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Zwölftes Kapitel. Diuretica. Die Körper der verschiedensten Gruppen, welche diuretische Wirkungen auslösen, haben sich bis nun nicht so gruppieren lassen, daß man durch die Erkenntnis ihrer Konstitution zu neuen wirksamen Verbindungen gelangen könnte. Wenn man bedenkt, daß Äthylalkohol, Harnstoff, Theobromin, Coffein, die meisten der sogenannten Gichtmittel, sowie alle Kardiotonica diuretisch wirken, so wird man einsehen, daß hier nur dann möglich ist, auf synthetischem Wege neue Substanzen zu schaffen, wenn man eine bestimmte chemische Gruppe dieser Substanzen herausgreift. Ameisensäureäthylester H • COO • C;ff 5 ist ein unschädliches Diureticum 1 ), ebenso ameisensaure Salze 2 ). Kreatinin hat auf Menschen und Hunde eine ziemlich starke diuretische Wirkung, ebenso KreatinS). Dem Kreatinin werden diuretische Wirkungen zugeschrieben. Ein Verfahren zur Dar- stellung ist in DRP. 251 937 enthalten. Durch Erhitzen von Methylguanidoessigsäure mit organischen Säuren, wie Essigsäure erhält man in glatter Weise Methylglykocyamidin [Kreatinin 4 )]. Alle Urethane wirken diuretisch. Phenoxypropandiol 5 ) (Phenylglycerinäther) C 6 H 5 0 · CH 2 CHOR· CH 2 OH. Antodin genannt, ist kein Protoplasmagift, es wirkt nicht lokal anästhesierend und auch nicht auf Erythrocyten. Größere Gaben wirken erst vasokonstrin- gierend. Bei fiebernden Tieren sinkt die Temperatur deutlich für kurze Zeit ab. Die toxische Wirkung hat nicht den Charakter einer Phenolvergiftung, sondern man beobachtet Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Es macht vorübergehende Diurese, ohne die Harnphenole zu vermehren. Man erhält Phenoxypropandiol durch Behandlung von Phenoxypropanoxyd mit Wasser unter Druck. Es soll als Analgeticum und Sedativum, welches die Temperatur nicht herabsetzt, und Diureticum benutzt werden. Phenylglycerinäther macht eine starke anästhesierende Wirkung unter Aufhebung der Pupillenreflexe. Die Chlorverbindungen sind fast geruch-und geschmacklos, sie setzen die Temperatur erst nach längerer Zeit herab, aber ihre Wirkung ist andauernder als die der chlorfreien. Einzelne Saponine werden nach innerlicher Verabreichung allerdings bei weitem nicht quantitativ, aber doch in merkbarer Menge, vom Hund unver- ändert resorbiert und als solche im Harn ausgeschieden. Einzelne Saponine wirken zeitweise diuretisch 6 ). 1 ) Amblard, Journ. des praticiens 1906, Nr. 34.- Huchard, Annal. de pharmacie 1906, Nr. 9, 402. 2 ) Pila und Battisti, Marseille Medical 1905, 15. XI. 3 ) Aldis, HS. 50, 13 (1907). ') Bayer, DRP. 281 051. 5 ) A. Gilbart und P. Descomps, C. r. s. b. 1910, 145.- E. Filippi und L. Ro- dolico, Arch. d. Farmacol. sperim. ll, 1. 6) J. Fieger, BZ. !16, 243 (1918). S. Fränkel, Die Arzneimittel-Synthese auf Grundlage der Beziehungen Zwischen Chemischem Aufbau und Wirkung © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1921

Die Arzneimittel-Synthese auf Grundlage der … · dieser Base erhält man mit den Alkalisalzen der Benzoesäure und Salicylsäure, indem man die wässerige Lösung molekularer Mengen

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Zwölftes Kapitel.

Diuretica.

Die Körper der verschiedensten Gruppen, welche diuretische Wirkungen auslösen, haben sich bis nun nicht so gruppieren lassen, daß man durch die Erkenntnis ihrer Konstitution zu neuen wirksamen Verbindungen gelangen könnte.

Wenn man bedenkt, daß Äthylalkohol, Harnstoff, Theobromin, Coffein, die meisten der sogenannten Gichtmittel, sowie alle Kardiotonica diuretisch wirken, so wird man einsehen, daß hier nur dann möglich ist, auf synthetischem Wege neue Substanzen zu schaffen, wenn man eine bestimmte chemische Gruppe dieser Substanzen herausgreift.

Ameisensäureäthylester H • COO • C;ff5 ist ein unschädliches Diureticum 1),

ebenso ameisensaure Salze 2).

Kreatinin hat auf Menschen und Hunde eine ziemlich starke diuretische Wirkung, ebenso KreatinS).

Dem Kreatinin werden diuretische Wirkungen zugeschrieben. Ein Verfahren zur Dar­stellung ist in DRP. 251 937 enthalten.

Durch Erhitzen von Methylguanidoessigsäure mit organischen Säuren, wie Essigsäure erhält man in glatter Weise Methylglykocyamidin [Kreatinin4)].

Alle Urethane wirken diuretisch. Phenoxypropandiol5) (Phenylglycerinäther) C6H50 · CH2 • CHOR· CH2 • OH.

Antodin genannt, ist kein Protoplasmagift, es wirkt nicht lokal anästhesierend und auch nicht auf Erythrocyten. Größere Gaben wirken erst vasokonstrin­gierend. Bei fiebernden Tieren sinkt die Temperatur deutlich für kurze Zeit ab. Die toxische Wirkung hat nicht den Charakter einer Phenolvergiftung, sondern man beobachtet Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Es macht vorübergehende Diurese, ohne die Harnphenole zu vermehren. Man erhält Phenoxypropandiol durch Behandlung von Phenoxypropanoxyd mit Wasser unter Druck. Es soll als Analgeticum und Sedativum, welches die Temperatur nicht herabsetzt, und Diureticum benutzt werden.

