Jg. ~0, ltefg 3 EXKEttA~D K g ~ g - T ~ I n ~ E g : Die expetdmentelle Bewe~ung neuer Sulfanilamide I 5 3 1, Febraar i962 ....

TabeHe

3

Fall Diagnose Ant i - l%~r. s~r llID. *

Lumbaler Discus- prolaps

1)syehopathie

LumbMe Spondylo- ehondrose

Morbus t{ecMing- h~usen

LumbMer Discus- prolaps

Lumbaler Discus- prolaps

Progressive Para-

Liquor -E iwe ig f r ak t ionen m i t den zugehi i r igen Pdie ip i -

ta t ionsl inien (I)

7 lyse

8 Eitrige Meningitis

9 ** Normaler Miseh- liquor

10"* Normaler Misch- liquor

11"*

¥

a !-- b -- a

b -- a

b -- a

b / a / b t

b /

b -- &

b - -

/ b -- ~ / b

Atbll- t ra in ~ c~ fl y

, II, II, / /

i D - i i / I i I I

k D D I i,

1,, I

l i iiiiill I kl II I If ,I, II I I t t l t ttf 1II 1ttf II

! //,//i D I t II tf 11f tt

Se rum-E iwe ig f rak t ion en m i t den zugehSrigen

Pr~e ip i ta t ioas l in ien (/)

~orm~l,s Serum a // / / / I // / b ---- ...... ~ Ifi__-/I II_LI fI_LI_/

12 NormMes Serum. / /

a=Antiserum yore Kaninehen gegen normale Liquor- proteine; b=Antiserum yore Pferd gegen normale Serum- proteine.

** Makroimmunoelektrophorese naeh G ~ . .

~- a n d fi-Bereieh des Liquors vo rhandene Pro te ine en th ie l t das K a n i n e h e n s e r u m n ieh t in aus re ichendem Mage Ant ik6rper , Obwohl wi t ein J a h r lang und m i t gen/ igenden L iquore iwe igmengen immun i s i e r t haben, lassen sich m i t dem Serum keine Aussagen fiber im Liquor n u t in Spuren v o r k o m m e n d e P r o t e i n k o m p o - nen ten maehen. E iwe igk6rpe r in e twas hSherer Non-

zen t r a t ion mi t aueh quan t i t a t i ve r Bedeu tung fiir die Zusammense tzung des Liquors lassen sieh gu t dar- s te l len; dies h a t insbesondere i i i r ein angenommenes l iquorspezifisches P ro te in zu gelten.

Zusammen/assung. Es werden Un te r suehungen m i t e inem Kan inchense rum gegen normale Liquor- eiweil~k6rper vorgelegt . I m Vergleieh m i t e inem I m m u n s e r u m gegen normale Serumpro te ine lieg sieh eine wei tgehende l Jbe re in s t immung der Befunde fest- stellen, insbesondere war eine l iquorspezif isehe Eiweil3- k o m p o n e n t e n icht naehzuweisen.

Literatur. ~ BURtoN, 1)., et J . J . 1)OeO)ALO: ~tude quantitative des y-globulines dans ie liquide. 1)resse m~d. 62, 1072 (1954). - - 2 C~nvA~c~, L. G., A. GAJ~LI and J. J~Ax- NAm~: Immuno-eleetrophoretic study of the human perilymph. Act~ oto-laryng. (Stockh.) 52, 41 ( 1 9 6 0 ) . - a CLAVSEX, J.: The serum proteins in normal and pathological spin&l fluids. Aeta psychiat, seand. 85, 11 (1960). - - a D~eJ(nn, S. J., and B. SwJur~: Identification of separate proteins in cerehro- spinal fluid with the aid of micro-immuno-electrophoresis. Acta psychiat, scand. 150, 319 (1961). ~- a ~Ev~I) , J., and K. M e D ~ o m ' r : Sensitization to horse serum by means of adjuvants. 1)roe. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 49, 548 (1942). - -

FRICK, E., u. L. Se~ID-SEYDEL: Immunologische Unter- suehungen an Liquoreiweil3k6rpern. g. ges. exp. Med. 129, 221 (i957). - - ~ Fn~cK, E. : Immunophoretische Untersuchun- gen am Liquor eerebrospinMis. J~tin. Wschr. 87, 645 (1959). - - s F~ICK, E. : Immunologische Untersuchungen zur Identili- zierung einzelner LiquoreiweigkSrper. Klin. Wsehr. 88, 1135 (1960). - - s Gav~InSSCO, K., J. Corncob, 1).ttlnnlo~, J. U~I~L, J. LEwI~ et 1). Ga.as_~: ]~tude du tiquide c6phalo- raehidien humain normal par la m6thode immuno-~leetro- phor6tique. Bull. Soc. Chim. biol. (Paris) ~7, 803 (1955). - - ~ Guo~,E~, E., u. G. v. MS,AnT: ~ber immunoelektrophore- tisehe Untersuchungen an ~'rauenmilehproteinen. Sehweiz. med. Wsehr. 89, 925 (1959). - - 1 1 Gvc~:R, E., M. BEI~r u. G. v. MV~AnT: T~ber immunoelektrophoretisehe Untersu- chungen an Kuhmilebproteinen. Sehweiz. reed. W:ehr. 89, 1t72 (1959). - - ~ M~s, J. H.: Einengung yon Liquor eerebro- spinalis als Vorbereitung zur 1)apierelektrophorese. Klin. Wsehr. 31, 159 (1953). - - a:~ SCH~DEa~n., J. J. : L'immuno- 4lectrophorgse. Sere. HSp. (Paris) 32, 2119 (1956). --~a SC~mF F~T~, F., H. GSwz, F. B ~ a u. H. HO:PFENSPEiRGEI~ : Immuno- elektrophoretische Studien am normalen und pathologisehen Liquor. Klin. Wsehr. I~6, 678 (t958). - - ~5 STE~, W., T. BORKOWSK~ u. M. TvszI~wIcz: Spezifisehes Antiserum zur Analyse der Eiwefl]e des tuberkulSsen Liquors in immuno- elektrophoretisehen Untersuchungen. Z. Immunforsehg 120, 130 (1960). - - ~ W~L~IAb~s, C. A., and 1 ). G~A~A~: Immuno- electrophoretie studies on serumproteins. J. Immunol. 74, 158 (1955).

