DIE BEDEUTUNG GENETISCHER … · Cetuximab (Erbitux ®)* EGFR, KRAS ... Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs rs4244285 ( G;G) CYP2C19 *1 Citalopram Escitalopram Valproinsäure

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VON DOPPELBLIND NACH PERSONALISIERT

23. JUNI 2012

DIE BEDEUTUNG GENETISCHER POLYMORPHISMEN FÜR DEN KÜNFTIGEN EINSATZ VON ARZNEIMITTELN

Prof. Dr. Theodor DingermannInstitut für Pharmazeutische [email protected]

DAS AKTUELLE PARADIGMA: „PROSPEKTIV UND DOPPELBLIND“

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DAS AKTUELLE PARADIGMA: „PROSPEKTIV UND DOPPELBLIND“

THERAPEUTISCHE HETEROGENITÄT

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BIOMARKER

Molekulare Diagnostik:• Erkennen von Krankheiten• Erkennen von Krankheitsrisiken

DIAGNOSTIK

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Molekulare Diagnostik:• Erkennen von Krankheiten• Erkennen von Krankheitsrisiken• Vorhersage vonArzneimittel-WirksamkeitArzneimittel-Verträglichkeit

DIAGNOSTIK

wirksam

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wirksam

partiell wirksam

unwirksam

wirksam

partiell wirksam

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verträglich

verträglich

problematisch

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unverträglich

verträglich

problematisch

Wirkstoff

AbsorptionVerteilung

MetabolismusSekretion

Gene

Konzentration

Zelle

RezeptorG-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung

Wírkung

GENE BESTIMMEN DIE WIRKSAMKEIT UND VERTRÄGLICHKEIT VON ARZNEIMITTELN

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RESPONDER VS. NON-RESPONDER

WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR

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WIRKUNGSMECHANISMUS DER ANTIKÖRPER GEGEN EGFR

PatientenTarget-

HäufigkeitTarget-

AnsprechrateBeobachtete Ansprechrate

100 60 %

100 60 %

100 60 %

100 60 %

TARGET-EXPRESSION VS. TARGET-ANSPRECHRATE

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PatientenTarget-

HäufigkeitTarget-


100 100 % 60 %

100 50 % 60 %

100 25 % 60 %

100 10 % 60 %


PatientenTarget-

HäufigkeitTarget-


100 100 % 60 % 60 %

100 50 % 60 % 30 %

100 25 % 60 % 15 %

100 10 % 60 % 6 %


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Pat. Target-Expression

wt-RAS Target-Ansprechrate

Beobachtete Ansprechrate

100 100 % 60 %

100 100 % 60 %

100 100 % 60 %

100 100 % 60%

RAS-STATUS VS. TARGET-ANSPRECHRATE




100 100 % 90 % 60 %

100 100 % 50 % 60 %

100 100 % 25 % 60 %

100 100 % 10 % 60 %


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100 100 % 90 % 60 % 54 %

100 100 % 50 % 60 % 30 %

100 100 % 25 % 60 % 15 %

100 100 % 10 % 60 % 6 %


Schlüsse aus diesem Beispiel:

1.Target-Expression ist nicht zwingend ein Prädiktor für klinisches Ansprechen.

2.Ein schlechtes klinisches Ansprechen bedeutet nicht, dass der Wirkstoff „schlecht“ ist.

TARGET-EXPRESSION MUSS NICHT HINREICHEND SEIN, UM EIN ANSPRECHEN VORHERZUSAGEN?

