“Die Rezidivtherapie von Patienten mit Multiplem Myelom” · Rezidiv-Therapie des Multiplen Myeloms Grundsätzliche Überlegungen Progressive Disease (PD) Krankheitsprogress erfordert

““Die Die RezidivtherapieRezidivtherapie von von PatientenPatientenmitmit MultiplemMultiplem MyelomMyelom””

Kai Kai NebenNebenUniversitUniversitäätsklinikum Heidelbergtsklinikum Heidelberg

MedizinischeMedizinische KlinikKlinik VV

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsKrankheitsverlauf

modifiziertmodifiziert nachnach: : DurieDurie BG (1992) Multiple Myeloma: A concise review of the disease andBG (1992) Multiple Myeloma: A concise review of the disease and treatment treatment options (booklet). Los Angeles, CA, International Myeloma foundaoptions (booklet). Los Angeles, CA, International Myeloma foundationtion

11 Wann Rezidivtherapie beginnen?Wann Rezidivtherapie beginnen?

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsGrundsätzliche Überlegungen

Progressive Disease (PD)

Krankheitsprogress erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:• Zunahme des M-Proteins in Urin oder Serum von ≥25% im Vergleich zum Nadir; absoluter Anstieg des Serum-M-Proteins um ≥5 g/l und/oder absoluter Anstieg der Leichtketten-Ausscheidung um ≥200 mg/Tag

• für Patienten ohne messbares Serum- und Urin-M-Protein: Differenz von „betroffener“ und „nicht betroffener“ FLC: absoluter Anstieg >100 mg/l

• Anteil der Plasmazellen im Knochenmark ≥10% (asekretorische Verläufe)

• Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteilmanifestationen oder Größenzunahme der bereits vorhandenen Knochenläsionen oder Weichteilmanifestationen

• Auftreten einer Hyperkalziämie (>2,65 mmol/l), die einzig und allein der proliferativen Plasmazellerkrankung zugeschrieben werden kann

Rezidiv aus CR

Rezidiv aus CR erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien:• Wiederauftreten des monoklonalen Proteins in Serum oder Urin in der Immunfixation oder Elektrophorese

• ≥5% Plasmazellen im Knochenmark

• Auftreten anderer Anzeichen eines Progresses (d.h. neuer Plasmazell-Tumor, Osteolyse oder Hyperkalziämie)

Literatur: nach Durie et al., Leukemia, 2006

Rezidiv versus Progress

Diagnose Rezidiv / Progress bedeuten nicht, dass eine unmittelbare Behandlungsindikation gegeben ist


ErneuteKrankheits-

aktivität

Klinischer Progress (symptomatisch)Klinischer Progress (symptomatisch)

serologischer Progress(asymptomatisch)serologischer Progress(asymptomatisch)

Wann soll eine erneute Therapiebegonnen werden?


Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose,Ausgeprägte InfektneigungÜbrige Kriterien

Hb-Wert 2,0 g/dl unterhalb des unteren Normwertes oder <10 g/dlAnämie (Anemia)

CRAB-Kriterien Definition erhöhter Serum Kalzium Spiegel (Calcium)

>0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normwertes oder >2,75 mmol/l

Niereninsuffizienz (Renal) Serum-Kreatinin-Wert ≥2,0 mg/dl

Skelettkomplikationen (Bone) Osteolysen oder Osteoporose mit Kompressionsfrakturen

Behandlungsbeginn bei erneuterKrankheitsaktivität (symptomatisch)

International Myeloma Working Group (IMWG), Br J Haematol, 2003


gering>6 Monate

<500 mg/Tagnormal

hoch<3 Monate>1 g/Tag

erhöht

Krankheitsaktivität im ProgressTumorlastVerdoppelungszeit M-GradientLeichtketten im 24 Std UrinLDH-Wert

rasch behandeln

abwarten und später behandeln

Präsentation bei ErstdiagnoseNierenfunktionPlasmazell-LeukämieWeichteilherde

akutes Nierenversagenvorhandenvorhanden

normalnicht vorhandennicht vorhanden

Zytogenetikdel(17p)t(4;14)

vorhandenvorhanden

nicht vorhandennicht vorhanden

Alternative Therapieoptionen vorhanden nicht vorhanden

Behandlungsbeginn bei erneuterKrankheitsaktivität (asymptomatisch)