Die experimentel le Bewertung neuer Sul fani lamide als ¥orbere i tung ihrer k l in i sehen Pr i i iung V o n

EKKEHAJ~D KRffGE~-T~IEME~

Aus dem Taberku lose-Forsehangs insg i tu t Borstel, I n s t i t u t ffir exper imente l le Biologie und Medizin, Bors~el bei :Bad Oldesloe (D i r ek to r : Prof . Dr . Dr . E. Y~E:gtlXSlgN)

Einleitung. Die exper imente l l e Prf i fung neuer po ten t ie l le r Chemothe rapeu t i ea mi t bakter io logisehen, t ; ierexper imentel len u n d pharmM~ologisehen Methoden d ien t de r Vorbe re i tung der k l in isehen Pri i fung. Der Kl in iker , dem ein neues Sn l f an i l amidde r iva t zur Er- p robung f ibergeben wird, f r ag t vor Mlem naeh der Dosierung des neuen Stoffes und weniger naeh experi- men te l l en Einze lbefunden , deren Z u s a m m e n h a n g m i t der kl iniseh geeigneten Dosierung unk l a r ist. Diese F r a g e naeh der r ieh t igen Dos ierung k a n n u n t e r zwei A s p e k t e n gesehen werden. Mit der E r p r o b u n g des neuen Pr / ipa ra tes t i be rn immt der Arz t eine groBe V e r a n t w o r t u n g gegen/ iber seinen Pa t i en t en , die yon

ihm eine Behand lung m i t dem wi rksams ten verffig- ba ren Arzne imi t t e l e rwar ten . Die E r p r o b u n g des neuen Pr&parates t/~Bt sieh daher nu r ve ran twor t en . wenn es t ibe rhaup t Er fo lgsauss ieh ten b ie te t und wenn es sogleich naeh e inem Dosiernngssehema ve rab fo lg t wird , das yon dem noeh u n b e k a n n t e n op t ima len Dos ie rungssehema nn r unwesent l ieh abweieht . Wegen der ger ingen Zahl geeigneter a n d verg le iehbare r Krankheitsfi~lle in jeder K l i n i k k a n n m a n n ieh t bel iebig viele Dos ie rungssehemata erproben. I s t das neue Pr&para t in de r gew&hlten Dos ierung weniger w i rksam Ms die b isher kl iniseh ve rwende ten Chemothe rapeu t i ea (einsehlieglieh der Ant ib io t iea) , so behande l t der Arz t

J~lin. Wschr., ~0. Jahrg. i I

15~ EKKEHARD K~/Y~R-TKrEN~R: Die experimentelle Bewertung neuer Sulfanilamide Klinische Wochenschriit

diese Patienten nicht optimal, and ist das neue Pr/iparat in der gew/thlten Dosierung toxischer als die alten Pr/~parate, so gef/ihrdet er seine Patienten un- nS t ige rwe i se . - Der zweite Aspekt der Frage inter- essiert den Itersteller des Stoffes: Wird der Stoff bei der klinisehen Erprobung unter- oder iiberdosiert, so kann er unnStigerweise diskreditiert werden, was z. B. beim 2-Sulfapyrimidin and beim 2-Sulfa-4-methyl- pyrimidin geschehen ist (Do~AeK 1957, BOCEE 1960).

Der iibliche Weg zur Festsetzung der Erprobungs- dosierung. Wie setzte man bisher das Dosierungs- schema ftir die ldinische Erprobung eines neuen Stoffes lest ? Vor noch nicht allzu langer Zeit besag ffir alle nicht nut lokal wirkendcn Sulfanilamide folgende Dosierungsvorsehrift die offizielle Anerkennung: Ta- gesdosis zwisehen 6 und 10 g (hSehstens 12 g), Ver- abfotgung in gleichen Einzeldosen alle 4 (hSehstens 6) h ohne hShere Anfangsdosis; Gesamtdosis 30--40g, d. h., dug die Therapiedauer 4--7 Tage betragcn sol]te (,,Arzneiverordnungen, Ratschl~ge f/it ]~rzte", 10.Aufl. 1956, herausgegeben yon der Arzneirnittelkommission der Deutschen ~rzteschaft; vgl. auch die,,Antibiotika- Fibel" yon W~L~E~ und tIEILMEYEE 1954 nnd das PharmM~o]ogielehrbuch yon M o L ~ 1958, in denen £hnliche Dosierungen, jedoch mit crh6hter Anfangs- dosis angegeben werden). Solange diese Dosierungs- vorschrift a]s allgemeing/iltig angesehen wurde, bot die Festlegung der Dosierung f/Jr die klinisehe Er- probung seheinbar kein Problem.

5{it der Einf~hrung einiger neuer Iang wirkender SuIfanilamide kam inzwischen die Erkenntnis, dab nicht alle Sulfanilamide in gleieher Weise verordnet werden diirfen. Offenbar a]s Naehwirkung der alten Einheitsdosierung zeichnet sieh ]etzt die Tendenz zn einer Einheitsdosierung fiir die lang wirkenden Sulf- anilamide ab: Anfangsdosis D * = 1000 mg (2 Tablet- ten) and Erhaltungsdosis D = 500 mg (1 Tablette) bei einem Dosierungsintervall ~ = 24 h, wobei manchmal auch die zweite Dosis in der H6he der Anfangsdosis D* gegeben wird. A]s Argumente fiir die Anwendung dieser Einheitsdosierung fiir die ]aug wirkenden Sulfanilamide werden analoge Ergebnisse therapeuti- scher Tierversuche oder analoge Ausscheidungsverh/~lt- nisse angegeben. Wie wenig solche Analogien berech- tigt sein k5nnen, zeigt der Bericht yon IIaov~?¢ (1960), der ein nenes Sulfanilamidderivat mit der E]imina- tionshatbwertszeit t~0%= 10--11 h zan/~ehst in dieser Einheitsdosierung verabfolgte. Bei siebent/~giger ]3e- handlung ergab sieh unter 15 FEllen nur ein einziger geheilter Fall, w/~hrend die Erfo]ge nach Verkfirzung des Dosierungsintervalls ~ yon 24 auf 12 h bei gleicher DosishShe auf mehr als 80% anstiegen. Diese un- zureichend behandelten F/~lle, und entsprechende bei der Erprobung anderer Pr/~parate, sind eine eindring- ]iehe Mahnung, der Festsetzung der Erprobungs- dosierung mehr Aufmerksamkeit als bisher ztrzu- wenden.

