Die Rolle des Apothekers bei der Auswahl von … | | Die Auswahl von Zytogenerika: 2. Docetaxel Docetaxel Konz. Docetaxel Ethanol-gehalt G/V Ethanol/mg Docetaxel bei 100mg/m² Docetaxel

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Wirken, Handeln, Begegnen,

von Mensch zu Mensch,

Gemeinsam in christlicher Gesinnung.

Die Rolle des Apothekers

bei der Auswahl

von Arzneimitteln

in der Onkologie

Mathias Nietzke

Zentral-Apotheke St.-Johannes-Hospital

Dortmund

www.st-johannes.de | |

Die Rolle des Apothekers…

• bei der Auswahl der individuellen Therapie

• bei der Auswahl von Zytogenerika im Einkauf

• bei der Auswahl von Antiemetika

• bei der Auswahl von GCSF´s

• bei der Einordnung biosimilarer Antikörper


aus unserer Tumorkonferenz:

Vorstellung durch die Gynäkologie:

Onkol. Anamnese:

68-jährige Patientin, met., multizentrisches Mamma-Ca (max. 40 x 26 mm)

Tumorstadium: cT2m, cN3c, cM1 (hep., pul., lym.) / G3

Rezeptorstatus: ER 12 PR 6 Her2neu 3+

KI67: 30%

wesentliche Begleiterkrankungen:

• arterieller Hypertonus

• paranoide Schizophrenie (Pat. steht unter Betreuung)

• arzneimittelinduziertes Parkinson-Syndrom


Beschluss der Tumorkonferenz:

Fragestellung:

Palliative Chemotherapie (welche?), palliative Ablatio und axilläre

Lymphonodektomie

Empfehlung durch die TuKo:

Paclitaxel / Trastuzumab weekly nach Überprüfung des Interaktions-

potentials mit der sonstigen Medikation durch Apotheker der Zytostatika-

Abteilung

Therapiebeginn stationär nach Portanlage


Hausmedikation der Patientin:

Wirkstoff Medikament Dosierung

Quetiapin Seroquel 100 mg Tbl. ½ – ½ – 1

Quetiapin Seroquel prolong 300mg Ret. 0 – 0 – 2

Biperiden Akineton 4 mg Ret. 1 – 0 – 0

Atenolol Tenormin 25 mg Tbl. 0 – 0 – ½

Macrogol Macrogol Btl. 1 – 1 – 1

Torasemid Torem 10 mg Tbl. 1 – 0 – 0

Amoxicillin/Clavulansäure Amoxicillin comp. 875/125 mg Tbl. 1 – 0 – 1

Enoxaparin-Na Clexane Multi 5ml 1,0 ml s.c.

Paclitaxel Taxol 80 mg/m² wöchentlich

Trastuzumab Herceptin 2 mg/kg KG wöchentlich (Startdosis: 4mg/kg KG)

Geplante Chemotherapie


RP Doc

> Keine Interaktionen zwischen der Hausmedikation

und den geplanten Wirkstoffen Paclitaxel und

Trastuzumab


RP Doc

Atenolol: Dosierung subtherapeutisch:

• 1x 25mg bei

hyperkinetischem

Herzsyndrom

• Min. 1x 50mg bei Hypertonie


CYP 450/PGP-Interaktionen:

Atenolol: wird nur in

sehr geringem Maße

metabolisiert

Trastuzumab: wird

nicht über CYP 450

metabolisiert

Quelle: http://www.kardiolab.ch/CYP450_2JSI.html


Empfehlung:

• Aufgrund der Induktion von PGP und dem Interaktionspotential mit

Quetiapin erscheint eine Therapie mit Paclitaxel nicht empfehlenswert

• Docetaxel besitzt keine PGP-induzierenden Eigenschaften und kann

ebenfalls mit Trastuzumab kombiniert werden

Eine Therapie mit Docetaxel wöchentlich 35 mg/m² wird eingeleitet.

Trastuzumab soll später dazukommen.


