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Die neue PEG Leitlinie
Update 2018 -
Wichtige Highlights15. Hygiene Forum BonnInstitut für Hygiene und Öffentliche Gesundheit des UKB in Zusammenarbeit mit dem VDH (NRW)
20. September 2018, 9:20 – 9:55 Uhr
Peter WalgerBonn - Düsseldorf
21.09.2018Peter Walger
Update 2018
S2k Leitlinie der AWMF082-006
21.09.2018Peter Walger
Stand der Leitlinien in Deutschland
AWMF-Register September 2018
756 Leitlinien von > 90 Fachgesellschaften
328 (43%) S1
5 (1%) S2, 36 (5%) S2e
216 (28%) S2k
171 (23%) S3
427 LL angemeldet
Uneinheitliche Adressaten, Überschneidungen,
ambulant vs. stationäre Relevanz
AWMF-Leitlinien zur Infektiologie
Literatursuche Mai 2018: 80 Treffer Akuter Durchfall S1 09/2018
Kutane Lyme Borreliose S2k 10/2020
Brennen beim Wasserlassen S3 12/2021
Gastrointestinale Infektionen S2k 01/2019
Hirnabszess S1 02/2021
Syphilis S2k 05/2019
Ohrenschmerzen S2k 05/2019
Tonsillitis / Pharyngitis S2k 12/2019
Neuroborreliose S3 04/2021
Husten S3 02/2019
Nosokomiale Pneumonie S3 12/2021
Meningoenzephalitis S2k 12/2018
Tuberkulose S2k 06/2021
CAP S3 2020
ABS im Krankenhaus S3 12/2018
HWI, unkompliziert S3 12/2018
Antibiotikatherapie (PEG) S2k 2022
Leitlinien der AWMF zur Infektiologie
Innerhalb der TOP 25 (Zugriffe)
(Stand 17. 09. 2018)
Ambulant erworbene Pneumonie (2), S3
Divertikulitis (3), S2k
Tonsillitis (7), S2k
HWI, unkompliziert (8), S3
Syphilis (11), S2k
PAP (15), S1 (abgelaufen)
Kutane Lyme-Borreliose (20), S2k
Antibiotikatherapie HNO (22) S2k (abgelaufen)
PEG-Empfehlungen – Update 2018 Gründe für die Aktualisierung der
Empfehlungen
Berücksichtigung aktueller Resistenztrends
Einbeziehung neuer wissenschaftlicher Studien und Metaanalysen
Einordnung und Bewertung neuer Antibiotika Ceftarolin, Ceftobiprol, Ceftolozan/Tazobactam, Ceftazidim/Avibactam,
Tedizolid, weitere Anti-MRSA-Substanzen
Einbeziehung neuer Aspekte: Antibiotic Stewardship, Interaktionen, Nebenwirkungen, Resistenzen, Selektionen
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
21.09.2018 Peter Walger
Empfehlungen zur kalkulierten
parenteralen Initialtherapie bakterieller
Erkrankungen bei Erwachsenen - Update 2018
Die Empfehlungen der PEG fokussieren auf die Initialtherapie bakterieller Infektionen.
Im Rahmen der Etablierung von Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotikatherapie - im englischen Sprachraum als Antibiotic Stewardship (ABS) bezeichnet - spielt die leitliniengerechte Wahl der Initialtherapie eine entscheidende Rolle. Sie ist eine so genannte ABS Kernstrategie und Bestandteil
der Qualitätssicherung von ABS-Maßnahmen. Eine falsche Initialtherapie hat negative klinische und ökonomische Auswirkungen.
Somit stehen die neuen Empfehlungen im Einklang mit den Anforderungen an ABS in Deutschland.
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
Alte und neue Antibiotika – Optionen
gegen MRE 2018
Chloramphenicol
Colistin
Fosfomycin
Fusidinsäure
Mecillinam/Pivmecillinam
Minocyclin
Nitrofurantoin
(Sulbactam)
Ceftarolin (+Avibactam)
Ceftobiprol
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftazidim/Avibactam
Telavancin
Dalbavancin
Oritavancin
Tedizolid
21.09.2018 Peter Walger
Alte und neue Antibiotika – Optionen
gegen MRE 2018
Chloramphenicol
Colistin
Fosfomycin
Fusidinsäure
Mecillinam/Pivmecillinam
Minocyclin
Nitrofurantoin
(Sulbactam)
Ceftarolin (+Avibactam)
Ceftobiprol
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftazidim/Avibactam
Telavancin
Dalbavancin
Oritavancin
Tedizolid
Alt Neu21.09.2018 Peter Walger
HarnwegsinfektionenPivmecillinam
ß-Laktam-Antibiotikum
Wirksamkeit nur gegen gramnegative Bakterien incl. ESBL-+ Erreger
Zulassung seit 03. 2016 in Deutschland (Leo-Pharma)
Indikation Unkomplizierter HWI (Neue S3-LL !)