22 ÜÜberlegungen zur Auswahl der Rezidivtherapieberlegungen zur Auswahl der Rezidivtherapie


Wiederholung der Primärtherapie möglich, wenn PFS >6 Monate

Akutes Nierenversagen: Bortezomib-haltige Therapie bevorzugen

Klassenwechsel anstreben (nach Primärtherapie mit Bortezomib aufIMiDs wechseln und umgekehrt)

Kombination mit Steroiden erhöht die Wirksamkeit von Thalidomid,Bortezomib und Lenalidomid

Hoher Chemotherapie-Anteil bei Lymphom-ähnlichen Verläufen mit hoher Proliferation (z.B. VRD-PACE, DexaBEAM)

Polyneuropatie: Lenalidomid-haltige Therapie bevorzugen

Panzytopenie: Thalidomid-haltige Therapie bevorzugen

Consider ASCT

Frontline treatment with novel agent?

No

Use novel agentRepeat or change frontline treatment

Repeat remission after:•Long remission•No toxicity concerns from first-line tx

Switch class after:•Short remission•Toxicity concern from previous line

Frontline consisted of:

Thal-based regimen (eg, MPT, CTD) Bort-based regimen (eg, MPV, VD)

Bortezomib based• Bortezomib ± Dex• Bortezomib/Dox• VCD• PAD

Lenalidomide based• Lenalidomide + Dex• CRD

Thalidomide based• Thal + Dex• CTD

IMiDs® based• Len + Dex• Thal ± Dex• CTD

Bort based• Bort ± Dex• Bort/PegLD• VCD

Bort + IMiDs®

based• VMPT• VRD

Considerations in case of special complications:Renal Impairment:• Bortezomib based• Thalidomide based• Lenalidomide based (dose

modification)Current or recent VTE or CV event:• Bortezomib based• Lenalidomide basedTreatment related PN:• Lenalidomide based

Treatment at Relapse

Ludwig H, et al. Oncologist. 2011:16:388-403.

Yes

33 Welche Therapien stehen zur VerfWelche Therapien stehen zur Verfüügung?gung?

NCCN Guidelines: Myeloma Therapy(Adapted from Version 2.2013)

Preferred Regimens Other Regimens• Repeat primary induction therapy (if relapse at > 6 mos)• Bortezomib (cat. 1)• Bortezomib / dex• Bortezomib / lenalidomide / dex• Bortezomib / liposomal doxorubicin (cat. 1)• Bortezomib / thalidomide / dex• Carfilzomib/ dex1

• Cyclophosphamide / bortezomib / dex• Cyclophosphamide / lenalidomide / dex• Dex / cyclophosphamide / etoposide / cisplatin• (DCEP)• Dex / thalidomide / cisplatin / doxorubicin /

cyclophosphamide / etoposide (DT-PACE) ± bortezomib(VTD-PACE)

• High-dose cyclophosphamide• Lenalidomide / dex2 (cat. 1)• Pomalidomide1 / dex• Thalidomide / dex2

• Bendamustine/ bortezomib/dex

• Bortezomib / vorinostat/dex

• Lenalidomide / bendamustine / dex

Salvage Therapy*

*Consideration for appropriate regimen is based on the context of clinical relapse.1 Indicated for patients who have received at least two prior therapies including bortezomib and an IMiD and have demonstrated disease progression on or within 60 days of completion of the last therapy.2 Consider single agent lenalidomide, pomalidomide, or thalidomide for steroid-intolerant individuals. http://www.nccn.org

Carfilzomib und Pomalidomid sind in Europa nur innerhalb von klinischen Studien verfügbar!