Phenylglycerinäther macht eine starke anästhesierende Wirkung unter Aufhebung der Pupillenreflexe. Die Chlorverbindungen sind fast geruch-und geschmacklos, sie setzen die Temperatur erst nach längerer Zeit herab, aber ihre Wirkung ist andauernder als die der chlorfreien.

Einzelne Saponine werden nach innerlicher Verabreichung allerdings bei weitem nicht quantitativ, aber doch in merkbarer Menge, vom Hund unver­ändert resorbiert und als solche im Harn ausgeschieden. Einzelne Saponine wirken zeitweise diuretisch 6).

1) Amblard, Journ. des praticiens 1906, Nr. 34.- Huchard, Annal. de pharmacie 1906, Nr. 9, 402. 2) Pila und Battisti, Marseille Medical 1905, 15. XI.

3 ) Aldis, HS. 50, 13 (1907). ') Bayer, DRP. 281 051. 5 ) A. Gilbart und P. Descomps, C. r. s. b. 1910, 145.- E. Filippi und L. Ro-

dolico, Arch. d. Farmacol. sperim. ll, 1. 6) J. Fieger, BZ. !16, 243 (1918).

S. Fränkel, Die Arzneimittel-Synthese auf Grundlage der Beziehungen Zwischen Chemischem Aufbau und Wirkung © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1921

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Bromsaponin wirkt nicht mehr hämolytisch und verhindert oder verzögert die Hämolyse durch andere Saponine 1).

Harnstoff und Glykokoll wirken ebenfalls diuretisch. Die Untersuchungen von W. v. Schroeder haben gezeigt, daß dem

Coffein zweierlei Wirkungen zukommen: eine das Zentralnervensystem er­regende, dem Strychnin vergleichbare, welche die Harnsekretion beeinträchtigt, und eine direkte, die Nieren treffende, welche durch den Eintritt einer mächtigen Harnflut charakterisiert ist1 ). Die zentralerregende kann die auf die Niere ausgeübte in verschiedenem Grade, ja selbst vollig kompensieren.

1.7-9-Trimethyl-2.8-dioxypurin ist weit weniger wirksam, als Coffein. Die Giftigkeit verhält sich wie 1: 10. Die diuretische Wirkung ist beim Kaninchen zuweilen in mäßigem Grade vorhanden 8 ).

Die zentralerregende Wirkung des Coffeins auszuschalten, war nun für die Darstellung eines sehr wirksamen Diureticums aus dem Coffein von größter Wichtigkeit. Da zeigte es sich, daß auch das um eine Methylgruppe ärmere .xanthinderivat, das Theobromin

(1) HN--(6) CO I I

(2) CO (5) C- (7lN(CH8)

I II )es> CH (3l N(CH8) -C- N

(4) (9)

diuretische Wirkungen ebenso wie Coffein

(ll (CH3)N -(6) CH I I

(2l CO (5) C- (7lN(CH8)

I Jl )es> CH (8) (CH1)N--C-N

(4) (9)

besitzt. Doch war der Anwendung des Theobromins, welches ja weit schwächere Wirkungen auf das Zentralnervensystem ausübt, wie Coffein, seine schwere Resorbierbarkeit und seine Schwerlöslichkeit, in bezug auf Coffein, welche es übertrifft, hinderlich.

Diese Schwierigkeit 'Wurde bei beiden Basen durch die Darstellung leicht löslicher Doppelsalze behoben. Besonders eignen sich zu diesem Zwecke Doppel­salze mit Natriumsalicylat, aber es soll zur Darstellung auch die Alkaliverbindung der Xanthinbaseund nichtdieseselbst verwendet werden. So wurde das Diuretin­Knoll dargestellt, ein leicht lösliches Doppelsalz des Theobrominnatrium und Natriumsalicylat mit einem Gehalte von 50% Theobromin. Es ist ausdrücklich zu bemerken, daß das Natriumsalicylat in keiner Beziehung zur Wirkung steht, sondern hier nur zur Darstellung einesleicht löslichen Doppelsalzes Verwendung findet').

Wie mit dem Natriumsalicylat kann man auch Doppelsalze des Theo­bromins und Coffeins mit Natriumbenzoat darstellen.

Anisotheobromin ist Diuretin, in welchem statt Natriumsalicylat, anis­saures Natrium verwendet wird.

1) E. Winterstein und M. Ma.xim, Helv. chim. Acta. ~. 195 (1919). I) AePP. ~~. 3!); 24, 85. 8 ) Willia.m Sa.la.nt und Helene Connet, Journ. of pha.rma.col. a. exp. thera.peut.

lt, 81 (1918). •) Ch. Gram, Thera.p. Monatshefte 1890, 10. Dargestellt wurde diese Verbindung

auf Veranlassung von Riegel (Gießen). 50*

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Bergell, Berlin 1), stellt ein Doppelsalz aus Coffein und Lithiumbenzoat durch Auf­lösen im Verhältnis von 1-2 Mol. in Wasser bei 50° und Eindampfen der Lösung im Vakuum her. Dieses Salz soll stärker diuretisch wirken als Coffein.