Begleitmedikation:

• Esomeprazol

• Dexamethason

• Ranitidin

• Dimetinden

• Granisetron

• Paracetamol

• MCP

Für Trastuzumab kommen

keine weiteren Begleit-

medikamente hinzu


Interaktionspotential der Begleitmedikation:

www.st-johannes.de | | 10.06.2013 12

Lexi-Interact (UpToDate):









Die Generikageschichte:

• 1971 Gründung Zentrallaboratorum

deutscher Apotheker

• 1979 Doxycyclin erstes Ratiopharm-Generikum

• in den 1990er Jahren vermehrt Bioäquivalenzstudien

• heute i.a. gesicherte Bioäquivalenz bei Generika

• Substitutionsprobleme eher durch Bezeichnung, Verpackung etc.


Wer überwacht noch die Hersteller???

• Alemtuzumab (Mabcampath® Genzyme)

• Inlinefilter ???

• Cetuximab (Erbitux® Merck)

• Inlinefilter ???

• Schockreaktionen <> Prämedikation


Die Auswahl von Zytogenerika:

1. Gemcitabine

wer entscheidet bei der Auswahl???

was drucken wir auf die Etiketten der Zubereitungen???

wie setzen wir die

aktuelle Apothekenbetriebsordnung um???

• Gemcitabine: – fertige Stammlösungen sind einfacher im Handling als

Trockensubstanzen

– welche Konzentration und Hilfsmittel werden verwendet?

– z.B. Gemcitabine Hexal mit 10mg/ml 2g = 200ml

– z.B. Gemcitabine Actavis mit 15g Ethanol pro 1g Gemcitabine

– Aussenkontaminationen, Verpackung, Reinigung

– Trockensubstanz auf 38 oder 40 mg/ml lösen?


• vollständige Adresse

• Art der Anwendung*

• Gebrauchsanweisung*

• Wirkstoffe nach Art und Menge

• sonstige Bestandteile nach Art

• Herstellungsdatum

• „Verwendbar bis“

• Lagerungsbedingungen

* weitere Angaben auf dem Therapieplan



2. Docetaxel

• beim Wechsel von 2 zu 1 Vial durch Sanofi begnügte sich die

europäische Zulassungsbehörde mit extrem minimalen

Vergleichsdaten.

• der Ethanolgehalt wurde etwa verdoppelt

• es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Formulierungen

• wir vermuten eine erhöhte Rate an PNP

mit – u.U. deutlichen Folgen insbesondere bei adjuvant

behandelten Patientinnen



2. Docetaxel

Docetaxel

Konz.

Docetaxel

Ethanol-gehalt

G/V

Ethanol/mg

Docetaxel bei 100mg/m² Docetaxel

Teva 20mg/ml 25,1% 12,55mg a.H.

Sun 24mg/ml 35,4% 14,75mg Trockensubstanz

Hospira 10mg/ml 18,2% 18,2mg ca. 0,35 Promille

Bendalis 20mg/ml 38,4% 19,2mg

Accord 20mg/ml 39,5% 19,75mg ca. 0,4 Promille

Sanofi 20mg/ml 39,5% 19,75mg ca. 0,4 Promille

Fresenius 20mg/ml 39,5% 19,75mg ca. 0,4 Promille

Axios 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Cancernova 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Cellpharm 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Medac 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Onkovis 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Profusio 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Ratiopharm 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Ribose 20mg/ml 40% 20mg ca. 0,4 Promille

Actavis 20mg/ml 51% 25,5mg ca. 0,5 Promille

Ribose 10mg/ml 26% 25,9mg ca. 0,5 Promille

Neocorp 10mg/ml 26% 25,9mg ca. 0,5 Promille

Hexal 10mg/ml 26% 25,9mg ca. 0,5 Promille









Auswahl von 5-HT3-Blockern:

• ein „Klinikstandard“ ist anzustreben

• Beschränkung auf Granisetron und/oder Palonosetron – Tropisetron 7% URM, Ondansetron HWZ …

• was spricht für Palonosetron – Nennung in den Guidelines

– einmalige Applikation/Therapiewoche

• was spricht gegen Palonosetron – mäßige Studienlage bei HEC

– Kosten (100 bis 200 mal so teuer wie Granisetron)

• was spricht für Granisetron – Studienlage

– Dosierung und Steuerbarkeit

– Kosten




Palanosetron im Vergleich

Jordan. K. et al.