Nine rationale Methode zur Festsetzung der Nr- probungsdosierung. Wie kann man die Festsetzung der Erprobungsdosierung rationalisieren ? Damit ist die Frage nach der Beziehung der Laboratoriums- befunde zu der richtigen, d .h . vollwirksamen and noch nicht toxischen Dosierung gestellt. Die meisten Autoren sind sich darin einig, daf~ einzelne Labora- toriumsbefunde nicht unmittelbar auf klinisehe Ver- hgltnisse /ibertragen werden dfirfen and darer f/it

sich allein auch keinen Hinweis auf das Dosierungs- schema ftir die erste Minische Erprobung liefern kSnnen. Diese Skepsis, die den Arzt entweder zu den erw/~hnten Ana]ogieseh]iissen oder zu planloser Empirie beim Beginn der klinischen Erprobung neuer Stoffe zwingt, pagt jedoeh nicht zu der Tatsache, dab ~lle Sulfanilamidpr/~parate wegen gfinstiger Resultate yon Laboratoriumsversuchen in die Klinik eingeffihrt worden sind. Es muB also die M5gliehkeit zu einer provisorisehen Gesamtbewertung eines neuen Sulfanilamids auf Grund yon Laboratoriumsversuchen geben. Diese MSglichkeit hubert W A G ~ nnd K ~ G (1946) schon vor 16 Jahren mit folgenden Worten bej aht :

,,Far die Sulfanilsmide li~gt sich aus der chemisehen Struktur, der kul~urellen and tierexperimentellen Prafung, der Feststellung der LSslichkeit, der Bestimmung der Vertrgg- liehkei~, der Absorption, Acetylierung nnd Ausscheidung im ~enschen die praktische Brauchbarkeit mit einer Sieherheit voraussagen, die der so geI~ angefiihr~e klinische Einch'uck nie und die Erfahrung nur sn einem statistisch verwertbaren 3~teria.1 erreiohen."

Von erfahrenen Untersuchern wurden aus dem vielf/fltigen Untersuehungsmaterial solche Gesamt- bewertungen bisher mehr oder weniger intuitiv ab- geteitet; eine intuitive Bewertung lgBt sieh jedoch nicht in der Form einer konkreten Dosierungs- cmpfehlung objektivieren. Die UnmSglichkeit, Do- sierungsempfehlungen aus den Laboratorinmsbefun- den ableiten zu k6nnen, beruht haupts/ichlieh auf der bisherigen Unkenntnis der iunktionaten Zusammen- h/inge zwischen den Stoffeigensehaften und der Dosierung, zum Tell aber auch auf der Wahl yon Untersuehungsmethoden, die f/ir diese Fragestel]ung ungeeignet sin& So hat sieh infolge der Benutzung ungeeigneter N~hrmedien bis in die neueste Zeit die Auffassung, dab die Sulfanilamide in vivo unmittelbar auf die B~kterien einwirken, nieht allgemein dutch. setzen kSnnen.

Bei der Erprobung yon zwei neuen Sulfanil~miden, dem 3-Sulfa-5-methyl-isoxazol ~ and dem 2-Sulfa-5- methoxy-pyrimidin ~ haben wir in Zusammcnarbeit mit Herrn Dr. P. BONG~, ttamburg-Langenhorn, ein neues Verfahren zur Festsetzung der Erprobungs- dosierung angewendet. Dieses Verfahren beruht auf der Anwendung yon zwei kiirz]ich abgeleiteten Do- sierungsgleichungen (vgl. in dieser Zeitsehrift K R ~ o ~ - T t ~ I ~ 1960). Anderenorts sind die theoretisehen (K:~G~-THIE~E~ 1961) und die experimentellen (BO~G~R, D:tLL~ U. a. 1961; B~NGE~ and Koc~ 1961 ; DE¢~L~ ]961 ; K ~ t ~ c ~ - T m ~ E R and Bi?:NGER 1961; SEYD]~L U. ~. 196t) Grundlagen dieses Ver- fahrens publiziert worden. Das neue Verfahren liefert fiir alle Sulfanilamide eine Bewertungsskala, die auf der Summe der t/iglich erforderlichen relativen ErhMtungsdosen bernht. Es sei ausdr/ieklich betont, dug diese Bewertungsskala (Tabelle 4) nur unter den gedankliehen und experimentellen Voraussetzungen gilt, die in den erw~hnten Publikationen beschrieben sind. So k6nnte die bakteriologisehe Testung mit einem Stamm yon EscheHehia eoli Ms eine zu sehmMe experimentelle Grundlage angesehen werden. Da

go 4--2130; der Verfasser dankt der Deutschen ttoff- mann-La t~oehe AG, Grenzaeh (Baden), fiir die Uberlassung der t~einsubstanz.

z Durenatt~; der Verfasser dank~ der Sehering AG, Berlin, fiir die 0berlassung der l~einsubstanz.

Jg. 40, Heft, 3 EKKEltARD KRI~GEt~-TttI]~IEI~: D i e experimen~elle Bewer~ung n e u e r S u l f a n i l a m i d e 155 1. Febr~lar 1962

Wirkungs dauer der

Stoffe

Kurz wh~kend

Mittellan~ wirkend

Lung wirkend

Chemische Kurzbezeichnung

Sulfathiazol . . . . . . . . . 5- Stflfa-3,4-dimethyldsoxazol . 2- Sulfa- 4, 6 - dimethyl-pyrimidin. Sulfanilamid . . . . . . . . . 2-Sulfapyridin . . . . . . . . 3-Sulfa-5-me~hyl-isoxazol . . . 2- Sulfa-4,5- dimethyl-oxazol . . 5-Sulfa-l-phenyl-pyrazol . . .

2- Sulfapyrimidin . . . . . . 2-Sulfa-4-methyl-pyrimidin . . 3-Sulfa-6-methoxy-pyrid az in . . 2-Sulfa-5-me~hQxy-pyrimidin 2-Sulfa-5-methyl-pyrimidin . . 4- Sulfa-2,6-dimethoxy-pyrimidin

Tabelle 1. Biologische Eigenschaflen einiger handelsiiblicher Sul/anilamide

I~Io]eku- 3Iinimale l~hannakokinetische lar- Hemm-

gew~h~ konzentration _ _ /~ bei E. coli

g/tool /~mol/l I pg/ml !

