Method of increasing the vivo rate of absorption of collagen. Canadian patent No. 694 739 (1964).

5. BECK, E., F. DUCKE~T, and lVl. EREST: The influence of fibrin stabilizing factor on the growth of fibroblasts in vitro and wound healing. Thrombos. Oiathes. haemorrh. (Stuttg.) 6, 485 (1961).

6. BENZOIN, H. B., E. PiwLowsY~, and A. B. BECXE~: Collagen as temporary dressing and blood vessel replacement. Arch. Surg. 88, 725 (1964).

98 M. C~v~e~L und M. K a A ~ i ~ :

7. BERTELSEN, S., and C. E. J]~NSEN: Physiochemical investigations on acid mucopolysaccharides in human aortic tissue. Aeta pharmacol. (Kbh.) 16, 250 (1960).

8. BLAC~O~E, A. H., and A. B. VOO~EES: The uses of tubes contracted from Vinyon "1~" cloth in bridging arterial defect. Ann. Surg. 140, 324 (1954).

9. B~ATT~:~, W. H.: Blood clotting charged to lons. Med. Wld News 5, 39 (1964).

10. B~Au~, 1%, 1K. : ExperimentM peripheral nerve repair tubulation. Surg. Forum 16, 452 (t964).

11. CArs, H., E. BVDDwCKE, and G. C~STE~Sn~: Wound healing in homologous and in synthetic aortic implants in dogs. J. cardiovasc. Surg. (Torino) 4, 783 (1963).

12. C E r v i x , F., and M. K~AJISEK: Notes on the question of the antigenicity of collagen. ~olia Biol. (KrakSw) 10, 94 (1964).

12a. C~V~IL,, M., 1%. HOLV~A, S. S~vs und M. Y~Iwcovs Experimentelle und klinische Erfahrungen mit dem Kollagenschaum als H~mostatikum und als Tampon. Cs. Farm. 16, 6, 300 (i966).

13. CooK, G. B. : The solicone serosal interface. I. Abatement of talc adhesions in dogs. Surgery 66, 268 (1964).

14. EDW~DS, W. S. : Composite reconstruction of small leg arteries after end- arterectomy. Surgery 61, 58 (1962).

15. EL~)~, It. 1%.: Effect of cross-linking by formaldehyde on the contraction- relaxation of rat tail tendon. Nature (Lond.) 188, 332 (1959).

16. - - , S. L. ZACH~R, and 1%. J. BOVCEK: The extractability of collagen from hide powder treated with formaldehyde. J. Amer. Leather Chem. Ass. 56, 93 (1960).

17. Ethieon, Inc. : Collagen sponge. British patent Nr. 942, 226 (1963). 18. - - British patent Nr. 943, 170 (1963). 19. F I ~ , C. N., and R. It . AnLE~: Use of pliable synthetic mesh in the repair of

hernias and tissue defects. Surg. Gynec. Obstet. 108, 199 (1959). 20. GARDIL~IS, A. : Uber die Pr~parationstechnik yon Rattenschwanzsehnen zur

lqaht bei der Starauszeichnung. Ophthalmologica (Basel) 117, 115 (1949). 21. Go~E, I., and B. J. L~KEu Functional activity of aortic mucopolysaccharides.

J. Lab. clin. Med. 66, 839 (1960). 22. GRn~LO, H. C., and J. G~oss: Thermal reconstitution of collagen from solution

and the response to its heterologous implantation. J. surg. 1%es. 2, 69 (1962). 23. G~IsE% E. J., T. L. 1%v.ISSMA~, and J. iNIc~oLs: Method of producting a

collagen strand. Amer. patent Nr. 3A14, 593 (~1963). 2 ~ . - - - - - Collagenous article and the manufacture thereof. Amer. patent !~r.

3A14, 372 (1963). 25. Gc~.ss, W. L., and J. AUTL~: Biological testing of plastics to be used in medical

practice. Amer. J. ttosp. Pharm. 21, 261 (i964). 26. H~F~EL~, G.: The tissue of origin of the fibroblasts of granulation tissue. Brit.

J. Surg. ~{), 870 (t963). 27. HALbERdier, W. : Versehiedenes fiber Keratoplastik. Klin. Mbl. Augenheilk.

186, 252 (1959). 28. H~K~ESS, 1%. D. : Biological functions of collagen. Biol. Rev. 86, 399 (1961). 29. H~z~J~, J. : Transplantation of grafts. Prague: Ph. Thesis 1961. 30. H ~ . ~ E a , J. H. : Artificial leather. French patent No. 1, 802, 242 (1962). 31. H O ~ M ~ , P., and J. S~I~EK: Surgical suture materials. ~s. l?arm. 8, 338 (i959). 32. - - Absorbable surgical suture materials. Sluzba Zdrow. 257 (1964).