Botrel, TE. Supp. Cancer Care 2011

Saito, M. Lancet Oncol 2009


Metaanalyse:



0,75mg Palonosetron i.v.

vs.

40µg Granisetron/kgKG iv.

(ca. 3mg bei 70 kgKG)




Allgemeine Regeln und Hinweise

zum Antiemesestandard:

• Prophylaxe statt Intervention

• Stufenschema je nach Emetogenität der CTx,

Risikoprofil Krankheit/Patient

• Höchste emetogene Einzelsubstanz bestimmt Stufe

(außer AC/EC basiert)

• Mehrtägige Th.: tgl. entsprechend Stufe (ASCO)

• Start 30 Min. vor CTx

• Oral = i.v.

• Medikation gegen verzögertes Erbrechen mitgeben

(Gabe bis Tag 3/5), Stand-by Medikation

• Obstipation bekämpfen (Setrone, v. a. mehrtägige Gabe)

• Arzneimittelinteraktionen beachten (NK 1 Antagonisten)


Cave bei NK 1 Inhibitoren

(Aprepitant/Fosaprepitant):

• Singultus (ca. 5%)

• Inappetenz

• CYP 3 A4-Inhibitoren

– Dexamethason: - 50%

– Irinotecan; ASCO 2007: kein Problem

Aber: “A clinically significant effect on irinotecan cannot be

excluded“ (EMEA).

– Docetaxel, Vinorelbin i. v. kein Problem

– Orale CYP 3 A4 wie Vinorelbin, Etoposid ??

• CYP2C9-Induktoren (Marcumar!)


Therapie bei Durchbrucherbrechen:

• Kaum Daten!

• Substanzklassenwechsel, evtl. i.v./Supp.

• MCP 3-4 x 10-40mg, Haloperidol 3 x 5-10(-20) mg,

Promethacin 3 x 15-25 mg, Dexamethason 12 mg

• Olanzapin (Zyprexa) beginnend mit 5mg/Tag zwei

Tage vor Beginn der Chemo und 10 mg/Tag ab dem

Tag der Chemotherapie bis 4 Tage danach

• Erweiterte Prophylaxe beim Folgekurs

• NK 1 Rezeptor-Antagonist bei moderat emetogener

CTX

• An andere Ursachen denken (Hirnmetastasen, Ileus)









Auswahl bei nicht pegylierten GCSF´s:

• ca. 19,6 kDa Molmasse

• Granocyte, Neupogen, Biosimilars (Ratiograstim etc.)

• was heisst „Biosimilar“?

die Wirksamkeit der GCSF´s ist breit belegt und leicht feststellbar

Unterschiede in der Immugenität sind nur bei großen Patientenkollektiven feststellbar

Erfassung von Pharmakovigilanzdaten nur bei bekanntem Arzneimittel möglich!

kein Crossover !

kein kurzfristiger Wechsel des Anbieters!









Nicht alle biologisch produzierten

Arzneimittel sind gleich:

Insulin

(5,808)

Aspirin

(180)

Erythropoetin

(30,400)

monoklonale Antikörper

(150,000+)

Revers, L. & Furczon, E. (2010) An introduction to biologics and biosimilars. Part I: Biologics:

What are they and where do they come from? Can. Pharm. J. 143:134.


Auswahl bei biosimilaren Antikörpern:

• noch Zukunftsmusik

• die Entwicklung läuft bereits

• die Zulassungsbehörden, allen voran die EMA

beschäftigen sich bereits damit

• was erwartet uns?


Biologische Wirkstoffe sind ungleich komplexer

als chemische Wirkstoffe mit definierter

Molekülstruktur:

Baumann A. Curr Drug Metab 2006; 7:15–21.

Molekülaufbau

chemische Wirkstoffe

• klein / relativ

einfache Struktur

• eindeutiger Aufbau

biologische Wirkstoffe

• groß / komplex

• extrem viele

mögliche Modifikationen

Herstellung

• Synthetisierung über einen

vorhersagbaren chemischen

Prozess

• Einstoffproduktion mit hoher

Reinheit

• Biotechnologisch produziert aus

einer einzigen monoklonalen

Zelllinie

• die Produktion gelingt u.U. auch

bei leicht unterschiedlichen

Nährlösungen

Identitätsprüfung

• durch physikochemische

Bestimmungsmethoden eindeutig

zu charakterisieren

• durch physikochemische

Bestimmungsmethoden nicht

eindeutig von ähnlichen

Substanzen zu unterscheiden.