255,3 1,6 0,41 1>0,17 0,18 267,3 2,3 0,58 I 2,0 0,1139 278,3 1,7 0,47 I 0,1 (6--8) 172,2 128 22,0 [>0,40 0,079 8,8 249,3 4,8 1,2 0,09 6,5--9,4 253,3 0,7 0,18 1,7 0,0694 10,0 267,3 4,0 1,07 1,8 0,0653 10,6 314,4 1,0 0 ,31 0 , 8 1 0,0809 8,0--12,0

his 0,058

250,3 0,9 0 , 2 3 0 , 7 1 0,0415 16,7 264,3 0,9 0,23 0,60 0,0295 23,5 280,3 1,0 0,28 0,85 0,0200 34,6 280,3 2,0 0,56 1,19 0,0189 36,6 264,3 1,0 0 , 2 6 0,44 0,0170 40,8 310,3 0,7 0,22 0,56 0,0169 41,0

Konstanten

lc~ l Tc, t t~o O/o

h -~ h -~ h

3,6~4 6,1

Distributionskonstanten

A"

ml/g

0,58 0,178 0,28 0,69 0,68 0,224 0,25 0,239

0,924 0,362 0,191 0,261 1,14 0,169

IzmoI/1 gmol/g I

150--850 6,4-43,6 14 9,3

46--115 7,9--13,4 640--830 5,8--8,0

300--850 7,7--13,8 40--1104,3--5,6

25 7,2 12,4 5,3

342 5,8 31--72 3,3--7,4

45,3 8,4 8,3

78 4,2 8,8

jedoch Bt~NGEt¢ und Koc~ (1961) zeigen konnten, dug sieh das nach unserem Verfahren ermittette ])osierungs- schema ffir das 2-Sulfa-5-methoxy-pyrimidin klinisch bew/ihrt hat, kann man annehmen, dab die Spezifit/it der Wirkung einiger Sulfanilamide ffir bestimmte Bakterienarten in der Klinik eine geringere l~olle spielt, als vielfach angenommen wird. ])amit recht- fertigt es sich, dab in den meisten Industrieprospekten bei den Dosierungsempfehlungen auf diese Spezifiti~t keine Rficksicht genommen wfi'd.

Wenn die Dosierung errechnet werden soll, m/issen die einzelnen GrSi3en des Dosierungssehemas zweck- m/il3ig definiert werden. Man ist sich darfiber einig, dab bei jedem Chemotherapeuticum einer be- stimmten (z. B. 95%igen) Heilwirkung bei einer In- fektionskrankheit eine bestimmte Konzentrat ion Cmin des Stoffes im Plasmawasser zuzuordnen ist (DETTL]~ 1961). Diese therapeutisch notwendige Minimalkonzen. tration Cmin bewirkt den erw/~hnten Heileffekt nur dann, wenn sie mSglichst schnell erreicht wird und wenn sie ffir eine genfigend lunge Zeit, die Therapie. dauer T, aufreehterhalten wird. Die notwendige Therapiedauer hfi.ngt yon den Weehselwirkungen zwi- sehen dem ~Tirt und den Bakterien (Virulenz, Patho- genit/~t, Abwehrreaktionen) ab und wird yore Chemo- therapeuticum wahrscheinlich nicht oder nur un- wesentlich beeinftuBt. Daher kann man die Therapie- dauer als eine ffir jede Infektionskrankheit und jede Chemotherapeuticagruppe (z. B. die Sulfanilamide) unver~.nderliche GrSBe ansehen. Die drei anderen GrSBen des Dosierungssehemas h/ingen dagegen wesentlich yon den Eigenschaften des einzelnen Pr/~parates ab: dab Dosierungsintervall v (h), die An/angsdosis D* (mg) und die Erhaltungsdosis D (mg). Diese drei GrSBen sind nicht nur yon den Eigen- sehaften des Stoffes, sondern aueh voneinander funk- tional abh/~ngig. Diese funktionalen Beziehungen werden besonders fibersichtlieh, wenn man dem Dosierungssehema fotgende allgemeingiiltige Form gibt, wobei G das K6rpergewieht (kg) ist:

Dosierungsintervall v (h), DosisverMiltnis D*/D, ~'elative Erhaltungsdosis DIG (mg/kg). Die experimentellen Grundlagen. Anderenorts (siehe

oben) ist gezeigt worden, das sieh das therapeutisehe

Dosierungsschema mit Hilfe der beiden erw£hnten Dosiernng@eiehungen aus wenigen experimentetlen Befunden ermi£teln l~Bt. Dazu ist es notwendig, dag die experimentellen Methoden in spezieller Weise standardisiert und so ausgewertet werden, dal3 die Ergebnisse die Form yon sinnvollen biologisehen Konstanten des Chemotherapeutieums annehmen. Ffir eine L6sung des Problems in erster Ngherung genfigen die folgenden biologisehen Konstanten (Ta- belle 1) : die minimale Hemmkonzentration # des Chemo- therapeutieums gegeniiber einem passend gewiihlten Infektionserreger, die Invasionskonstante k 1 naeh DOST (1953), die Eliminationskonstante k 2 naeh DOST (1953) bzw. die entsprechende Eliminationshalbwertszeit t50% , der Plasma-Distributionskoe//izient A' im zu er- wartenden Dosisbereich, die Dissoziationskonstante o~ ffir die Bindung an die Plasmaproteine und die spezi/i- sche Bindungs/5higkeit fl der Ptasmaproteine. Die Kenntnis der letzten beiden Gr6gen ist notwendig, weft die fibliehen Bestimmungsmethoden fiir die Sulfanilamide deren Gehalt c' ira Plasma und nicht deren Konzentration c im Plasmawasser (Ultraffltrat) liefern (vg]. hierzu D~TTLI 1961). Die minimale tIemmkonzentrat ion # ist in einem in vitro-Versuch zu bestimmen, die anderen ftinf GrSgen sind aus der Gehaltskurve des Stoffes naeh einmMiger oraler Gabe des Sulfanilamids bei erwaehsenen Versuchspersonen (nieht bei Tieren!) zu ermitteln, wobei das Plasma zur Bes~immung yon ~. und fl ultrafiltriert werden muB. Als siebente GrSBe benStigt man den Therapie- sicherheits[aktor (~, der angibt, wievielmal gr5Ber a.ls die minimMe t temmkonzentrat ion # die ftir den deft- nierten Therapieeffek~ notwendige Minimalkonzen- tration C~in im Plasmawasser sein mug. Uber die Bestimmung dieser GrSl3e wird unten im Absehnitt fiber die relative Erhaltungsdosis N/~heres gesagt. Bei den biologisehen Konstanten der Tabelle 1 handelt es sieh um Mittelwerte aus mehrfaehen Versuehen, dis anderenorts (s. oben) besehrieben sind. In den Tabellen 1 und 2 sind die Sulfanilamide naeh ihren Eliminationshalbwertszeiten ts0a in kurz wirkende (tso % < 7 h), mitteltang wirkende (t~o ~ = 7--16 h) und lang wirkende (t50~>16 h) Stoffe gruppiert. Diese Einteilung, die aus den anderenorts erlguterten Do- sierungsregeln folg~, ist sinnvoll, weft die Eliminations-

11"

l ~ l i n i s c h e 156 EKKEHAI~D KRi~]m-Tn~E~ER: Die experimentelle Bewertung neuer Sulfanilamide Wochenschrift

Tabelle 2. Klinisch iibllche uncl aus ex2oerimentetlen .Daten ermlttdte Dosierungschemata einiger handd8iiblicher Sul]anilamide Klinisch fibliche Aus experimentellen Daten

Dosierungsschemata ermittelte Dosierungsschemata Wirkungs- dauer

der Stoffe C h e m i s c h e K u r z b e z e i c h n u n g

Kurz Sulfathiazol wirkend 5-Sulfa-3,4-dime~hyMsoxazol . .