33. HOOl'ES, J. E., and W. t~. WEBB: Siliconized synthetic grafts. Arch. Surg. 88, 3:42t (1964).

3g. HOI:BA, V., and M. CltVA•IL: Antigenicity of native and tanned collagen. Paper presented at the Gerontological Syrup., Basel t965.

35. HUFNAGEL, C. A. : Experimental and clinical observation on the transplantation of blood-vessels, p. 196. London: Churchill 1954.

36. HVMPm~IES, A. W., W. A. HAWK, and A. M. GIrTHBEI~TSON: Arterial prosthesis of eollagenimpregnated Dacron tulle. Surgery 50, 947 (t961).

37. CI~VAI~IL, M., and Z. HI~IJzA: Physical and physical-chemical heterogeneity of collagen fibres from rat tail tendon. Gerontologia (Basel) 6, 102 ('1962).

38. - - Der Einflug der W&rme und des pH der Umgebung auf die mechanischen Eigenschaften der kollagenen Strukturen. Z. Rheumaforsch. 21, 340 (t962).

39. - - , and M. KI~• Principle and construction of a highly porous collagen- fabric vascular graft. J. surg. Res. II, 358 (1963).

40. - - , and L. JENSOVSKY: The shrinkage temperature of collagen fibres isolated from the tail tendons of rats of various ages and from different places of the same tendon. Gerontologia (Basel) 6, t8 (t963),

41. - - , and Z. DEYL: Considerations on the aging of collagen. Gerontologia (Basel) 8, 199 (1964/65).

~2. - - , and E. HoLESKovJ~: To be published. 43 JAQLTES, •. B., and H. J. BELL: In Intersc. Ed. CLICK, D. New York: Public. Inc.

t959. g4. JlYsT-VIEI~A, J. O., B. KING, and C, T, FLOTTE: Reconstituted collagen sutures.

Arch. Surg. 90, 86 (1965). 45. KETa:ESY, A., and G. GOl~:rn:ER: Zu Fragen der Operationstechnik des Naht-

materials und Instrumentariums des Transplantatschutzes sowie der Naeh- behandlung der Keratoplastik. Keratoplastik-Symp. Halle: Marhold t957.

45a. KLEIN, L. R., and P. H. WEiss : Induced connective tissue metabolism in vivo: Reutilization of pre-existing collagen. Proc. nat. Acad. Sei. (Wash.) 56, 1, 227 (1966).

46. KLINE, C. D. G., and C. G. J. HAYES: The use o fa resorbable wrapper for peripheral-nerve repair. Experimental studies in chimpanzees. Neurosurgery 21, 737 (1964).

47. Kt~AJI6EK, M., iV[. CI-IVAPIL, and Z. SIMVNEK: Fibroplastic collagen mass. Patent appl. N. VP. 4903 (1963).

48. - - , V. ZJ~STAVA, and M. CI{VAI~IL: Collagen-fabric vascular protheses. ]~iological and morphological experience. J. surg. Res. 4, 290 (1964).

49. - - , M. CI=rVAI'IL, and M. ADAM : Highly porous collagen-fabric vascular graft and its mode of production. Czechoslovak patent Nr. 116540 (t965).

50. KI~IPPAEttNE, W. W., T. K. HUNT, D. S. JACKSON, and J. E. D u N I ~ : Studies on the effect of stress on transplants of autologous and homologous connective tissue. Amer. J. Surg. 164, 267 (1962).

51. L~MI, T. : Collagcnous suture material in surgery of the cornea and sclera (an experimental and clinical study). Acta ophthal. (Kbh.) 63, 111 (1961).

5 2 . - Keratoplastics with direkt collagen suture. Aeta ophthal. (Kbh.) 39, 420 (1961).

53. McLAI~EN, I. F.: Simplified wound care. J. roy. Coll. Surg. Edinb. 9, 61 (1963).

54. MANCINI, R. E., M. Paz, B. ALVAI~EZ, O. VILAR, and M. BARQUET: Histo- immunological study of collagen. II. Intra- and extraeellular localization of soluble and insoluble fraction. Rev. Soc. argent. Biol. 37, 105 (1961).

100 M. C~VAPIL und IV[. KI~AJI~EK:

55. MATSU]gOTO, P. J. ]:L, G. FAZEKAS, and A. GAGE : Arterial replacement by auto- genous connective tissue tubes formed in polyurethane sponge. Surg. Forum 15, 72 (1964).

56. MEYER, K., P. HOFFMAN, and A. LINKER: The acid mueopolysacharides of connective tissue. In Connective tissue Symposium, p. 86. Ed. TtTNBRIDGE, 1~. E. Oxford: Blackwell Sci. Publ. 1957.

57. - - - - - - Chemistry of ground substances. Connective tissue, Thrombosis and atherosclerosis. New York, London: Academic Press 1959.

58. MILLER, J. M., D. 1%. ZOLL, E. 0. BROWN, and F. HOWARD: Clinical observa- tions on use of an extruded collagen suture. Arch. Surg. 88, 167 (1964).