Pat.Target-

Expression wt-RASTarget-


100 100 % 90 % 60 % 54 %

100 100 % 50 % 60 % 30 %

100 100 % 25 % 60 % 15 %

100 100 % 10 % 60 % 6 %

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Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)

Stationäre Krankenhauspatienten:

USA (Lazarou et al. 1998) 10 - 30 %6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen0,3 % (100.000) tödliche NebenwirkungenVierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)

Deutschland:17.000 Todesfälle jährlich

DIE UNTERSCHÄTZTE REAKTION DES ARZNEIMITTELS MIT DER „NORMALEN“ PHYSIOLOGIE DES PATIENTEN

ARZNEIMITTEL WERDEN METABOLISIERT

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Antiarrhythmika Antidepressiva Beta-BlockerAmiodaron Imipramin PropranololEncainid Desipramin TimololFlecainid Amitriptylin BufuralolMexilitin Nortriptylin MetoprololN-Propylamalin Clomipramin CarvedilolSpartein Paroxetin Propafenon

Neuroleptika AnderePerphenazin CodeinThioridazin DebrisoquinHaloperidol Amphetamine (Ecstasy!)Risperidon Phenformin

Tamoxifen

KLINISCH RELEVANTE SUBSTRATE FÜR CYP2D6

NON-RESPONSE IM FALL VON PRO-DRUGS

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NON-RESPONSE IM FALL VON PRO-DRUGS

Z.B. Inhibitoren für CYP2D6 (Tamoxifen-Relevanz)

Starke CYP2D6 Inhibitoren Moderate CYP2D6 Inhibitoren

Fluoxetin (Fluctin®) Duloxetin (Cymbalta®)

Paroxetin (Seroxat®) Diphenhydramin (Betadorm®)

Chinidin (Cordichin®) Thioridazin (Melleril®)

Bupropion (Elontril®, Zyban®) Amiodaron (Cordarex®)

Cimetidin (Cimetidin-CT®)

Sertralin (Zoloft®)

SSRIs und SNRIs die CYP2D6 nicht inhibieren

Venlafaxin (Trevilor®)

Citalopram (Cipramil®)

Escitalopram (Cipralex®)

DAS PROBLEM IST NICHT NEU:

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Kirchheiner et al. (2004). Molecular Psychiatry 9, 442–473

DOSISANPASSUNG AN INDIVIDUELLE GENOTYPEN

Kirchheiner et al. (2004). Molecular Psychiatry 9, 442–473

DOSISANPASSUNG AN INDIVIDUELLE GENOTYPEN

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GENOTYP-INFORMATION EMPFOHLEN DURCH DIE FDA

http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm083378.htm

AUSGEWÄHLTE WIRKSTOFFE UND ZELLULÄRE GENE

Wirkstoff Gen

Clopidogrel (Plavix®) CYP2C19

Atomoxetin (Strattera®) CYP2D6

Codein CYP2D6

Tamoxifen (Nolvadex®) CYP2D6

Warfarin (Coumadin®) CYP2C9, VKORC1

Abacavir (Ziagen®) HLA-B*5701

Carbamazepine (Tegretol®) HLA-B*1502

Azathiopurine (Imuran®) TPMT

Irinotecan (Camptosar®) UGT1A1

Cetuximab (Erbitux®)* EGFR, KRAS

Erlotinib (Tarceva®)* EGFR

Imatinib mesylate (Gleevec®)* C-KIT

Panitumumab (Vectibix®)* EGFR, KRAS

Trastuzumab (Herceptin®)* Her2/neu

*Die Wirksamkeit dieser Wirkstoffe ist abhängig von genetischen Variationen im Tumorgewebe

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BEISPIELE FÜR GENOTYP-INFORMATION IN DER ARZNEIMITTEL-INFORMATION (FDA)

Wirkstoff Biomarker Klinische Konsequenzen

Antidepressiva, Anxiolytika, Antipsychotika

Aripiprazol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis

Atomoxetin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis !

Clozapin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Diazepam CYP2C19 PMs: zu starke Sedierung; Dosis

Doxepin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis

Fluoxetin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Protriptylin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis

Risperidon CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Thioridazin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Risiko für QT-Zeit-Verlängerung; Thioridazin istkontraindiziert bei CYP2D6 PMs

Venlafaxin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis !


Analgetika

Celecoxib CYP2C9 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PM; Dosis bei *3/*3-Allelträgern !

Codein CYP2D6 Zu geringe Rate der Bildung von Morphin bei PMs —> keine ausreichende Schmerzversorgung.

Tramadol CYP2D6 Zu geringe Rate der Bildung von O-Desmethyltramadol bei PMs —> keine ausreichende Schmerzversorgung.