Theosalin ist Theobrominnatrium-Natriumsulfosalicylat. Ebenso wurde als Ersatz des Diuretins Natriumacetat- Theobromin­

natrium unter dem Namen Agurin eingeführt. Statt des alkalischen Diuretins wurde auch versucht, salicylsaures Theo­

bromin, welches sauer reagiert, zu gleichem Zwecke zu verwenden. Theolactin ist ein Doppelsalz von Theobrominnatrium und milchsaurem

Natron 2).

Barutin ist Theobrominbarium-Natriumsalicylat; es ist neunmal weniger giftig als Chlorbarium 3).

Das wenig lösliche Theobrominbarium geht bei Behandlung mit 2 Mol. Natriumsali­cylat auf 1 Mol. Theobromin in ein leicht lösliches Doppelsalz über. Man versetzt eine Lösung von Theobrominnatrium mit 2 Mol. Natriumsalicylat und setzt die berechnete Menge Chlorbarium zu und dampft im Vakuum ein oder man löst Theobrominbarium in Natriumsalicylat. Das Präparat besitzt die diuretische Wirkung des Theobromins und gleichzeitig die blutdruckerhöhende des Chlorbariums 4). Zur Herstellung leicht löslicher Doppelsalze aus 1.3-Dimethylxanthin resp. 1.3. 7-Trimethylxanthin und Bariumsalicylat läßt man 2 Mol. BaRe auf 1 Mol. Bariumsalicylat einwirken 5 ). Man erhält dasselbe Salz, wenn man 2 Mol. Theobrominnatrium mit 1 Mol. Bariumsalicylat in Gegenwart von 2 Mol. Natriumsalicylat umsetzt 6 ).

2.8-Dioxy-1.9-dimethylpurin macht bei Kaninchen keine bemerkenswerte Diurese 7).

Man kann Salze von Xanthinbasen und Phenylchinolincarbonsäure darstellen, welche leicht löslich sind, und neutral oder Rehwach sauer reagieren dabei weniger bitter sind als die Xanthinkörper selbsts).

Durch Einwirkung von Formaldehyd auf Xanthine erhält man Derivate, welche Formaldehyd leicht abspalten, und dabei kommt die Wirkung der abgespaltenen Purin­base zur Geltung 9).

Von den Acidylsalicoylderivaten des Theobromins soll sich Acetylsalicoyl­theobromin (Theacylon) am besten bewährt haben 10). Theacylon hat keinen unangenehmen Geschmack und erzeugt auch keine Ätzwirkung; es ist un­löslich und wird erst im Darme gespalten.

Urogenin ist ein Doppelsalz aus Theobromin und dem Lithiumsalz der Hippursäure 11).

Ein Ersatzmittel des Diuretins ist Uropherin (Theobrominlithium-Lithium­salicylat). Die Einführung des Lithiums steht zur diuretischen Wirkung in keiner Beziehung; vielleicht wird durch die Gegenwart des Lithiums die Re­sorptionsschnelligkeit erhöht, sonst wäre der Ersatz des Natrium durch Lithium nicht zu entschuldigen, da Lithium ja schädliche Nebenwirkungen auf das Nervensystem zeigt.

Da die ameisensauren Salze Diuretica sind, wurde Theobrominnatrium- Natrium­formiat C7H 7N40 2Na · HCOONa • H 20 aus molekularen Mengen Theobrominnatrium und wasserfreiem Natriumformiat dargestellt, Theophorin genannt 12).

Zimmer, Frankfurt 13 ) stellen ein Doppelsalz aus Theobrominnatrium und Alkali­balogeniden in molekularen Mengen her.

1) DRP. 199 108. 2) Forschbach und S. Weber, AePP. 56, 186 (1907). 3) H. Brat, Berliner klin. Wochenschr. 4~, 1219. 4 ) Agfa-Berlin, DRP. 164 424. 5 ) Agfa, DRP. 168 293. 6) Agfa, DRP. 167 410, Zusatz zu DRP. 164 424. 7 ) Laf. Mendel b. C. 0. Johns, Journ. of biol. ehern. 14, 1 (1913). 8) DRP. 264 389. 9 ) DRP. 254 488.

10 ) August Hoffmann, Münchener med. Wochenschr. 6~, 1108, DRP. 252 641. 11) E. A. Tubini, Arch d. Farmacol. sperim. II, 276, 283. 12 ) Hoffmann-La Roche, DRP. 172 932. 13) DRP. 208 188.

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Hoffmann-La Roche 1) stellen aus Coffein und metaphosphorsauren Alkalien Doppelsalze her, indem sie in den Alkalimetaphosphatlösungen in der Wärme Coffein auf­lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.

Riedel-Berlin 8) hat statt Coffein 1-Athyl-3.7-dimethylxanthin vorgeschlagen, welches anhaltender diuretisch wirksam sein soll als Coffein. Leicht lösliche Doppelsalze dieser Base erhält man mit den Alkalisalzen der Benzoesäure und Salicylsäure, indem man die wässerige Lösung molekularer Mengen durch Eindampfen zur Trockne bringt oder die Doppelsalze durch Alkohol oder Aceton fällt.

Da es sich bei der Darstellung von Derivaten des Coffeins wesentlich auch um leicht lösliche und leicht resorbierbare Derivate handelt, wurde fast selbst­verständlich auch beim Coffein durch Darstellung der Sulfosäure.

CH3 ·N-CO I I

CO C-N·CH3

I II )c-S03H CH3 -N-C-N

beziehentlieh der Salze derselben der Versuch gemacht, zu leicht wasserlöslichen Derivaten zu gelangen. Freilich vergaß man, daran zu denken, wie wesentlich abgeschwächt oder gar ganz unterdrückt 3 ) die physiologischen Wirkungen durch die Einführung der Schwefelsäure in das Molekül werden.