Einige Definitionen:

Definition Beispiele

Generika Exakte Kopie des Originals/der Referenzsubstanz

(RBP). gleiche Dosierung, Wirkstärke, Applikationsweg,

Sicherheit, und Anwendungsgebiet wie das Original.

Omeprazol

Biosimilars Nachahmung eines bereits zugelassenen biologischen

Wirkstoffs. Es muß Geichheit in der Produktionsqualität,

Sicherheit und Wirksamkeit mit dem Original zeigen.

Neupogen®

Ratiograstim®

Amgen vs.Teva

Zweck-

nachahmungen von

biologischen

Medikamenten

Nachahmungen von bereits zugelassenen biologischen

Arzneimitteln, welche nicht die Kriterien der Leitlinien

von EMEA und WHO erfüllen

Trastuzumab vs.

Trastuzumabnachbau

Roche vs. Samsung

Bio-betters

Teil-innovationen

Biologische Arzneimittel mit dem Ziel, besser als das

Erstanbieterpräparat zu sein; mit wesentlichen

Unterschieden in der klinischen Effektivität, bei

Nebenwirkungen und/oder der Darreichungsform.

Diese Arzneimittel basieren auf einer anderen, neuen

Molekülstruktur und gehören nur der gleichen

Wirkstoffgruppe an. Diese Arzneimittel müssen

möglichst in direkten Vergleichstudien ihre

Überlegenheit nachweisen.

Dasatinib

vs. Imatinib.

Bristol

vs. Novartis.


Biologicals: unterschiedliche Prozesse = unterschiedliche Ergebnisse

Selbst wenn bei Biologicals das gleiche Gen wie beim Original verwendet wird, unterscheiden sie sich im Zellklon und Herstellungsprozess

gleiches Gen

wie beim

Original

menschliches Gen

DNA vector

Unterschiede im

Herstellungsprozess


Komplexizität biologischer Produkte: Beispiele von Modifikationen: vom Ausgangsgen

oder durch den Produktionsprozess bedingt

Modifiziert nach: Steven Kozlowski; FDA

K

pyro-E

G

D

O

D

G O

D

pyro-E • Pyroglutaminsäuren (Veresterung mit Ethanol)

K

• C-terminale Lysine (verstärkte Kettenbildung)

D

D

D • Deamidisierung

O

O • Methionin-oxidation

G

G • Glykosylierung (Verzuckerung)

• High mannose, G0, G1, G1, G2

• Abspaltung von Aminoglycoproteinen

Modifikationen können zu ca 108 möglichen Varianten führen


Komplexizität:

Biologische Wirkstoffe sind große, komplexe Moleküle, das macht den Nachbau schwierig.

Unterschiede im komplexen Herstellungsverfahren führen zu unterschiedlichen Wirkstoffen.

Man benötigt neben präklinischer und klinischer Testung, Analyseverfahren die es ermöglichen, ein vollständiges

Wirkstoffprofil zu erstellen.


Der analytische Werkzeugkasten

Die verschiedenen Techniken von Endprodukttests:

Strukuranalyse-

techniken

Identifizieren

Unterschiede in Aufbau,

Faltung und

Molekülgröße

Reinheitsanalyse

-techniken

Identifizieren mögliche

chemische

Verunreinigungen

Techniken der Analyse

der elektr. Ladung

Identifizieren

Unterschiede in der

elektrischen Ladung von

Molekülen

Aggregationsanalyse-

techniken

Identifizieren

Molekülaggregationen

und Veränderungen der

Faltung von Proteinen


Effekte von Veränderungen in der chemischen

Stuktur am Beispiel: Rituximab

MabThera

(Roche)