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsBortezomib

BortezomibBortezomib

Bortezomib 1x Versus 2x per WeekReduction in toxicity and discontinuation of therapy

without loss of efficacy

1. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906-9172. San Miguel et al. NEJM 2008; 359: 906; Suppl. App.3. Mateos et al. J Clin Oncol 2010; 28: 2259-22664. Palumbo et al. J Clin Oncol 2010; 28: 5101-5109

5. Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-47536. Mateos et al. Lancet Oncol 2010; 11: 934-9417. Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentation at IMW 2011

*3% discontinued VMP; 11% selectively discontinued bortezomib due to PN

Study details

EfficacyGrade 3/4

Sensory PN

Discont. due to

PN

Discont. due to AEs

overallCR Median PFS 3-yr OS

VMP with twice-wkly bortezomib administration

VISTA1-3,7 30% 21.7m 68.5% 13% 14%* 34%

VMP with once-wkly bortezomib administration

GIMEMA4,5,7 23% 27m 87% 2% 4% 17%

PETHEMA/GEM6,7 20% 34m 74% 7% n/a 12%†

Bortezomib IV Versus SC• 222 pts with relapsed and/or refractory MM• Bortezomib given at conventional dose and schedule

Moreau et al. Lancet Oncology 2011; 12(5): 431-40Arnulf et al. Haematologica 2012;97(12):1925-8

Bortezomib IV (n=73) Bortezomib SC (n=145)Primary endpoint: response after 4 / 8cycles (single agent bortezomib or +/-dex)

ORR 42% / 52% 42% / 52%

CR 8% / 12% 6% / 10%

TTP 9.4 mos 10.4 mos

Bortezomib IV Bortezomib SCAll grades Grade ≥3 All grades Grade ≥3

Peripheral Neuropathy 53% 16% 38% 6%

P=0.04 and 0.03

Comparable pharmakokinetic data


Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Bortezomib nach Möglichkeit nur 1 x wöchentlich s.c. verabreichen

(Moreau et al., Lancet Oncol, 2011)

Antivirale Propyhlaxe erforderlich (Minarik J et al., Bri J of Haematology, 2012)

acyclovir 200 mg/day(N = 92)

no antiviral therapy(N = 78)

27%1%

Bortezomibbehandelte Myelom-Patienten(n=160)


Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Bortezomib nach Möglichkeit nur 1 x wöchentlich s.c. verabreichen

(Moreau et al., Lancet Oncol, 2011)

Antivirale Prophylaxe erforderlich (Minarik J et al., Bri J of Haematology, 2012)

keine gleichzeitiger Verabreichung von Vitamin C und Grünem Tee (Perrone G et al., Leukemia, 2009; Golden EB et al., Blood, 2009)

Potentielle Kombinationspartner von Bortezomib / Dexamethason:- Cyclophosphamid (Kumar et al., Blood, 2012)

- Adriamycin (Palumbo et al., Ann Oncol, 2008)

- liposomales Doxorubicin (Orlowski et al., JCO, 2007)

- Lenalidomid (Richardson et al., JCO, 2009)

- Thalidomid (Garderet et al., JCO, 2012)

- Bendamustin (Ludwig, ASH 2012)

- Temsirolimus (Ghobrial et al., Lancet Oncol, 2011)

6-9 Zyklen V/D bis zum besten Ansprechen plus 2 zusätzliche Zyklen

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsLenalidomid

LenalidomidLenalidomid


4,2%Hyperglykämien4,5%DVT7,7%Anämie

10,4%Fatigue

Adverse Event Häufigkeit

Neutropenie 21,9%Thrombopenie 13,6%

Pneumonien 7,7%

Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) einerRezidivtherapie mit Lena / Dexa (n=1438)

Chen et al., Br J Haematol, 2009


Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt? Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs

(Dimopoulos et al., Blood, 2012)

„The overall incidence rate (IR, events per 100 patient years) of second primary malignancies was 3.62.“

„In the context of the observed survival benefit, the benefit / riskprofile of lenalidomide/dexamethasone remains positive.“


Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt?

Antithrombotische Prophylaxe erforderlich (Larocca et al., Blood, 2012)

Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs(Dimopoulos et al., Blood, 2012)


Was haben wir in den letzten Jahren dazugelernt?

