Die ARTEN-Studie Ergebnisse Vicente Soriano Hospital Carlos III, Madrid, Spain

Die ARTEN-StudieErgebnisse

Vicente Soriano

Hospital Carlos III, Madrid, Spain

Nevirapin: ein gut-definiertes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil

Hohe Wirksamkeit1−3

Bekanntes Sicherheitsprofil4

Günstiges Lipidprofil5

Einsatz bei Frauen im gebährfähigen Alter möglich6

1. van Leth F et al. Lancet 2004;636:1250–1253; 2. Wit F et al. 4th IAS 2007, Sydney, Australia. Abstract WEPEB032; 3. Martinez E et al. AIDS 2007;21(3):367–369; 4. Storfer S et al. 10th EACS 2005, Dublin, Ireland. Abstract PE9.6/2; 5. Lundgren J et al. HIV Med 2008;9:72–81 (EACS guidelines); 6. Nevirapine US Prescribing Information

Ziele der ARTEN-Studie: offene Fragen bzgl. Viramune® klären und neue Informationen generieren Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Atazanavir/r

(ATZ/r) und Nevirapin (NVP; Viramune®) Generierung kontrollierter klinischer Daten zur Kombination von

Viramune und Truvada (NVP, Emtricitabine und Tenofovir DF (FTC/TDF; Truvada®))

Prospektive Untersuchung mit Viramune® unter Anwendung der CD4+ Empfehlungen

Männer: <400 cells/mm3

Frauen: <250 cells/mm3

Vergleich des metabolischen Profils der beiden lipidfreundlichen Medikamente

Übersetzt nach Soriano et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPE07.

Studiendesign ARTEN

n=188 Screening

Screening

Screening

Nevirapin bid + FTC/TDF

Nevirapin qd + FTC/TDF

Atazanavir/r qd + FTC/TDF

Woche -4 48 144 oder EOT

Post-trial

Fortführung o. Neue Therapie



Nach Einleitungsphase: 400 mg NVP/TagGenotypischer Resistenztest

Primärer Endpunkt

n=188

n=193

0 2


Rationale für die Wahl des primären Endpunktes

EACS-Leitlinien 2005: Viruslast sollte bei einer erfolgreichen Therapie innerhalb

von sechs Monaten unter der Nachweisgrenze sein


ARTEN hatte einen besonders harten Endpunkt

Studiendauer

0 4824 36

TLOVR Algorithmus: HIV RNA <50: - (Sensitivitätsanalyse)

Primärer Endpunkt: HIV RNA <50:

Week

Primäre Analyse: 95% CI für Unterschiede zwischen den beiden NVP.Gruppen zusammen und ATZ/r als Anteil an den Therapieansprechern (primärer Endpunkt); Nicht-unterlegenheitsgrenze -12%


Sekundäre Endpunkte:Anteil der Patienten mit einer HIV RNA <50 Kopien/ml

in Woche 48 von den Patienten unter Therapie in Woche 48 (OT Analyse)

TherapieversagenVeränderung der CD4+Zellzahl von Baseline bis

Woche 48Rate an Leberenzymerhöhungen (LEE)Veränderung der Lipidwerte

Der primäre Endpunkt von ARTEN war strenger als die übliche TLOVR-Analyse


Die ARTEN-Patientenpopulation hatte eine relativ weit fortgeschrittene HIV-Infektion

Baseline Charakteristika

NVP qd (n=188)

NVP bid (n=188)

ATZ/r (n=193)

Mittleres Alter (Jahre) 38.4 40.0 37.6

Männer (%) 80.9 86.7 83.9

Kaukasier (%) 78.2 81.9 79.8

Westeuropäer (%) 72.3 71.8 68.4

Hepatitis bei Screening (%) 11.2 10.6 11.9

MSM / IDU (%) 50.5/5.9 54.8/5.9 52.8/6.7

pHIV-RNA >105 log Kopien/ml (%) 62.8 62.8 65.8

Mediane CD4+ Zellzahl (Zellen/l) 176.8 187.4 187.8

CD4+ Zahl <50 cells/l (%) 7.4 9.0 6.2


ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Therapieansprechen in Woche 48

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

Primärer Endpunkt: (ITT)(zwei Visiten einschl. W 24

und vor W 48)

95% CI= -10,4% to 4,5%; p=0.44

93,4

0

20

40

60

80

100

ATZ/rn = 154

NVP qd + bidn = 256

67 65

Sensitivitätsanalyse: TLOVR (ITT)

On-treatment

70 74

95% CI= -5.9% to 9.8%; p=0.63

ATZ/rn = 142

NVP qd + bidn = 264

ATZ/rn = 126

NVP qd + bidn = 251


95% CI= -0,4% to 10,6%; p=n.a.

88

Nevirapin qd und bid gleich wirksam

Nevirapin bid vs ATZ/rNevirapin qd vs ATZ/r95% CI= -6.5% to 11.5%; p=0.58 95% CI= -7.7% to 10.7%; p=0.75

NVP bid

ATZ/r

66,5 65,3

0

20

40

60

80

100

Therapieansprechen (Primärer Endpunkt, ITT)nach Dosierungsschema

67 65,3

0

20

40

60

80

100

NVP qd

ATZ/r

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

ATZ/rn = 125

NVP qd n = 126

ATZ/rn = 126

NVP bid n = 125


HIV-RNA <50 Kopien/ml over time (OT)

0102030405060708090

100

4 8 24 48Weeks

Pat

ien

ts (

%)

NVP qdNVP bidNVP qd + bidATZ/r

ARTEN bestätigt die antivirale Wirksamkeit von Nevirapin: OT Analyse

NVP qd NVP bid NVP qd + bid ATZ/r

HIV-RNA <50 Kopien/ml zu Woche 48, n (%)

132/144 (91.7)

124/130 (95.4)

256/274 (93.4)

154/175 (88.0)

Gesamtzahl ohne fehlende Werte, vordefiniertes Zeitfenster, Zahlen weichen von den TLOVR Endpunktwerten ab.