2- Sulfa-4,6- dime~hyl-pyrimidin .

~iftello, ng Sulf~nilamid wirkend

2-Sulfapyridin

3- Salfa-5-methyl-isoxazol

2-Sulf~-4,5-dime~hyl-oxazol . . . • 5- Sulfa- 1-phenyl-pyrazol . . . . .

Lang 2-Salfapyrimidin . . . . . . . . wh'kend

2-Sulfa-4-methyl-pyrimidin . . .

3-Sulfa-6-me~hoxy-pyridazi n . . 2- Sulfa-5-methoxy-pyrimidin . . 2- Sulfa-5-methyl-pyrimidin . . . 4- SuIfa-2,6-dime~hoxy-pyrimidin

Warenzeichen ~ 1 ~*]D [ D/G

Cibuzol, Eleudron G~ntrisin Gantrisin

Di~zil Di~zfl Di~zfl

Prontulbin Prontalbin Eubasinum Eubusinum

Sinomin (jap.) l~o 4---2130

Sulfuno, Tardamid Orisut

Pyrimal, Debenal Pyrimal, DebenM Pyrimal, DebenaI lethylpyrimal,

DebenM IV[ Davosin, Lederkyn

Durenat Pallidin

i~Iadribon

halbwertszeit t5o% yon allen biologisehen Konstanten den stgrksten Einflug auf das Dosierungssehema ausfibt.

Das Dosierungsintervall T. AIs erste GrSBe des I)osierungsschemas ist stets das Dosierungsintervall festzulegen, weft es prinzipiell frei w/ihlbax ist. Es hat sieh nicht nur klinisch bewghrt, sondern ent- spricht auch dem funktionalen Zusammenhang, das Dosierungsintervall ~ ann/ihernd gleich der Elimina- tionshalbwertszeit t50% zu w/~hlen (zweckm/igigerweise aus der Reihe 3, 4, 6, 8, 12, 24 oder 48 h). Daraus folgt fiir das 3-Sulfa-5-methyl-isoxazol ~ = 1 2 h und ffir das 2-Sulfa-5-methoxy-pyrimidin ~ = 24 h (weitere W'erte s. in Tabelle 2).

Das Dosisverhiiltnis D*/D. Die Einfiihrung des Dosisverh~,Itnisses D*/D a]s zweite Gr6t3e des Do- sierungsschemas hat nicht nur den Weg zu dessen rationaler Ermit t]ung gewiesen, sondern auch das Wesen der Kumulat ion verstgnd]ich gemacht (KRi~- a ~ n - T i ~ i E ~ und Bff~Gw~ 1961). Es hat sich fiber- rasehenderweise gezeigt, dab das Dosisverh/~ltnis D*/D fiberwiegend vom gew/~hlten DosierungsintervaH ~ und yon der Eliminationshalbwertszeit t~0% abhi~ngt und von den anderen genannten bio]ogischen Konstanten einsch]ieBlich der Invasionskonstante /q nicht oder kaum beeinfluBt wird. Das bedeutet, dab das Dosis- verh~ltnis D*/D veto Applikationsweg unabh~ngig ist. Fiir das 3-Sulfa-5-methyl-isoxazol ergab sieh D*/D= 1,8 mi t den Extremwerten 1,6 und 2,2 fiir die gemessenen Extremwerte yon t~0%; die ent- sprechenden Zahlen fiir das 2-Su]fa-5-methoxy-pyrimi- din lauten: D*/D= 2,7 (2 ,3 -4 ,0 ; vg]. aueh Tabe]le 2 und 3). N ach dem Grundsatz (Mo~LE~ 1958), dab die Therapie mit den Sulfanflamiden mSgliehst sehnell in yeller St~rke einsetzen sell, empfiehlt es sich, die Werte yon D*/D nieht abzurunden, sondern stets au/- zurunden, falls eine Rundung wegen der verfiigbaren TablettengrSgen erwfinseht ist. Die Voraussage, dab die Applikation yon Sulfanilamiden mi t dem zum

~: [ D*]D I f)/G

h - - m g / k g h - - m g / k g

4 8 4 8

12

12 12

4 6

8 24 24 24 24 24

4 3 . . . 4 1 4 . . . 21 4 4 3 . . . 4 ] 1 4 . . . 2 S 4 6 1 14 6 4 4 14 4 6 1 21 6

8 4 14 4 1 14 8 4 14 4 1 14 8 3 14 12

3 7 12 2 7 . . . 14 12

2 I 7 z 4 1 3,o

1,9 2 2,7 I0 2,0 14 3,1 5 2,2 7 1,8 I0

3,7 43 2,1 78 4 2 2,3 4 1,8 1,1

1,8 16,2 1,8 12

0,5 0,7 2 0,9 3

I I

7 13

gewi~hlten Dosierungsintervall T passenden Dosis- verhNtnis D*/D die gewfinsehten Kurvenver]gufe (parallel zur Zeitachse t) liefern wiirde, ha t sich bei Beriicksichtigung der individue]len Schwankungen der Eliminationshalbwertszeit ts0o/o vo]lst£ndig erffillt (vgl. BO~GEg u . a . 1961, BONGER und K o o ~ 1961). Wk' sehen hierin einen wesentlichen Fortschritt , da fortan das bisher fib]iche langwierige Probieren verschiedener Dosisverh&'Itnisse D*/D fiberfliissig geworden ist und man den riehtigen Wert mit minimalem experimentel- lem Aufwand ermitteln kann. Hierzu vergleiehe man die Schilderung eines Untersuchungsganges alter Art bei BONG]~R U. a. (1961).