Man erhält die Coffeinsulfosäure C8Ha(S01 • OH)N60 8 und deren Salze, wenn man eine wässerige Lösung von neutralen Sulfiten, wie Natriumsulfit mit Bromcoffein oder Chlorcoffein unter Druck auf ca. 150° erhitzt').

Aber wie die Nervenwirkungen, so gehen auch die diuretischen Wirkungen des Coffeins bei diesen Salzen verloren, sie zeigen ejne höchst unsichere und wenig anhaltende Wirkung, zudem haben sie einen bitteren Geschmack, so daß diese Salze, Symphorole genannt, aus der Therapie wieder verschwinden mußten. Ihre gelegentliche Wirkung verdankten sie überhaupt dem Umstande, daß ihre Lösungen nicht beständig sind 5).

Auch der Versuch, eine Verbindung von Chloral und Coffein C6H 10N402 + CCI3 • CH(OH)2 + H 20 als Diureticum einzuführen, bei dem die zentral er­regenden Eigenschaften des Coffeins durch die narkotischen des Chlorals para­lysiert werden sollte, mißglückte aus dem Grunde, weil die Kombination mit Chloral nur die Chloralwirkungen zeigt und eine differente Wirkung neben sich nicht aufkommen läßt6).

Coffeinmethylhydroxyd und Coffeidin zeigen keine deutliche Wirkung. Äthoxycoffein CH3 • N-CO

I I CO C·N·CH3

I II )c · OC2H 6

CH3 ·N-C·N

erzeugt Diurese, wirkt aber narkotisch. . Die Acylaminocoffeine sollen eine starke Diurese hervorrufen, ohne die

Nebenwirkungen des Coffeins zu zeigen. Man erhält sie 7) durch Behandeln von Aminocoffein mit aliphatischen Säurea~ydrid~n

oder Säurechloriden. Beschrieben sind Monoacetylaminocoffein, Diacetylammocoffem, Propionylaminocoffein, Dipropionylaminocoffein, Chloracetylaminocoffein.

Die folgende Gruppe besitzt saure und basische Eigenschaften: 8-Amino-theophyllin ist sehr stark diuretisch wirksam. . .

Man erhält ess), sowie seine Alkyl- oder Arylderivate (z. B. P~enylammoth~ophyllm und Dimethylaminotheophyllin) durch Einwirkung von Ammoruak oder Aminen auf 8-Chlortheophyllin.

1) DRP. 194533. B) DRP. 170302. 3) Waters Brit. med. Journ. 1894, 1241. ') DRP. 74045. ') E. Schmidt, Arch. d. Pha~. 231, 1. 6 ) DRP. 75 847. 7) Höchst, DRP. 139 960. s) Böhringer, Waldhof, DRP. 156 900.

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8-Aminoparaxanthin1) entsteht bei Einwirkung von Ammoniak oder Aminen auf 8-Chlorparaxa.nthin. So wurden dargestellt: 8-Aminoparaxanthin, Methylaminoparaxa.nthin Dimethylaminoparaxa.nthin, Phenylaminoparaxa.nthin.

8-Aminotheobromin und dessen Alkylderivate erhält man, indem man Ammoniak oder Amine a.uf 8-Brom· oder 8-Chlortheobromin einwirken läßt. Beschrieben sind 8-Amino­theobromin, 8-Dimethyla.minotheobromin und 8-Phenylaminotheobromin1).

Man erhitzt 8-Bromtheobromin mit alkoholischem Ammoniak durch 9 Stunden auf 180°. 8-Aminotheobromin ha.t dieselben therapeutischen Eigenschaften wie die anderen Aminodimethylxa.nthine.

Paraxin ist eine Dimethylaminoverbindung des 1. 7 -Dimethylxanthin. CH8 ·N-CO CH

I I · 3

CO C-N I II '-c-N/CHa

HN-C-NJ" '-CHa

und wirkt wie Theobrominsalze, macht aber gastrische :Beschwerden. Im menschlichen Organismus verwandelt es sich in 7-Methyl-8-dimethylamino-2.6-dioxypurin, so daß die Methylgruppe in Stellung 1 verloren geht.

Coffeinäthylendia.min3), welches gut wasserlöslich, erhält ma.n durch Einwirkung von Chlor- oder Bromcoffein auf überschüssiges Athylendia.min in der Wärme.

Euphyllin ist Theophyllin-Äthylendiamin. 1. Methylxanthin zeigt nur eine schwache diuretische Wirkung"). Nach den Untersuchungen von N. Ach 6) wirken die Dimethylxanthine

am stärksten diuretisch, stärker als Trimethylxanthin (Coffein). Unter den drei Dimethylxanthinen: Theobromin (3.7-Dimethyl-2.6-dioxypurin), Theo­phyllin (1.3-Dimethyl-2.6-d.ioxypurin), Paraxanthin (1. 7-Dimethyl-2.6-d.ioxy­purin) scheint dem Theobromin die geringste diuretische Wirkung zuzukommen. Theophyllin

CH8 ·N-CO I I

CO c.NH

I II )eH CH3 ·N-C-N

und Paraxanthin

CH8 ·N-CO I I

CO C·N·CH8

I II )eH NH· C·N

wirken beträchtlich stärker. Die Methylierung in der 1.3- und 1. 7 -Stellung ist demnach für die diuretische

Wirkung wichtiger als die Methylierung in 3.7-Stellung. Die Giftwirkung des Paraxanthins ist bis ins einzelne der des Xanthins

und Theobromins ähnlich, es versetzt die Muskulatur in einen der Totenstarre ähnlichen Zustand und vermindert die Reflexerregbarkeit bis zum allmählichen Erlöschen (Salomon).