ARTEN bestätigt die Wirksamkeit von Nevirapin: Verbesserung der CD4-Zellzahlen in Woche 48

NVP qd + bid

(n=269)

ATZ/r

(n=173)

CD4+ Zunahme 170 185

95% CI -39.3 to 7.4

p Wert 0.18


Hohe Wirksamkeit bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (100.000 Kopien/ml)

77

60

85

52

0

20

40

60

80

100

NVP ≤100K

ATZ/r ≤100K

NVP >100K

ATZ/r >100K

NVP und ATV/r ≤100K

n=146 n=78 n=230 n=115

Ansprechen nach Viruslast bei Screening (Primärer Endpunkt; Woche 48)

Pat

ien

ten

mit

Th

era

pie

ansp

rech

en (

%)

NVP und ATV/r >100K


Die Rate an Therapieversagen war in allen Armen vergleichbar hoch

NVP qd

(n=188)

NVP bid

(n=188)

ATZ/r

(n=193)

Therapieversagen n (%) 21 (11.2) 24 (12.8) 27 (14.0)

“Mangelnde Wirksamkeit” nach Einschätzung des Behandlers

11 (5.9) 21 (11.2) 3 (1.6)

Kein bestätigtes Ansprechen in Woche 48 = virol. Versagen

10 (5.3) 3 (1.6) 24 (12.4)


Nicht-Unterlegenheit in Woche 48 wurde trotz höherer Abbruchrate im NVP-Arm erreicht

NVP qd

(n=188)

NVP bid

(n=188)

NVP qd+bid

(n = 376)

ATZ/r

(n=193)

Alle vorzeitigen Therapie-abbrüche bis Woche 48, n (%)

41 (21.8) 53 (28.2) 94 (25) 18 (9.3)

Abbrüche aufgr. von UEs, n (%)

20 (10.6) 27 (14.4) 47 (12.5) 5 (2.6)

Lost to follow-up, n (%) 6 (3.1) 2 (1.1) 8 (2.1) 4 (2.1)

“Mangelnde Wirksamkeit”*, n (%)

11 (5.9) 21 (11.2) 32 (8.5) 3 (1.6)

Andere, n (%) 4 (2.1) 3 (1.6) 7 (1.9) 6 (3.2)

*Nach Einschätzung des Behandlers

(UE = unerwünschtes Ereignis)


Die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen war in beiden Gruppen ähnlich

8.8

Schwerwiegend

85.9

34.6

9.6

86.5

48.7

0

20

40

60

80

100

Alle Zusammenhangmit der Studien-

medikation

Un

erw

ün

sch

te E

reig

nis

se (

%)

NVP qd + bid

ATZ/r


Niedrige Rate von unerwünschten Ereignissen

Gesamt Grad 3−4Führten zum

Therapieabbruch

%NVP qd

NVP bid

ATZ/rNVP qd

NVP bid

ATZ/rNVP qd

NVP bid

ATZ/r

Rash (incl. während der EInleitungsphase)

14.9 17.0 12.4 1.6 1.6 0.0 3.7 6.4 0.0

Hepatitis (excl.viral)

1.6 2.1 0.0 1.0 1.6 0.0 1.6 2.1 0.0

39 der 60 Rashes (65%) unter NVP traten in der Einleitungsphase auf Kein Grad 4 Rash Kein einziger Fall von SJS, TEN, oder Tod aufgrund von Leber- oder

Hautreaktionen


Niedrige Rate an Grad 3−4 Leberenzymerhöhungen

NVP qd NVP bid ATZ/r

DAIDS Grad (% Patienten)

G3 G4 G3 G4 G3 G4

ALT 3.2 2.7 4.3 4.3 2.1 0

AST 4.3 1.6 4.3 2.7 2.6 0.5

Gesamtbilirubin 1.1 1.6 2.1 1.6 45.6* 8.8

Relevante Laborparameter

*Führte bei einem Patienten zum Therapieabbruch


ARTEN bestätigt das günstige Lipidprofil von Nevirapin

Veränderung der Lipidwerte und von Parameterndes kardiovaskulären Risikos zwischen Baseline und Woche 48

p=0.011

GC:HDL-c-0.25

-0.2

-0.15

-0.1

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

-5

0

5

10

15

20

25

30NVP

ATZ/r

Ver

änd

eru

ng

gg

ü. B

asen

line

(mg

/dl)

Gesamt-cholesterin

(GC)

TriglyzerideHDL-cLDL-c

p=0.041

p<0.0001

p<0.0001

p=0.0001

Ver

änd

eru

ng

des

Ver

häl

tnis

ses

gg

ü. B

asen

line

(mg

/dl)


Zusammenfassung

Viramune® /Truvada® ist eine wirksame First-line Therapie Nicht-unterlegene Wirksamkeit ggü. ATZ/r Wirksame Kombination mit Truvada®

Hoch wirksam bei Patienten mit hoher initialer Viruslast (>100,000 c/ml)

Vergleichbare Wirksamkeit der einmal- und zweimal täglichen Gabe von NVP

Viramune® zeigt ein günstigeres Lipidprofil als ATZ/r Niedrige Rate an unerwünschten Ereignissen (UE) in ARTEN Die meisten Rashes traten in der frühen Phase der Therapie auf,

während die Patienten eng überwacht werden (und damit UEs Grad 4 verhindert werden können)


Documents

Die ARTEN-Studie Ergebnisse Vicente Soriano Hospital Carlos III, Madrid, Spain