Die relative Erhaltungsdosis DIG. Es ist nicht fiblich, die Sulfanilamide relativ zum KSrpergewieht zu dosieren. Hier sell die Bereehtigung dieses Brau- ches nicht diskutiert werden. Die oben erw~hnte zweite Dosierungsgleichung ]iefert jedoeh die auf das K6rpergewicht G bezogene (relative) Erhaltungs, dosis DIG. Das hat den didaktisehen Vorteil, dab diese Werte mi t den Dosierungen aus Tierversuehen unmit telbar vergleiehbar sind. Vc'enn man D/G in mg/kg angibt, dann hat man damit zugleieh den im K6rper erreichbaren maximalen Durehsehnittsgehalt in #g/ml (weft die Dichte des menschlichen KSrpers anniihernd 1 g/rot ist).

Ffir die Ermit t]ung der relativen Erhaltungs- dosis D/G mit tti lfe der zweiten Dosierungsgleichung benStigt man alle sieben oben genannten biologisehen Konstanten. I m Gegensatz zu den ersten seehs GrSBen (Tabelle 1) l~Bt sich der Therapiesicherheitsfaktor a nicht vor dem Beginn der klinisehen Therapieversuche bestimmen, da a definitionsgem£g mit der (hier erst gesuehten!) relativen Erhaltungsdosis D/G, die einen 95 %igen Therapieerfolg bewirkt, verbunden ist. (~ ist danaoh eine statistiseh definierte Gr6Be, wi~hrend die anderen seehs biologisehen Konstanten ]q, k 2 (bzw. t~0%) , A', g, fi und # wenigstens prinzipiell bei jedem einzelnen Krankheitsfall experimentell ermittel t wer-

Jg. 40, ~eft s EKK~tti~D Ki~i)(~sR-T~m~s,i~: Dis experimen~elle Bewertung neuer Sulfenflamide 157 1. Febraar 1962

den k6nnen. Der Weft yon a lieBe sieh in therapeuti- sehen Tierversuehen bestimmen. Jedoeh gib~ es unseres Wissens keine MSglichkei~ zu entscheiden, ob a-Werte ans Tierversuchen auf klinische Verh/~ltnisse iibertragen werden diirfen. Daher w/~hlten wit einen anderen Weg und bestimmten a neben den in fiblieher Weise gemessenen fibrigen Konstanten, indem wi r e s in der Dosierungsgleichung so lange variierten, bis die ermittelten relativen Erhaltungsdosen DIG bei den kliniseh bew/ihrten Sulfanilamiden ungefghr mit den klinisch fiblichen oder den yon den tIerstellerfirmen empfohlenen relativen Erhaltungsdosen iibereinstimm- ten. So ergab sieh unter Berfieksichtigung der fibllehen Dosierungen (Tabelle 2) fiir den Therapiesieherheits- faktor der V~'er~ a ~ 5, der jedoch riur in Verbindung mit den Werten der minimalen t temmkonzentrat io- hen # aus unserem speziellen Test mit Escherichia coli (Tabelle 1) gfiltig ist. Dieser Wert lie~ert mit den anderen biologischen Konstanten ffir das 3-Sulfa- 5-methyl-isoxazol als relative Erhaltungsdosis den Wer~ DIG = 1,1 mglkg und ffir das 2-Sulfa-5-methoxy- pyrimidin D/G- -4 ,Smg/kg . Danaeh gehSren die beiden neuen Pr/~parate in die Spitzengruppe der Sulfanilamide, in der die einzelne Erhaltungsdosis D nicht hSher als 500 mg je Person (etwa 7 mg/kg) zu sein braaeht. In der Tabelle 3 sind die einzelnen Dosierungsberechnungen ffir fiinf Versuehspersonen wiedergegeben. Die Schwanknngsbreite der individu- ellen Erhaltungsdosen is~ gering; das Verh/iltnis des grSt3ten zum kleinsten ~¢Verg betr/~gt nnr 1,3:1, w~hrend die entsprechende Proportion f/ir die Dosis- verh/iltnisse D*/D etwa 1,7 : 1 betr/igt.

Tabelle 3. JTestsetzung des DosisverMiltnisses D*/D und der rdativen Erhaltungsdosis D/G yon 2-Sul/a-5-methoxy-pyrlmidin mit Hil/e der beiden Dosierungsgleichungen bei ~ = 2~ h (n~ch B i i ~ und Koch, 1961). Benu~zte Z~htenwerte: # = 2 #tool/l; a = 5 ; ~=46,0#moI/1; fi=8,3 #moi/g; w=0,95; p = 7 0 gll;

Co~ # . a-~ 10 ttmol/1; M-~280,3 g/tool.

Versuchs- t % A' D*//) person h mug

Bii. Ste. S u . Sclm. E n .

Mittel-

werte

29,3 33,1 36,2 36,5 58,7

• 36,6

0,192 0,248 0,234 0,259 0,374

0,261

k~lk.. @

27 0,757 104 0,646 55 0,574 72 0,574 62 0,325

64 0,574

2,3 2,5 2,7 2,7 4,0

i z)ta mg/kg

4,7 5,1 4,3 4,8 3,9

4,8

Die Bewertungss/~cda der Sul[anilamide. Nimmt man nach einem Vorschlag yon Bffi~GEi~ die Summe der t/~glich ffir eine /~quieffektive Therapie erforder- lichen relativen Erhaltungsdosen DSC24 (dosis susti- hens curativa quotidiana)

D. 24h DSC2~ -- G.

bei ~ ~ tso % nncl D*/D ~ 2,0 als BewertungsmaBstab, wobei die besten Prgparate die geringsten Tagesdosen haben sollen, so ergibt sich unter den geschflderten experimcntellen und gedanMichen Voraussetzungen die Reihenfolge der Tabelle 4 ffir einige Sulfanilamide. Diese Reihenfolge kann sich natfirlich durch bessere Messungen oder bessere MeBmethoden ffir die bio- logischen Konstanten (Tabelle l i ver/~ndern. Die einzige bisher nichg experimentell verifizierte An- nahme, die diesem BewertungsmaBstab zuga~nde Iiegt, ist die, dab der Therapiesieherheitsfak~or a bei

Tabelle 4. Bewertung der Sul/anilamide nach den iiqule//elctiven relative~ Tagesdosen DNC2i bei ~ ~ t~o% und D*/D "~ 2,0

Chemisehe :Eurzbezeichmmg

3- Slflia-5-methyl-isoxazol . . . . 2-Stdfa-4-me~hyl-pyrimidin . . . 2- Sulfapyrimidin . . . . . . . . 2-Sulia-5-methoxy-primidin . . . 2-Sulfa-5-meghyl-pyrimidin . . .

Sulfapyridin . . . . . . . . . . 3-Sulfa-6-methoxy-pyrid~zin... Sulf~thiazol . . . . . . . . . . 4- Sulfa-2,6-dimethoxy-pyrimidin .