Theophyllin macht den höchsten diuretischen Effekt, doch scheint nach Anwendung von Paraxanthin die diuretische Wirkung nachhaltiger :z;u sein. Theophyllin (1.3-Dimethylxanthin) ist unter dem Phantasienamen Theocin in die Therapie eingeführt 6). Es fehlt ihm dem Coffein gegenüber die euitierende Wirkung auf das Herz.

Äthyltheobromin, Äthylparaxanthin und Äthyltheophyllin wirken diu­retisch, und zwar Äthyltheophyllin schwächer als Äthyltheobromin. Auch die Doppelsalze der Äthyltheobromine, ferner Propyl-, Butyl- und Amyltheobromin

1) Böhringer, Wa.ldhof, DRP. 156 901. 2) Böhringer, Waldhof, DRP. 164 425, Zusatz· zu DRP. 156 900. 3 ) DRP. 142 896. ') Max Engelmann, BB. 4~, 177 (1909); &) AePP. 44, 319 (1900). 8 ) Pharmaz. Ztg. 4'J, 866. S. auch 0. Minkowski, Therap. d. Gegenw. 190~, Nov.

s. 490.

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Diuretica. 791

wirken diuretisch. Die Intensität der diuretischen Wirkung ist bei den Mono­äthyldimethylxanthinen von der Isomerie, bei den homologen alkylierten Theo­brominen von der Art des Alkylrestes a.bhängigl).

Allyltheobromin wirkt wie Theobromin und Coffein diuretisch. Man erhält Theophyllin a), wenn man die Formylverbindung von 1.3-Dimethyl-4.5-

diamino-2.6-dioxypyrimidin in der Wärme mit Alkalien behandelt. Es findet hier der Ringschluß

CH3 ·N ·CO--C · NH · CHO I II

CO ·N(CH3) • e · NH2 ---+

CH3 • N ·CO--C · NH"'. I II /CH

CO· N(CH3) • e .N/ bereits bei Wasserbadtemperatur statt.

Byk, Berlin3), stellt eine wasserlösliche Doppelverbindung aus molekularen Mengen von Theophyllin und Piperazin her.

An Stelle der freien Komponenten kann man auch deren Salze oder diesen ent­sprechende Gemische aufeinander einwirken lassen 4 ).

Man kann statt Piperazin andere aliphatische primäre oder sekundäre Diamine auf Theophyllin einwirken lassen, z. B. Athylendiamin. Es ist zweckmäßig, das Diamin in geringerem als molekularem Verhältnis auf das Theophyllin einwirken zu lassen5).

Auch beim Piperazin empfiehlt es sich, etwas weniger als im molekularen Verhältnis auf das Theophyllin einwirken zu lassen 6).

Byk, Berlin7 ), stellen halogenoxalkylsubstituierte Xanthinbasen in der Weise her, daß sie halogensubstituierte Alkylenoxyde auf solche Xanthinbasen einwirken lassen, welche in den Imidgruppen vertretbare Wasserstoffatome enthalten. Beschrieben ist die Darstellung von Chloroxypropyltheophyllin aus Theophyllin und Epichlorhydrin, das man dann in Dioxypropyltheophyllin oder in entsprechende Amine überführen kann.

Bayer, Elberfeld 8 ), stellen oxe.lkylsubstituierte Derivate von Xanthinbasen her, indem sie Halogenhydrine auf Xanthinbasen einwirken lassen, die in den Imidgruppen vertretbare Wasserstoffatome enthalten, so z. B. kann man aus Theophyllin und Glykol­chlorhydrin bei Gegenwart von Atznatron 1.3-Dimethyl-7-oxyäthylxanthin erhalten.

CH3 ·N-CO I I

CO C • N · CH2 • CH2 • OH

I II )eH CH3 ·N-e•N

Aus Theobromin und :Monochlorhydrin erhält man Dioxypropyltheobromin OH • H 2C(OH)He • eH2 • N-CO

I I CO C·N·CH3

I Ii )eH eH3 ·N-C·N

Aus 3-Methylxanthin und Glykolchlorhydrin erhält man Oxyäthyltheobromin OH •H2e -eH2 •N-eO

I I CO C · N · CH2 ·CH2 • OH

1 ~ )eH CH3 ·N-C·N

An Stelle von Halogenhydrinen kann man Alkylenoxyde oder Glykole eventuell unter Zusatz wasserbindender :Mittel verwenden. :Man kann z. B. Theophyllin mit Athylen­oxyd, Propylenoxyd, Trimethylenoxyd, Athylenglykol, bei Gegenwart von Chlorzink oder Salzsäure im geschlossenen Gefäß erhitzen 9). • •

4.5-Diamino-2.6-dioxypyrimidine kann man aus den entsprechenden 4-Amino-5-Iso­nitroso-2.6-dioxypyrimidinen durch Reduktion mit Metallen in saurer Lösung erhalten, z. B. mit Schwefelsäure und Zinkstaub oder mit Schwefelsäure und Eisen10).

1 ) Bergeil und Richter, Zeitschr. f. experim. Pathol. u. Ther. l, 655. 2) DRP. 138 444. a) DRP. 214 376. t) DRP. 217 620, Zusatz zu DRP. 214 376. 6) DRP. 223 695, Zusatz zu DRP. 214 376. 6 ) DRP. 224 981, Zusatz zu DRP. 214 376. 7) DRP. 224 159. 8 ) DRP. 191 106. 9) DRP. 193 799, Zusatz zu DRP. 191 106. 10) Merck, DRP. 161 493.