Asymptomatische Bakteriurie der Schwangeren (ab 3. Monat)
Cystitis in der Stillzeit
Probleme – Nebenwirkungen – Interaktionen Methotrexat, Valproat (Carnitinmangel unter Valproat), Probenecid,
Salicylate, Sulfinpyrazon
< 10% gastrointestinale NW,
X-Systo® (Österreich: Selexid®) 2 x 400 mg Standard
3 x 400 mg Tbl. für 5 Tage bei ESBL oder bei Pyelonephritis
3 x 200 mg für 7 Tage in der Schwangerschaft
21.09.2018 Peter Walger
Alte und neue Antibiotika – Optionen
gegen MRE 2018
Chloramphenicol
Colistin
Fosfomycin
Fusidinsäure
Mecillinam/Pivmecillinam
Minocyclin
Nitrofurantoin
(Sulbactam)
Ceftarolin (+Avibactam)
Ceftobiprol
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftazidim/Avibactam
Telavancin
Dalbavancin
Oritavancin
Tedizolid
Alt Neu21.09.2018 Peter Walger
Neue Antibiotika gegen grampositive Erreger
Substanz Zulassung Dosierung Indikation
Telavancin
Vibativ®
Wiederzulassung
18.03.2014
Spezielle Auflagen
1 x 10 mg/KG
täglich
Nosokomiale
MRSA-
Pneumonie
Dalbavancin
Xydalba®
19.02.2015 1. Dosis 1 g als
Infusion,
2. Dosis 500 mg
nach 1 Woche
ABSSSI
Akute
Bakterielle
Haut- und
Weichgewebe
Infektionen
Oritavancin
Orbactiv®
19.03.2015 Einmaldosis 1,2 g
als 3-h-Infusion
Tedizolid
Sivextro®
25.03.2015 200 mg Tablette
oder Infusion 1 x
täglich 21.09.2018
Neue Antibiotika gegen grampositive Erreger
Substanz Zulassung Dosierung Indikation
Telavancin
Vibativ®
Wiederzulassung
18.03.2014
Spezielle Auflagen
1 x 10 mg/KG
täglich
Nosokomiale
MRSA-
Pneumonie
Dalbavancin
Xydalba®
19.02.2015 1. Dosis 1 g als
Infusion,
2. Dosis 500 mg
nach 1 Woche
ABSSSI
Akute
Bakterielle
Haut- und
Weichgewebe
Infektionen
Oritavancin
Orbactiv®
19.03.2015 Einmaldosis 1,2 g
als 3-h-Infusion
Tedizolid
Sivextro®
25.03.2015 200 mg Tablette
oder Infusion 1 x
täglich 21.09.2018
Alte und neue Antibiotika – Optionen
gegen MRE 2018
Chloramphenicol
Colistin
Fosfomycin
Fusidinsäure
Mecillinam/Pivmecillinam
Minocyclin
Nitrofurantoin
(Sulbactam)
Ceftarolin (+Avibactam)
Ceftobiprol
Ceftolozan/Tazobactam
Ceftazidim/Avibactam
Telavancin
Dalbavancin
Oritavancin
Tedizolid
(Aztreonam/Avibactam)
Alt Neu21.09.2018 Peter Walger
Neue Antibiotika
Ceftazidim / Avibactam Avibactam, ein neuer Beta-Lactamase-Inhibitor,
inhibiert ß-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C sowie einige Enzyme der Klasse D.
In der fixen Kombination mit dem Cephalosporin der Gruppe 3b Ceftazidim verbessert Avibactam die Wirksamkeit gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, E. coli und Klebsiella pneumoniae, die ESBL-Enzyme, AmpC-ß-Lactamasen und bestimmte Carbapenemasen wie KPC-2 oder OXA-48 produzieren.