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Kardiaka

Carvedilol CYP2D6 Erhöhte Spiegel von R-Carvedilol bei PMs; Gefahr kardiovaskulärer ADRs; Dosis

Clopidogrel CYP2C19 Verminderte Bildung des aktiven Metaboliten; Gefahr von non-response (z.B. auch bei Stent-Thrombosen)

Metoprolol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Propafenon CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Propranolol CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?

Warfarin CYP2C9 Verringerte Warfarin-Clearence bei PMs und IMs; erhöhtes Blutungsrisiko; Dosis



PPIs

Omeprazol CYP2C19 Zu niedrige Wirksamkeit bei EMs; Dosis

Rabeprazol CYP2C19 Zu niedrige Wirksamkeit bei EMs; Dosis


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Verschiedene Wirkstoffe

Cevimelin CYP2D6 Zu hohe Wirkspiegel bei PMs; Mit Vorsicht einsetzen bei PMs

Nelfinavir CYP2C19 Hohe Wirkspiegel bei PMs —> eventuell bessere Wirksamkeit!

Tetrabenazin CYP2D6 Zu hohe Spiegel des aktiven Metaboliten bei PMs; Mit Vorsicht einsetzen bei PMs. Patienten, die Tetrabenazin in Konzentrationen > 50 mg/Tag benötigen, sollten genotypisiert werden. Die maximale Dosis für PMs ist 50 mg/Tag (maximal 25 mg pro Einzeldosis). Die maximale Dosis für EMs ist 100 mg/Tag (maximal 37,5 mg pro Einzeldosis).

Tolterodin CYP2D6 Erhöhte Wirkstoffspiegel bei PMs; Dosis ?


https://www.pharmgkb.org/search/guidelineList.action

PHARMACOGENOMICS KNOWLEDGE IMPLEMENTATION

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Beispiele für den potentiellen Patienten T.D.

ABCB1 ABCB1 c.3435T/TCOMT COMT*1/*1CYP1A2 CYP1A2 c.-9-154C>A im homozygoten Status (UM!)CYP2A6 CYP2A6*1/*1CYP2B6 CYP2B6*1/*9CYP2C19 CYP2C19*2/*17 CYP2D6 CYP2D6*2A/*4CYP3A4 CYP3A4*1A/*1ACYP3A5 CYP3A5*3/*3NAT2 NAT2*4/*5DSLC19A1 SLC19A1 c.80A/G (Reduced Folate Carrier 1)SOD2 SOD2 c.47T/T (reduzierte Aktivität der Superoxid-Dismutase 2)UGT1A1 UGT1A1*1/*1VKORC1 VKORC1*3/*3

DAS PROBLEM IST KEIN „NISCHEN-PROBLEM“

CYP1A2*1F (ultrarapid metabolizer, UM)

Allel SNP Mutation AS-Austausch

CYP1A2*1F rs762551 163A>C Intron

Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs

rs762551(A;A) CYP1A2*1A LeflunomidÖstradiolExemestanCimetidinOmeprazolClotrimazolAmitryptilinClomipraminFluvoxaminImipraminDigoxinMexiletin

PropanololVerapramilWarfarinTheophyllinKoffeinThioridazinFluphenazinHaloperidolChlorpromazinClozapinParoxetinOlanzapin

ClopidogrelTamoxifenZolmitriptan

rs762551(A;C) heterozygot CYP1A2*1F

rs762551(C;C) homozygot CYP1A2*1F

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CYP2B6*6


CYP2B6*6 rs3745274 c.516G>T p.Gln172His


rs3745274 (G;G) CYP2B6*1 EfavirenzNevirapinPropofol

ArtemisininBuproprion

CyclophosphamidIfosfamidPrasugrel

rs3745274 (G;T) heterozygot CYP2B6*6

rs3745274 (T;T) homozygot CYP2B6*6

CYP2D6*2A/*4


CYP2D6*2A rs1135840 c.1457C>G p.Thr435Ser

CYP2D6*4 rs3892097 c.506-1G>A Intron


rs1135840 (C;C) CYP2D6*1 AmitriptylinClomipraminDesipraminDoxepinImipraminNortriptylinTrimipraminParoxetinFluoxetinVenlafaxinMinaprinNevirapinAtomoxetinFlecainidLidocain