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Die Reduktion kann man ebenfalls auf elektrolytischem Wege in saurer Lösung mit einer Bleikathode durchführen 1).

3-Methyl-und 1.3-Dimethyl-4-amino-2.6-dioxypyrimidin erhält man aus Cyanacetyl­methylharnstoff resp. Cyanacetyldimethylliarnstoff mittels alkalischer Mittel, indem man derart schwach alkalisch reagierende Alkalisalze in Gegenwart von Wasser verwendet, daß das sich bildende Pyrimidinderivat als solches ohne Zusatz von Säure sich abscheidet 2).

Man verwendet am besten Natriumborat und Dinatriumphosphat 3 ). Bei der gleichen Reaktion kann man Ammoniak oder Magnesiumoxyd resp. Magnesiumhydroxyd in wässe­riger Lösung verwenden 4 ).

Salzartige Doppelverbindungen der w-Methylsulfosäure des p-Aminophenylesters der Salicylsäure mit Purinderivaten erhält man, wenn man ein Alkalisalz der w-Verbindung mit basischen Abkömmlingen des Purine oder die Alkaliverbindungen der basischen Purin­abkömmlinge mit der freien w-Säure in Reaktion bringt. Beschrieben sind die Doppel­verbindungen des Coffein und Theophyllins 5).

Außer den Alkali- bzw. Erdalkalisalzen der w-Methylsulfosäure des Salicyl-p-amine­phenylesters sind auch die Alkalisalze der w-Methylsulfosäure vieler anderer carbo- oder heterocyclischer Amine befähigt, mit den basischen Abkömmlingen des Purins leicht lös~ liehe salzartige Doppelverbindungen zu bilden. Dieselben Doppelverbindungen entstehen auch, wenn man die freien w-Methylsulfosäuren der betreffenden Amine auf die Alkaliver­bindungen der Purinabkömmlinge einwirken läßt. Beschrieben sind: Coffeinverbindungen des Natriumsalzes der w-Methylsulfosäuren des Anilins und p-Toluidins, ferner vom Theo­phyllin, die Coffein- und Theophyllinverbindungen des Natriumsalzes der w-Methylsulfo­säure des p-Phenetidins, des IX- und ß-Naphthylamin, des 1-Phenyl-2.3-dimethyl-4-amino­pyrazolons 6).

Die nach dem Hauptpatent erhältlichen salzartigen Doppelverbindungen der w-Me­thylsulfosäure des p - Aminophenylesters der Salicylsäure mit Purinderivaten entstehen auch, wenn man entweder auf die Alkali- oder Erdalkalisalze der w-Methylsulfosäure des p-Anlinophenylesters der Salicylsäure die basischen Abkömmlinge des Purins, oder auf die Alkaliverbindungen der basischen Purinabkömmlinge die freie w- Methylsulfosäure des p-Aminosalols in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Chloroform oder Alkohol einwirken läßt. Die Produkte sind gut wasserlöslich 7 ).

Das starke Diureticum 1. 7 - Dirnethylguanin hat keine krampferregende Wirkung und erzeugt auch keine Muskelstarre, wie das entsprechende Xanthinderivat. Man erhält es durch Methylieren von Guanin od,er 1-Metl;lylguanin8 ).

Acetyl- oder Benzoyltheobromin bleibt im Magen fast unzersetzt, wird im Darm gespalten und langsam resorbiert und übt so eine kontinuierliche Wirkung aus 9 ).

Acidylsalicylderivate des Theobromins erhält man, wenn man Acidylsalicyloylsäure­chloride auf Metallsalze des Theobromins unter Vermeidung einer zu hohen Reaktions­temperatur einwirken läßt. Beschrieben sind Acetylsalicyloyltheobromin, Carbomethoxy­salicyloyltheobromin, Benzoylsalicyloyltheobromin 1°).

Die therapeutische Bedeutung, welche den Salicyloylderivaten des Theobromins zu­kommt, ließ es wünschenswert erscheinen, auch das freie Salicyloyltheobromin darzu­stellen, da zu erwarten war, daß diesem infolge der freien Phenolhydroxylgruppe eine noch schnellere therapeutische· Wirkung zukommt. Es gelingt, zu dem Salicyloyltheo­bromin zu gelangen, wenn man die in dem Hauptpatent beschriebenen 0-Acidy1derivate unter sehr vorsichtigen Bedingungen verseift. Die Verseifung des Carbomethoxysalicyloyl­theobromins geschieht mit kalter verdünnter Satzsäure und des Acetylsalicyloyltheo­bromins mit kalter 1( 10-N-Natr9nlauge 11).

Die Glucoside der Purine erhält man, wenn man Metallsalze der Purine oder ihrer Derivate auf Acidyllialogenglucose oder entsprechende Derivate anderer Zucker, zweck­mäßig in Gegenwart indifferenter organischer Lösungsmittel in der Wärme einwirken läßt und die so entstandenen Acidylpuringlucoside gegebenenfalls durch nachfolgende vorsich­tige Verseifung in die freien Glucoside überführt. Tetraacetyltheophyllinglucosid erhält man aus trockenem Theophyllinsilber, Acetobromglucose und trockenem Xylol beim Kochen Aus der Ammenverbindung erhält man Theophyllinglucosid. Beschrieben sind ferner;

1 ) DRP. 166 267, Zusatz zu DRP. 161 493. 2) Höring, Berlin, DRP. 182 559. 3 ) Höring, Berlin, DRP.-Anm. H. 36 444, Zusatz zu DRP. 182 559. 4 ) Merck, Darmstadt, DRP. 177 768. 5 ) Abelin, Buergi, Perelstein, DRP. 285 579. 6 ) DRP. 290 600, Zusatz zu DRP. 285 579. 7 ) DRP. 287 801, Zusatz zu DRP. 285 579. 8 ) DRP. 262 470 und 264 Oll. 9 ) DRP. 252 641. 10) Merck, DRP. 290 205.