Neue Antibiotika
Ceftazidim / Avibactam ist seit dem 1. Juli 2016 zugelassen zur Behandlung von Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (cIAI),
komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI)
nosokomialen Pneumonien (einschließlich VAP).
Eine weitere zugelassene Indikation ist die Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Erreger mit begrenzten Behandlungsoptionen.
Die zugelassene Dosis beträgt 3 x 2,5 g Ceftazidim / Avibactam i.v. mit einer Infusionsdauer von 2 Stunden.
Die Einführung in den Markt war für den 1.10.2016 vorgesehenbis AstraZeneca‘s infektiologische Sparte an Pfizer verkauft wurde.
Neue ß-Laktam-ß-Laktam-Inhibitor
Kombinationenß-Laktam-
BLIMRSA ESBL
Serin-Carbapenemasen
Metallo-ß-
LaktamasenZulassung
Ceftolozan +
Tazobactam
Zerbaxa®- + - -
FDA, EMA,
2015
Ceftazidim +
Avibactam
Cavizefta®- + + -
FDA, EMA
2016
Ceftarolin +
Avibactam + + + - EMA 2016
Aztreonam +
Avibactam - + + +Phase II/III
> 2018
Imipenem +
Relebactam - + + -Phase II/III
?
Meropenem
+ RPX7009 - + + -Phase II/III
?
Einteilung der ß-Laktamasen nach Ambler
Serin-ß-Laktamasen Metallo-ß-
Laktamasen
A C D B
TEM -1
SHV -1
AmpC
CMY
DHA
MOX
FOX
ESBL und
Carbapenemasen
OXA
Carbapenemasen
VIM
IMP
NDM-1
ESBL
TEM
SHV
CTX-M
Carbapenemasen
KPC
Charakteristische Resistenzen
Enterobacteriaceae Nonfermenter und Enterobacteriaceae
Ceftazidim, Cefotaxim,
Cefpodoxim,
Ertapenem
Cefoxitin, Ceftazidim,
Cefotaxim, CefpodoximOxacillin
Ertapenem
Ertapenem
Imipenem
Meropenem21.09.2018
Einteilung der ß-Laktamasen nach Ambler
Serin-ß-Laktamasen Metallo-ß-
Laktamasen
A C D B
TEM -1
SHV -1
AmpC
CMY
DHA
MOX
FOX
ESBL und
Carbapenemasen
OXA
Carbapenemasen
VIM
IMP
NDM-1
ESBL
TEM
SHV
CTX-M
Carbapenemasen
KPC
Charakteristische Resistenzen
Enterobacteriaceae Nonfermenter und Enterobacteriaceae
Ceftazidim, Cefotaxim,
Cefpodoxim,
Ertapenem
Cefoxitin, Ceftazidim,
Cefotaxim, CefpodoximOxacillin
Ertapenem
Ertapenem
Imipenem
Meropenem
Avibactam-Kombinationen:
Ceftarolin-Avibactam
Ceftazidim-Avibactam
Aztreonam-
Avibactam
Kombination21.09.2018
Neue Tabelle mit Bioverfügbarkeits-Daten von Antibiotika, die zur Sequenztherapie eingesetzt werden können
Wechselwirkungen/Interaktionen wurden überarbeitet
Empfohlene Zielbereiche für Tal- und Spitzenspiegel im Rahmen des TDM von Aminoglykosid- und Glykopeptid-Antibiotika wurden aktualisiert
Pharmakokinetische Charakteristika der neuen parenteralen Antibiotika wurden mit aufgenommen
Tabellen “Kompartimente mit leichter und schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika” und “PK/PD Parameter von Antibiotika-Gruppen ” wurden auf Aktualität überprüft
Pharmakologie: PK/PD
PEG Update 2018: Derendorf, Heinrichs, Reimers, Lebert, Brinkmann
21.09.2018 Peter Walger
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
PEG 2018
UpDateAWMF 082-006 S2k
Antibiotikum Orale Bioverfügbarkeit
Amoxicillin
Clavulansäure
72-94%
60%
Sultamicillin 80-85%
Ampicillin 60%
Flucloxacillin 79%
Cefuroxim 40%
Ciprofloxacin 70-80%
Levofloxacin 99-100%
Moxifloxacin 91%
Erythromycin 25-50%
Clarithromycin 50%
Azithromycin 37%
Linezolid 100%
Clindamycin 90%
Doxycyclin 90%
Rifampicin 68-93%*
Metronidazol 100%
Fosfomycin 40%
Cotrimoxazol 100%21.09.2018
PK-Gründe für klinischen Mißerfolg bei
Empfindlichkeit des Erregers
Mangelnde Compliance
Erschwerte Absorption und Penetration (Verteilung)
Immundefekte, Schwere Grunderkrankungen
Resistenzentwicklung unter Therapie
Fehlende bakterizide Aktivität des Antibiotikums, die im Einzelfall notwendig sein kann
Möglicher Antagonismus von Antibiotika-Kombinationen
Erregerwechsel
Interaktionen mit anderen Arzneimittel
Zu geringe Konzentrationen des Antibiotikums am Infektionsort, bzw. nicht optimale Konzentrations-Zeit-Profile (z. B. durch Unterdosierung, orale Bioverfügbarkeit, Specialized sites, Biofilm bei Fremdkörper)
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
Kompartimente mit leichter und
schwerer Erreichbarkeit für Antibiotika
Ordinary Sites Muskel
Bindegewebe
Peritoneum
Intraabdominalorgane
Lunge
Niere u.a.