VelafaxinMetoprololTimololPropanololAlprenololCarvedilolPerphenazinThioridazinChlorpromazinPerazinHaloperidolAripipazolRisperidonOlanzapinPropafenon

TamoxifenCodeinTramadolEncainid

rs1135840 (C;G) heterozygot CYP2D6*2A

rs1135840 (G;G) homozygot CYP2D6*2A

rs3892097 (G;G) CYP2D6*1

rs3892097 (G;A) heterozygot CYP2D6*4

rs3892097 (A;A) homozygot CYP2D6*4

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CYP2C19*2/*17


CYP2C19*2 rs4244285 c.681G>A Pro227Pro

CYP2C19*17 rs12248560 -806C>T 5' Flanking


rs4244285 (G;G) CYP2C19*1 CitalopramEscitalopramValproinsäureAspirinPPIsClozapinImipramin

OmeprazolPantoprazolMephenytoinPhenytoinNelfinavirTiclopidin

TamoxifenCodeinClopidogrel

rs4244285 (G;A) heterozygot CYP2C19*2

rs4244285 (A;A) homozygot CYP2C19*2

rs12248560(C;C) CYP2C19*1

rs12248560 (C;T) heterozygot CYP2C19*17

rs12248560 (T;T) homozygot CYP2C19*17

Die Fortschritte bei der stratifizierten Pharmazie basieren auf der Kenntnis, wie der Genotyp eines Patienten (genetic makeup) seinen oder ihren Phänotyp beeinflussen (observable traits orcharacteristics).

1. Durch Anwendung der Prinzipien einer stratifizierten Pharmakotherapie werden Ärzte und Apotheker die Lage versetzt, jenseits von “one-size-fits-all” zu therapieren.

MÖGLICHKEITEN EINER STRATIFIZIERTEN PHARMAKOTHERAPIE

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Die Fortschritte bei der stratifizierten Pharmazie basieren auf der Kenntnis, wie der Genotyp eines Patienten (genetic makeup) seinen oder ihren Phänotyp beeinflussen (observable traits orcharacteristics).

2. Es lassen sich Subklassen von Patienten definieren:

• solche, die von einer Therapie profitieren,• solche, bei denen die Therapie nicht anspricht• und solche, die teils schwere bis

lebensbedrohliche Nebenwirkungen erfahren.

MÖGLICHKEITEN EINER STRATIFIZIERTEN PHARMAKOTHERAPIE

Als Ziel einer stratifizierten Pharmakotherapie lässt sich formulieren:

“getting the right dose of the right drug to the right patient at the right time.”

Hier muss der Apotheker als Arzneimittelfachmannnach dem Stand des WissensVerantwortung übernehmen

DAS ZIEL

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Pharmakogenetisches Wissen sollte heute so breit wie möglich eingesetzt werden, um mögliche Probleme antizipieren zu können.

Vielfach fehlt noch eine harte klinische Evidenzbasis, was aber nicht bedeuten sollte, dieses Wissen zu ignorieren.

Plausibilität kann in vielen Fällen ein Evidenzdefizit ausgleichen.

„AWARENESS-BUILDING“

Die Evidenz reicht mindestens bis zu dem Grad, wie Interaktionen heute als klinische relevant angesehen werden.

Die molekulare Diagnostik macht es möglich, die Problem der Interaktionen und deren Lösungen auf die Monotherapie zu erweitern.

REICHT DIE EVIDENZ?

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VIELEN DANK

Prof . Dr. Theodor Dingermann – Personalisierte Medizin

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DIE BEDEUTUNG GENETISCHER … · Cetuximab (Erbitux ®)* EGFR, KRAS ... Genotyp Effect aktive Wirkstoffe Prodrugs rs4244285 ( G;G) CYP2C19 *1 Citalopram Escitalopram Valproinsäure