59. NEWTON, W. T., J. M. STOKES, and H. R. BUTCHER: Changes in the elasticity of arteriM substitutes following implantation. Surgery 46, 579 (1959).

60. NICttOLS, J., and T. L. REISSMANN: Process for the manufacture of suture material from animal tendons. Amer. patent Nr. 3.i14, 591 (1963).

61. PAz, M. A., O. W. DAWDSON, C. J. GOMEZ, and R. E. MANCINI: Formation of collagen. I. Antigenicity of collagen fractions. Proc. Soe. exp. Biol. (N.Y.) 113, 98 (1963).

62. PISC~EL, K. : Discussion sur les operations de la cataracte. XII I . Consil. Ophthal. 69, 907 (t958).

63. t~oss, T. : The chemical structure and surface properties of certain synthetic polymers and their relationship to thrombosis. Vol. I, p. l i . Springfield, Ill. : Ch. C. Thomas, Publ. 1961.

64. •OT]=[BAED, S., and R. F. WATSON: Antigenity of rat collagen. Demonstration of antibody to rat collagen in the renal glomeruli of rats by fluorescence micro- scopy. J. exp. Med. 113, 1041 (i961).

65. SAWYER, P. N. : Blood clotting charged to ions. Med. Wld News 5, 39 (1964). 6 6 . - - , and J. W. PATE: Bio-electric phenomena as an etiologic factor in intra-

vascular thrombosis. Amer. J. Physiol. 175, i03 (1953). 67. SCALES, J . T.: Wound healing and the dressing. Brit. J. industr. Med. 20, 82

(i963). 68. SC~I~ERT, G., and F. C~Am FISHER: Prevention of clot formation on prosthetic

mitral valved. J. thorac, cardiovasc. Surg. 47, 2i7 (1964). 69. SCHMITT, F. 0. : Telopeptide control of tropocollagen interaction dynamics.

Fed. Proc. 23, Par t I, 618 (1964). 70. SIMUNEK, Z., andM. K~AJihEK: Collagen sponge. Czech. patent No. i19i52/1966. 71. So~G, L. C., B. E. B~O~BERO, E. KOEI-INLEIN, and M. P. MoaN: Pig skin and

bovine collagen as possible temporary dressings for skin wounds. Surg. Forum 14, 466 (1963).

72. STANSEr,, M. C. : Synthetic inferior vena cava grafts. Influence of increased flow. Arch. Surg. 89, 1096 (1964).

73. TAYLOr, S. R. jr., and S. D. McPRERSON jr.: The experimental use of rat tail tendon as a corneal suture material. Amer. J. Ophthal. 56, 459 (1963).

74. TItOENNES, L. A. : The properties of catgut sutures sterilized by heat, ethylene oxide and electron beams. J. int. Coll. Surg., Sect. I. 42, 382 (1964).

75. T~Ut~LSEN, S. M., and J. FITZt'AT:~ICK: A new collagen suture tissue reaction and absorption. Abstr. Invest. Ophthal. 3, 470 (1964).

76. V E ~ z ~ , F. : Aging of the collagen fiber. Int. Rev. Connect. tissue Res. 2, 244 (1964).

77. WEID1VfANN, S. M. : Calcification of skeletal tissue. Int. P~ev. Connect. tissue l~es. 1, 339 (1963).

78. WESELOWSKI, S. A. : Evaluation of tissue and prosthetic vascular graft. Ed. M. E. DE BAKEY. Springfield, Ilh : Charles C. Thomas 1962.

Verwendung von Erzeugnissen aus Kollagen in der Medizin 10t

79. - - , C. C. Fl~i~s, and P. N. SAWYER: The unimportance of biological reactivity of the vascular graft wall. Trans. Amer. Soc. Art. Int. Organs 7, 296 (t96a).

80. - - ---, K. E. KARLSOSr, l~[. DE BAKEu and P. N. SAWYER: Porosity: Primary determinant of ultimate fate of synthetic vascular grafts. Surgery 50, 91 (1961).

8 1 . - - - , W. J. LIEBm, P. N. SAWYER, and R. A. ])STERLING: The synthetic vascular graft. Arch. Surg. 84, 56 (1962).

82. WOOD, G. C. : The heterogeneity of collagen solutions and its effect on fibril formations. Biochem. J. 84, 429 (1962).

83. Yv, S. u and H. T. BLUMENTHAL: The functional signification of mucopolysaccharides obtained from cattle aorta. J . Geront. 13, 366 (1958).

Dr. M. C~v~eIL Ustav Hygieny Pr&ce a Chorob z Povol~ni

Praha i0, Vinohrady, Srob&rova Ulice 48

Documents

Die Analyse einiger theoretischer Probleme bei der Verwendung von Erzeugnissen aus Kollagen in der Medizin