Specialized sites ZNS (Liquor)
Prostata
Glaskörper des Auges
Pankreas
Knochenmark
Herzklappen
Abszesse
(nach Wise, R., 1986 / Drewelow, B., 2005)
Die wichtigsten Biofilm-aktiven
Antibiotika
Rifampicin
(Fosfomycin)
(Daptomycin)
Tigecyclin
Moxifloxacin
Makrolide
Hohe Dosierungen
Strategien zur Erhöhung der Zeit der
AB-Konzentration oberhalb der MHK
Verdopplung der Dosis
Verkürzung des Dosierungsintervalls
Verlängerung der Infusionsdauer bis zur
kontinuierlichen Applikation
Kombination von Infusionsdauer-Verlängerung
und Dosiserhöhung
Dauer der Infusion
Kontinuierliche vs.
Intermittierende Gabe
Verbesserung des PK/PD-
Parameters t>MIC50% durch
prolongierte Infusionen
29
Problematik kontinuierlicher
Infusionen von Antibiotika
• Studienlage widersprüchlich
• Stabilität der Antibiotika ist Voraussetzung
(Ceftazidim vs. Imipenem)
• In Deutschland nicht zugelassen,
außer Doripenem (ist jedoch vom Markt genommen)
• Heilversuch für einzelne Patienten möglich
(z.B. Ceftazidim / Pip/Tazobactam / Flucloxacillin)
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
30
Problematik kontinuierlicher
Infusionen von Antibiotika
• Kontinuierliche Infusion nur mit
Spiegelmessungen (TDM)
• Alternative bei fehlendem TDM:
Intermittierende Gabe bei prolongierter Infusionsdauer
• z. B. bei Staph. aureus Bakteriämie
• 6 x 2 g Flucloxacillin mit jeweils 3-stündiger
Infusionsdauer
• Cave: off label use !
MikrobiologieMichael Kresken, Karsten Becker, Béatrice Grabein, Eberhard Straube Thomas Wichelhaus, Birgit Willinger
Aktualisierung der Angaben über die Empfindlichkeitsprüfung (Hinweis auf die Testung nach EUCAST und NAK, aber nicht mehr nach CLSI)
Tabelle mit den Gründen für Diskrepanzen zwischen Antibiogramm und klinischem Therapieergebnis wurde aktualisiert und neu strukturiert
Hinweise auf neue Resistenzmechanismen, z.B. Carbapenemasen und mcr bei Enterobacteriaceae und Linezolid-Resistenz bei grampositiven Erregern
Aktualisierung der Daten zur Resistenzsituation (Daten der letzten Resistenz-Studie aus 2013 sowie Daten für Blutkulturisolate aus ARS 2014)
Überarbeitung des Abschnitts „Medizinische Maßnahmen gegen zunehmende Resistenz“
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
Das I in der Bedeutung von „intermediär“ bzw. „vermindert empfindlich“ wird es ab dem 1.1.2019 nicht mehr geben. Die Bedeutung von I als Pufferzone für technische Messschwierigkeiten wird in Zukunft ebenso entfallen.
Neue Definition der SIR-Befundung
nach EUCAST ab 01. 01. 2019
I bedeutet künftig nicht mehr intermediär, sondern erhält die neue
Bedeutung:
sensibel bei erhöhter Exposition (susceptible, increased exposure).