11) DRP. 291 077, Zusatz zu DRP. 290 205.

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Diuretica. 793

Tetraacetylchlortheophyllinglucosid, Chlortheophyllinglucosid, Tetraacetyltheobromin­glucosid, Theo brominglucosid, Tetraacetylhydroxycoffeinglucosid, Tetraacetyltheophyllin­galaktosid und Theophyllingalaktosid, Tetraacetyltrichlorpuringlucosid, Tetraacetyl-2.8-dichlor-6-aminopuringlucosid und 2.8-Dichlor-6-aminopuringlucosid, Tetraacetyltheobro­mingalaktosid, Triacetyltheophyllinrhamnosid, Theophyllinrhamnosid. Die Verbindungen wirken diuretisch, sind gut wasserlöslich und wenig giftig1).

Diaminopyrinlldine und ihre Derivate lassen sich glatt mit Zucker und aldehyd­haltigen Körpern und mit Carbonsäuren aus Aldehydzuckern kondensieren. Die Reaktion erfolgt unter Austritt von Wasser schon beim einfachen Erhitzen der Komponenten in wässeriger Lösung. Die erhaltenen glykosidähnlichen Verbindungen sollen als Zwischen­produkte für Arzneimittel dienen. Beschrieben sind da.s Kondensationsprodukt aus 1.3-Dimethyl-2.6-dioxy-4.5-diaminopyrinlldin und Schleimsäure, sowie das Kondensations­produkt aus 2.6-Dioxy-4.5-diaminopyrimidin und TraubenzuckerZ).

1-Alkyl-3-methyl-4-amino-2.6-dioxypyrimidin erhält man durch Behandlung Oer­Alkalisalze des 3-Methyl-4-amino-2.6-dioxypyrimidins und Halogenalkylen oder Dial~yl­sulfaten 3).

Acetylderivate von Cyanamid und Harnstoff erhält man, indem man Cyanamid oder dessen Monoalkylderivate auf Cyanessigsäure oder Halogenessigsäure einwirken läßt. So erhält man Cyanacetylcyanamid, Cyanacetylmethylharnstoff, Chloracetyläthylharnstoff. Die Cyanacetylharnstoffe sind von großer Bedeutung für die Darstellung der Purinbasen; man erhält sie durch Kondensation von Cyanessigsäure mit Harnstoff oder dessen Alkyl­und Arylderivaten mit Hilfe von Säureanhydriden, z. B. aus Harnstoffcyanessigsäure­anhydrid erhält man Cyanacetylharnstoff, aus Monomethylharnstoff, Cyanessigsäure und Propionsänreanhydrid erhält man Cyanacetylmethylharnstoff. Aus symmetrischem Di­methylharnstoff erhält man mit Cyanessigsäure und Essigsäureanhydrid Cyanacetyldi­methylharnstoff 4 ).

Pyrimidine kann man erhalten, indem man Cyanessigester mit Harnstoffen durch Einwirkung von Alkaliamid kondensiert 5 ).

Diese Kondensation kann man durch die freien Alkalimetalle oder deren Alkoholate bewirken 6 ).

Man kann bei diesem Verfahren den Harnstoff oder seine Homologen durch Acyl­harnstoffe ersetzen, wobei der Ringschluß unter gleichzeitiger Abspaltung der Acylreste eintritt 7 ) 8 ).

Von den Monomethylxantbinen wirkt 3-Methylxantbin noch diuretisch, während Heteroxantbin (7-Methylxantbin) keine oder eine unbedeutende Steigerung der Harnmenge hervorruft.

3-Methylxanthin soll für Nager sehr giftig sein, während es bei größeren Tieren und Menschen nicht wirkt 9 ).

Xanthin selbst (tl HN- (6) CO I I

(2) C (5) C-(7) NH

I II 'eH (3) HN-C · N/'(Sl

(4) (9)

erzeugt einen kaum nennenswerten diuretischen Effekt, hingegen kann man das Auftreten von Hämaturie beobachten.

Isocoffein (1.7-9-Trimethyl-6.8-dioxypurin) wirkt nur schwach diuretisch. Noch mehr tritt der diuretische Effekt bei den Monooxypurinen zurück.

Desoxycoffein (1.3-7-Trimethyl-2-oxy-1.6-dihydropurin) CH3 ·N-CH2

I I CO C-N·CH3

I II )CH CH3 ·N-C-N

1) Bayer, DRP. 281 008. 2) Thannhauser, DRP. 285 286. 3 ) Bayer- Elberfeld, DRP. 167 138. 4 ) DRP. 175 415. 5) Merck, DRP. 165 561. 6) DRP. 165 562, Zusatz zu DRP. 165 561. 7 ) DRP. 170 657, Zusatz zu DRP. 165 561. 8 ) DRP. 170 555, Zusatz zu DRP. 165 561. 9 ) Bayer- Leverkusen, DRP. 305 926'.