5- Sulfa- 1 -phenyl-pyrazol . . . . 2-Sulfa-4,6-dimethyl-pyrimidin . . 2-Sulfa-4,5-dimethyl-oxazol . . .

5-Sulfu-3,4-dimethyMsox~zol... Sulf~nilamid . . . . . . . . . .

Aquieffektive relative Taffesdosen

D * 2~ h DSC~4= G • ~ mg/kg/d

2,2 3,1 3,3 4,8 6,5

Bis 500 mg ~glich! (1 Tablette)

10,5 11,3 11,4 12,9

Bis 1000 mg tiglich! (2 Tabletten)

24,0 29,4 32,4

Elbwa 2000 mg ~glich ! (4 Tabletten)

55,6 234

einem bestimmten Infektionsmode]l ffir Mle Sulfanil- amide ann/~hernd gleieh ist. Bis zum Gegenbeweis halten wit diese Annahme fiir bereehtigt, da die auf diese Weise ermittelten relativen Erhaltungsdosen DIG (Tabelle 2) gerade bei den Pr~loaraten , die den Ruf fiberdurchsehnittlieher Wirksamkeit haben (2-Sutfa- pyrimidin, 2-Sulfa-4-methyl-pyrimidin, Sutfathiazol, Sulfapyridin), unterbalb der kliniseh fiblichen Do- sierungen liegen, d .h . , dab diese Pr~parate gegen- fiber anderen bisher relativ h6her dosiert worden sind. Diese Pr/i.parate gelten, zum Teil wohl infolge dieser fJberdosierung (DoMamm 1957), als zu toxiseh. Naeh der Bewertungsskala der Tabelle 4 scheint das 2-Sulfa- 5-methoxy-pyrimidin dem 2-Sulfapyrimidin and dem 2-Sulfa-4-methyl-pyrimidin annihernd gleichwertig zu sein, w/~hrend das 3-Sulfa-5-methyl-isoxazol der erste Stoff ist, der diese beiden naeh dem Urteil vieler Autoren bisher unerreiehten Sulfanilamide fibertrifft.

Der gesehflderte Untersuchnngsgang ffihrte uns zur Empfeh]ung folgender Dosierungssehemata ffir die beiden neuen Pr~parate: 3- Sulfa-5-methyl-isoxazol:

T----12h, D*/D-=2; D / G = 7 m g / k g 2- Sutfa-5-methoxy-pyrimidin:

7: = 24: h; D*/D ---- 3; DIG ---- 7 mg/kg

W~hrend die Empfehlungen ffir T and D*/D auf Messungen ausreichender Genauigkeit beruhen nnd daher wahrsehein]ieh endgfiltig sind, kann man die Empfehlungen fiir DIG nicht als ebenso sieher ansehen. Die Erhaltungsdosis D/G haben wit yon den ~Verten der Tabelle 2 bis zu der fibliehen Tablettengr513e (500 rag) aufgerundet, was beim 2-Sulfa-5-methoxy- pyrimidin etwa 50% ausmacht. Diese Dosierung hat sieh inzwisehen klinisch gut bew~ihrt (B~3~c~i~ nnd Kocg 1961). Ffir das 3-Sulfa-5-methyl-isoxazol hatte die Herstellerfirma eine Erhaltungsdosis yon 1000 mg je Person (DIG etwa 14 mg/kg) vorgeschlagen. Unser niedriger liegender I)osierungsvorsehlag, der etwa sechsmal so hoeh wie die errechnete Erhaltungsdosis ist, wird zur Zeit klinisch erprobt.

]58 FI~ANZ MATSeItINSK¥: Untersuchungen zur Serumtherapie bei der Knollenbl~tterpilzvergiftung Klinische - Wochenschrift

Zusammen/assung. Zur Fest legung des Dosierungs- schemas ffir die erste klinische Erp robung neuer Sulfanilamide wird eine neue Methode vorgesetflagen, die eine Anwendung der ktirzlieh in dieser Zeitsehrift besehriebenen Dosierungsgleiehungen darstel l t (KRff- (~E~-TH~E~:ER 1960). Diese Methode ermSglicht die Aufstellung einer Bewertungsskala unter Benu tzung der Summe der t~gliehen Erhal tungsdosen yon gleicher Wirkung. Ein Vergleieh yon zwStf ~]teren Sulfanil- amiden mit den beiden neuen Pri~paraten 3-Sulfa-5- methyl-isoxazol und 2-Sul~a-5-methoxy-pyrimidin er- gibt, dal] diese beiden Sulfanilamide zu den wirksamsten bisher bekannten zu z~h]en sind.

Literatur. Arzneiverordnungen. Ratsehl~ge fiir Arzte. tterausgeg, yon der Arzneimittelkommission der Dtseh. A~te- schaft, 10. Aufl. Stuttgart: Hirzel 1956. - - BOG~R, W.P. : ,Non-allergic" toxicity of sulfonamide drugs. Antibiot. et Chemother. (Basel) 8, 255-~265 (1960). - - Bg~ER, P., W. D~LLER, J. F t i ~ u. E. KtCT)~]~-THIE~E~: Vergleichende Untersuchungen an neueren Sulfanilamiden. I. Arzneimittel- Forsch. 11, 247 (1961). - - Bii~a~a, P., u. GvD~v~ Koc~I: Klinisehe Untersuehungen mit dem 2-Sulfa-5-methoxy-pyri- midin. Arzneimittel-Forsch. 11, 726 (1961). - - DETTL~, L.: Der Konzentrationsbegrifi in der Chemotherapie. Arznei- mitteLForsch. 11,861 (1961).--Do~GK, G. : Twenty-five years of sulfonamide therapy. Ann. N.Y. Acad. Sci. 69, 380 (1957). DOST, F. H.: Der Blutspiegel. Kinetik der Konzentratinns- abl~iufe in der Kreislaufflfissigkeit. Leipzig: Georg Thieme 1953. - - H A ~ , H. : Klinisehe Erfahrungen mit 2-(p-Amino- benzolsulfonamido)-4,5-dimethyloxazoL Arzneimittel-Forseh.