I darf nicht wie R interpretiert werden, sondern als S mit
Dosierungsempfehlung.
S und I implizieren, dass die betreffende Substanz für die Therapie in
Betracht kommt.
I darf nicht mehr von Laboren als Pufferzone/bei nicht eindeutig
bestimmbarem Ergebnis verwendet werden.
Resistenzstatistiken sowie die krankenhaushygienische Klassifizierung von
Erregern aufgrund
von Antibiogrammen (MRGN) müssen angepasst werden.
Empfehlungen zu speziellen
Infektionen
Übernahme aktueller nationaler Leitlinien
CAP, HAP (2016/2017)
Meningitis (2016)
Endokarditis (2015)
Intestinale Infektionen incl. C. diff. Infektion (2015)
Sepsis (2016): „neue Sepsis-Definition“
Konsentierte Empfehlungen nach AWMF-
Kriterien für S2k
Bakterielle Endokarditis -
Änderungen gegenüber Version 2010
Durch die Zunahme von invasiven medizinischen
Prozeduren hat die Entwicklung einer Bakteriämie
zugenommen und eine damit verbundene “Health
care-associated” IE.
Diese Zunahme von 34% der Endokarditiden
manifestiert sich ebenfalls in einer Erhöhung des
Durchschnittsalters um 10 - 15 Jahre.
Dohmen, Bodmann, Graninger, Shah, Thalhammer, Endokarditis, PEG Update 2018
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
Die interdisziplinäre Betreuung
In der Behandlung von Patienten mit infektiöser
Endokarditis ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit
von Intensivmedizinern, Kardiologen, Infektiologen
und Kardiochirurgen unbedingt anzustreben, um der
Komplexität der Erkrankung gerecht werden zu
können.
Bildgebung
Durch die Komplexität der heutigen Endokarditis mit dem Anstieg der health-care assoziierten bakteriellen Endokarditis werden weitere bildgebende Verfahren benötigt, wie die Magnetresonanztomographie, Multislice Computertomographie oder eine nuklearmedizinische Bildgebung wie die Einzelphotonen-Emissions-Tomographie (SPECT) oder die 18F-Fluordesoxyglucose (FDG) – Positronen-Emissions-Tomographie.
Antibiotika-Therapie beim alten
MenschenPeter Walger (Bonn), Hans Jürgen Heppner (Witten/Herdecke)
Aktuelle Definition des „alten Menschen“
Tabellarische Darstellung der Altersdefinition und der physiologischen Veränderungen der Pharmakokinetik
Aktualisierung der Prävalenzdaten von Polypharmazie, Häufigkeit inadäquater Medikation und Nebenwirkungsraten
Mitbewertung der deutschen PRISCUS-Liste potentiell inadäquater Medikamente
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
Tabellarische Zusammenfassung der wichtigsten Alters-assoziierten Antibiotika-Nebenwirkungen und Interaktionsrisiken
Zuordnung nach AB-Klassen bzw. einzelner Substanzen
Differenzierte Darstellung des C. diff.-Risikos
Aktuelle Bewertung der Interaktionsrisiken incl. der neuen oralen Antikoagulanzien,
Vermeidung von Redundanzen mit den anderen Kapiteln der LL
Antibiotika-Therapie beim alten
MenschenPeter Walger (Bonn), Hans Jürgen Heppner (Witten/Herdecke)
Bodmann KF, Grabein B und die Expertenkommission der PEG 2018
211 Studien
178 (79%) in einem Hospital, 9 in 2, 18 in 3 – 9 und 16 in 10 oder mehrHospitälern
15% höhere Rate adäquater AB-Therapien nach LL
Reduktion der Therapiedauer um 1,92 Tage pro Patient
Keine negativen Effekte auf Mortalität
Reduktion der KH-Liegedauer um 1,1 Tage pro Patient
Schlussfolgerung(en)
Starke Evidenz, Effekte sind belegt
Weitere Forschung nicht erforderlich
Jede Gesundheitseinrichtung muss ABS umsetzen
Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 2.
Art. No.: CD003543. DOI: 10.1002/14651858.CD003543.pub4
Cochrane Analyse 2017 (Update)
Effekte von Antibiotic Stewardship in der
Klinik
21.09.2018 Peter Walger 40