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'794 Diuretic~;t.

und Desoxytheobromin (3. 7-Dimethyl-2-oxy-1.6-dihydropurin) HN-CH1

I I CO C-N·CH3

I II )CH CHa·C-C-N

bewirken in größeren Dosen eine Herabsetzung der Diurese. Desoxytheobromin zeigt noch Wirkungen, während Desoxycoffein nach kleinen Dosen ganz ohne Wirkung ist. Ähnlich verhalten sich ja auch Theobromin und Coffein zu­einander. Desoxycoffein macht in größeren Dosen tetanische Krampfanfälle und Tod, während dieselbe Dosis Desoxytheobromin ohne auffallende Wirkung ist. Heteroxanthin macht neben einer starken Schädigung der Nierenfunktion eine Steigerung der Reflexerregbarkeit.

Nach N. Ach ist die Grundbase Xanthin für die diuretische Wirkung der Xanthinderivate von untergeordneter Bedeutung. Erst die methylierten Deri­vate wirken diuretisch; die Methylierung an bestimmten Stellen des Purin­kernes steht in inniger Beziehung zur eintretenden Diurese.

Trotzdem wurde versucht, Xanthindoppelsalze als Diuretica einzuführen. E. Merck stellt 4-Imino-5-isonitroso-2.6-dioxypyrimidin und dessen 3-Alkylderivate

her, indem er Cyan~iteetylharnstoff oder dessen Alkylderivate mittels salpetriger Säure in die Isonitrosoderivate umwandelt und diese durch Behandeln mit alkalischen Reagen­zien in Pyrimidine umlagertl).

Acylderivate der Xanthinreihe erhält man, wenn man entweder Derivate der Chlor­kohlensäure auf Metallsalze von Xanthinen einwirken läßt oder Xanthinohlorooarbonate nach den üblichen Methoden mit aktiven wasserstoffenthaltenden Verbindungen, wie Alkoholen, Phenolen, Aminen oder Xanthinbasen zur Umsetzung bringt. Beschrieben sind: Theobrominkohlensäurechlorid, o-Carboäthoxyphenyltheobrominkohlensäureester, Thymol· 'kohlensäureester des Theobromins, Bistheobrominkohlensäureester des Piperazins, 3-Me­·thylxanthintheobrominoarbonat, Kohlensäureäthylester des Theobromins und Ditheo­brominoarbonat. Die Verbindungen sind durch Alkalien meist leicht verseifbar, gegen "Säuren jedoch genügend beständig. Sie gestatten die diuretische Wirkung der Xanthine mit der Wirkung des harnsäurelösenden Piperazins, der antiseptischen der Phenole und der antineuralgischen der Salicylsäure zu verbinden 1).

4-Imino-5-isonitrosopyrimidinderivate erhält man durch Einwirkung von Harnstoff und dessen Derivaten bei Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln auf Isonitroso­cyanessigester3).

1-Alkyl-2-alkyloxypyrimidinderivate erhält man durch Atkylierung von 2-Alkyloxy­pyrimidinderivaten 4 ).

Halogenacidylierte o-Diaminopyrimidinderivate erhält man durch Behandlung von o-Diaminopyrimidin mit halogensubstituierten Carbonsö.uren oder deren Derivaten1).

Pyrimidinderivate erhält man aus den in DRP. 206 454 beschriebenen Chlorderivaten durch Behandlung mit Ammoniak oder organischen Basen 6).

Die in DRP. 209 729 beschriebenen Basen kann man durch Behandlung mit alkalischen Kondensationsmitteln in Purinderivate verwandeln, welche leicht lösliche Basen sind und stärker diuretisch wirken als Theophyllin. Dargestellt wurden 8-Aminomethyl-1.3-dimethyl­xanthin, ferner 1.3-Dimethyl-8-dimethylaminomethylxanthin, ferner 1.3-Dimethyl-8-piperidylmethylxanthin 7),

In Stellung 8 substituierte Xanthin- bzw. GuaninderivateS) werden hergestellt, indem man durch Einwirkung von substituierten Fettsäuren auf 4.5-Diaminopyrimidinderivate erhältliche 5-Monoacidylamino-4-aminopyrimidine entweder in Form ihrer trockenen Alkali­salze erhitzt oder durch gelöste alkalische Kondensationsmittel den Ringschluß herbeiführt. Dargestellt wurden Verbindungen des 3-Methyl-2.6-dioxy-4-amino-5-oxyalkylamino­pyrimidins und der 3-Methylxanthin-8-carbonsäure, 1.3-Dimethyl-2.6-dioxy-4-amino-5-cyanacetaminopyrimidins und Theophyllin-S-essigsäure, 2.4-Diamino-6-oxy-5-succinamino-

1) DRP. 227 390. •) Merck, DRP. 290 910. a) Bayer, DRP. 206 453. ') Bayer, DRP. 208 639. ö) Bayer, DRP. 206 454. 6) Bayer, DRP. 209 729. 7) Bayer, DRP. 209 728. 8) DRP. 213 711.

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Diuretioa.. 795

pyrimidin, der Gua.nin-8-propionsäure und des Chlorhydrats des Gua.ninpropionsä.ureesters und die Substanzen

N(CH3 )-CO NH--CO I I

CO C ·NH"-1 I /0 · CH2(0H)

N(CH3)-C ·N

I I CO C·NH"-1 I /C · CH(OH) · CH3

N(CH3)-C·N

N(CH3)-CO I I

CO C·NH"-1 I /C·CH2 ·NH·CO·CH3

N(CH3)-C·N

Eine Reihe von Substanzen, welchen neben ihren harnsäurelösenden Eigen­schaften in vitro diuretische Wirkungen zukommen und die wohl hauptsächlich diesem Umstande ihre Anwendung in der Therapie verdanken, werden im folgenden behandelt.