Antithrombotische Prophylaxe erforderlich (Larocca et al., Blood, 2012)

Potentielle Kombinationspartner von Lenalidomid / Dexamethason:- Cyclophosphamid (Schey et al., British J of Haematol, 2010)

- Adriamycin (Knop et al., Blood, 2009)

- Bortezomib (Richardson et al., JCO, 2009)

- Clarithromycin (Rossi et al., Blood, 2013)

Zweitneoplasien, insbesondere nicht-Melanom Hautkrebs(Dimopoulos et al., Blood, 2012)

Dosisanpassung bei Niereninsiffizienz (Fachinfo)

Therapiedauer mit Lena / Dexa bis zum Progress („drug holiday?“)

44 Autologe ReAutologe Re--TransplantationTransplantation

Clinical parameter (n=200) N (%)

Isotype (IgG / IgA / BJ / others) 55 / 26 / 18/ 1

Gender (male / female) 58 / 42

ISS at diagnosis (I / II / III) 60 / 26 / 14

No. of upfront ASCT (single / tandem) 63 / 37

Age at salvage ASCT (>65 years) 80 / 20

Treatment with Thal prior to salvage ASCT 59

Treatment with Bortezomib prior to salvage ASCT 17

Treatment with Lenalidomide prior to salvage ASCT 27

ISS at salvage ASCT (I / II / III) 69 / 19 / 11

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton (Uniklinik Heidelberg)

Sellner / Neben, et al., Cancer, 2013

Year of transplantation

Num

bero

f pat

ient

s(n

)

Median follow-up time after salvage ASCT was 57.1 months(95% CI, 52.7- 63.6)





ISS-Stadium vor Re-Transplantation

p=0.10 p<0.001


Remissionszeit nach Upfront-Transplantation

p=0.24 p=0.001



Remissionstatus vor Re-Transplantation

p=0.17p=0.02



Einsatz von Lena / Borte zur Re-Induktion

p=0.16 p=0.007



ISS- und PFS-basierter Prognosescore (OS)


Study N NRM (%)

Median TTP after 1st ASCT

Median PFS after salvage ASCT

Median OS after salvage ASCT

Sellner / Neben, 2012 200 2.5 65 mo 15 mo 42 mo

Jimenez-Zepeda, 2011 81 2.6 39 mo 16 mo 53 mo

Fenk, 2011 55 5 23 mo 14 mo 52 mo

Shah, 2011 44 2 ? 12 mo 32 mo

Blimark, 2011 66 0 NA 9 mo 24 mo

Olin, 2009 41 7 21 mo 9 mo 21 mo

Burzynski, 2009 25 8 NA 12 mo 19 mo

Elice , 2006 26 0 NA 15 mo 38 mo

Quazilbash, 2006 14 7 NA 7 mo 30 mo

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantaton

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsAutologe Re-Transplantation (Relapse-Studie)

MM, 1.-3. Progress/Rezidiv, 18-70 Jahre

3 x RD

bei ProgressHD-Mel + ASCT empfohlen

(außerhalb der Studie)

Randomisation

3 x RD

Cyclo +G-CSFStammzellsammlung1

RD bis Progress

Cyclo +G-CSFStammzellsammlung1

HD-Mel + ASCT

R-Erhaltungstherapiebis Progress

1nur Stammzellen sammeln, wenn kein Transplantat mehr vorhanden ist

Rezidiv-Therapie des Multiplen MyelomsZusammenfassung

Begleitmedikation hilft Therapienebenwirkungen zu vermeiden

Ohne klinische Studien kein medizinischer Fortschritt

Ausgewählte Patienten profitieren von einer autologen Rezidiv-Transplantation

Richtiges Timing einer Rezidivtherapie ist genau so wichtig wie die Auswahl der richtigen Substanzen

Intensität der Rezidivtherapie: so aggressiv wie nötig, aber nicht mehr als möglich (Lebensqualität beachten!)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

Ab 1. Juni 2013

Documents

“Die Rezidivtherapie von Patienten mit Multiplem Myelom” · Rezidiv-Therapie des Multiplen Myeloms Grundsätzliche Überlegungen Progressive Disease (PD) Krankheitsprogress erfordert