10, 628 (1960). - - KR~GI~I~-T~E~ER, :E.: Entwurf einer allgemeinen Theorie chemotherapeutiseher Wirkungen. Refe- rat fiir die Sitzung der wiss. Beirats des Tbk.-Forschungs- instituts Borstel am 31. Okt. 1959. - - Dosage schedule and pharmacokinetics in chemotherapy. J. Amer. pharm. Ass., sci. Ed. 49, 311 (1960). - - F~mktionale Beziehungen zwischen den pharmakokinetischen Eigensehaften und der Dosierung yon Chemotherapeutica. Klin. Wsehr. 38, 514 (1960). - - ~ber die Beziehungen zwischen in vitro- und in vivo-Wirkung yon Sulfanilamiden. Vortr. 7. Tagg der ~)sterr. Ges. fiir Mikrobiol. u. Hyg. in PSrtsehach, WSrthersee, am 14. Sept. 1960. - - Theorie der Wirkung bakteriostatiseher Chemo- therapeutiea. Quantitative Beziehnngen zwischen Dosierung, in vitro-Wirkung, Pharmakokinetik und Distribution. Jber. Borstel 5, 316--400 (1961). - - Sulfanilamide und verwandte Chemotherapeutica. In Handbuch der Haut- und Gesehleehts- krankheiten. Erg.-Werk, Bd. V/l: Therapie der Hautkrank- heiten, herausgeg, yon Prof. J. K ~ m , S. 962--1122. Berlin- GSttingen-Heidelberg: Springer 1961. - - K ~ g - ~ - T m ~ , E., u. P. Bi~aSR: Kumulation und Toxizitgt bei falscher Dosierung yon Sulfanilamiden. Arzneimittel-Forsch. 11, 867 (1961). - - MOLL~R, K.O.: Pharmakologie als theoretisehe Grundlage einer rationellen Pharmakotherapie, 3. Aufl. bearb. nach der 5. da.n. Anal. Basel: Benno Schwabe & Co. 1958. - - S~YD~L, J., E~ KR~GnR-Tm~R U. E n ~ W ~ P ~ : Physiko- ehemisehe nnd chemisehe Untersuchungen fiber den anti- bakteriellen Wirkungsmodus der Sulfanilamide und der 4-Aminosalicyls~ure. Jber. Borstel 5, 651 (1961). - - WAG~E~, W.-H., u. J. K ~ m : Vergleichende Untersuchungen fiber die Wirkung einiger Sulfone nnd Sulfonamide in vitro und in vivo bei Streptokokken. Klin. Wsehr. 24/25, 12 (1946). - - WA~TS~, A. M., u. L. t t ~ z ~ z : Antibiotika-Fibel. Indika- tion und Anwendung der Cheraotherapeutika und Antibiotika. Stuttgart: Georg Thieme 1954.

Tierexperimentelle und elektrophoretische Untersuchungen zur Serumtherapie bei der Knollenbliitt~rpilzvergiftung

Von F I~ANZ 5~ATSCTIINSXY

Aus dera Laboratorium fttr klinische Chemie (Leiter: Prof. Dr. O. WIELA~D) der II. ~Iedizinischen XliDik der Unlversit~tt Manchen (Leiter: Prof. Dr. Dr. G. BODSOHS!~)

F~lle von Knollenblii t terpilzvergiftungen erfordern schnelle und wirksame therapeutisehe MaBnahmen. Neben der symptomat isehen Behandlung, der Be- hebung yon Wasser- und Salzverlusten, die dureh Erbreehen und Durehfglle hervorgerufen werden, und der Beseitigung der gewShnlieh sehweren Kreislauf- insuffizienz ha t man stets versueht, dureh Ver- abreiehung des anti toxischen , ,Serum antiphal loidien" vom Ins t i tu t Pasteur und dureh Organotherapie mi t rohem Kaninehenhirn und -magen die ~Virkung des Giftes aufzuheben oder abzusehwiiehen 1, 2. Obwohl man die VC'irksamkeit dieser Serumbehandlung und 0rganotherapie wiederholt experimentell geprfift hat , gelangte man bisher zu keinem endg~iltigen Ergebnis. So berichteten als erste AB]~L und FO~D 3, 4 fiber erfolg- reiehe aktive und passive Immunisierungsversuehe. Auch CAL~WT~ kam bei Verwendung yon Gesamt- ext rakten yon Amani ta phatloides zu gleichlautenden Befunden 5. DUJARRIC DE LA RIVIERE 6,7 behandel te Pferde rait ansteigender Dosis yon Gtycerinwasser- extrakten, die er aus versehiedenen Arten des Knollen- blat tersehwammes gewann, und erhielt ein ant i toxi- sehes Serum, das Kaninehen gegen die 4- -5fache tSd- liche Dosis schfitzen kormte. Das In s t i t u t Pas teur stellt dieses Serum als , ,Serum antiphalloidien" her. Seine antitoxisehe Wirkung wurde yon SCHLOSSB~]CG~ und MENK 9 geprfift: Bei Vergif tung mit dem rohen Pi lzextrakt entfal tete das Serum einen spezifisehen Sehutz, gegen den erhi tzten E x t r ak t dagegen war es wirkungslos. Un d zwar liegi diese unterschiedliche

Wirkung in der ZerstSrung des hitzelabilen Hi~moly- sins dureh das Koehen begrfindet. Wurde das Pilz- gift jedoeh dureh Unterkfihlung von Hgmolys in beffeit, so liel~ sieh erstaunlieherweise wiederum Im- muni tg t erzielen. I~ach den Ergebnissen dieser Unter- suchungen entwiekelte das Serum also nur gegen den nat iven Pi lzextrakt eine Sehutzwirkung. Weitere Im- munisierungsversuehe yon ST~INBgI~*CK und M£T~cR 9 sowie yon DESSr und FgANClOL110 sehlugen dagegen g~nzlich fehl.

Diese widerspreehenden Resul ta te sind au~ die Untersehiede in der Ar t der Giftgewinnung, auf die mangelhafte I)efinierung der Dosis, die unterschied- liehe Applikationsweise und die auffallend grol3e Streu- breite der individuellen Resistenz zurfiekzuffihren.

Inzwisehen konnten neben einer Reihe sehw~eherer Toxine die beiden wichtigsten Gif tkomponenten des Knollenbl~tterpilzes - - ~-Amanit in und PhaUoidin - - kristallisiert und ihre chemisehe St ruktur weitgehend aufgekl/ir~ werdenU, ~. Mit ihnen lieBen sieh am Ganz- tier 13-~7, an der isolierten, perfundier ten LeberlS, 19 und an Lebersehni t ten 2°, 2s die bekannten Symptome der Knollenbl~tterpilzvergiftung hervorrufen und n~her analysieren. So sind die Voraussetzungen efffillt, u m die Wirksamkei t der Serumtherapie bei Vergif tung mi t gereinigten Toxinen zu prfifen.

Experimentelles Als Versuchstiere verwendeten wit lV[~use aus einem virus-

ffeien Inzuehtstamm (Dr. K. Mu~K, Miinehen). Auf kon- stante Fiitterungsbedingungen (Altromin R, Altrogge, Lage