Anti-CD20 monoklonaler Antikörper

Reditux

(Dr Reddy’s Laboratory)

erster Rituximab Nachbauversuch

gleiche Aminosäuresequenz

publizierte klinische Daten (PK/PD) - 17 Patienten

stark erhöhter Gehalt an Proteinresten

aus der Ursprungszelle

Anteil an Molekülaggregationen nicht

übereinstimmend

Glykolysierung nicht übereinstimmend

Rezeptorbindung am Zielrezeptor

unterschiedlich

Elektrische Ladung nicht

übereinstimmend


Primary Endpoint:

− Area under the curve at steady state (AUCss)

Secondary Endpoint:

− Trough concentration at steady state (Ctrough ss)

Tertiary Endpoints:

− Average concentration (Cav,ss)

− Minimum concentration (Cmin)

− Maximum concentration (Cmax)

− Peak to trough fluctuation ratio (PTF)

− Clearance at steady state (CLss)

− Terminal elimination rate constant (ʎz)

− Mean residence time at steady state (MRTss)

− Terminal half life (t ½)

− Apparent volume of distribution at steady state (Vzss)

Safety Objectives: Cardiotoxicity, Infusion reaction

/hypersensitivity

• Multicenter trial: Korea, Russia, Ukraine, Latvia, Serbia

Presented at 13th St Gallen International Breast Cancer Conference 2013: Poster 268.

• MBC, HER2 FISH+ with measurable disease, no prior trastuzumab and CT for MBC,

> than 12 months from adjuvant/ neoadjuvant trastuzumab and CT

Phase I/IIb Randomized Clinical Trial Comparing PK and Safety of Trastuzumab and its Biosimilar CT-P6 Phase I/IIb Randomized Clinical Trial Comparing PK and Safety of Trastuzumab and its Biosimilar CT-P6

Screened N = 332

Randomized N = 174

CT-P6 + paclitaxel

N = 86

Trastuzumab+ paclitaxel

N = 88

Steady-state achieved

N = 51

Steady-state achieved

N = 49

Calculated AUCSS N = 48

Calculated AUCSS N = 49

Disease progression, death or

discontinuation


GP2013

(Sandoz)

TL011

(Teva) MK-8808 (Merck)

CT-P10

(Celltrion)

CT-P10

(Celltrion)

Trial identifier NCT01419665 NCT01205737 NCT01370694 NCT01534949 2011-002813-12

Phase III I I I III

Trial

design Randomized

double blind

Randomized

double blind,

Open label Open label Randomized

double blind

Comparator MabThera MabThera NA NA MabThera

Disease FL DLBCL FL DLBCL FL

Chemo CVP CHOP CVP DHAP CVP

Endpoints

PK, Efficacy, Safety

PK Study

PK, Efficacy, Safety PK, Efficacy, Safety, PK, Efficacy, Safety

N of pts 618 200 22 10 740

Locations

Asia and Latin America

Europe, Russia, and

Ukraine

Bulgaria, Poland,

Ukraine, and

Phillipines

Korea Europe, Japan, Asia,

LatAm, and Africa

Begonnene Rituximab Biosimilars NHL Studien on ClinicalTrials.gov:

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=GP2013

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01419665?term=GP2013&rank=2

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01205737?term=TL011&rank=2&show_locs=Y

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01370694?term=MK-8808&rank=1

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01534949?term=CT-P10&rank=1

https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2011-002813-12/GR






Immunogenität ist die entscheidende Frage

bei biologischen Wirkstoffen:

• Immunogenität ist das Vermögen eine Immunantwort

auszulösen. Viele Biologicals sind immunogen.

– Häufig ungefährlich,

verursacht manchmal aber auch schwerwiegende

Nebenwirkungen

• Immunogenität kann nicht ohne klinische Prüfung an der

Zielpopulation vorrausgesagt werden.

• Immunogenität kann zu zwei Hauptreaktionen führen:

– Immunreaktion auf neue Antigene

– Autoimmunreaktionen


Ursachen von Immunogenität:

Wirkstoff-abhänige Faktoren

abhän

gig vo

m

Herst

ellung

sverfa

hren

Galenik Lagerung

Produktionsmaß-stabsanpassung

Verunreinigungen & Kontaminationen

Zellbank

Proteinsequenz Ausprägungen von Antigenstrukturen Vorhandensein von Epitopen

Glykosylierung Proteinabbau

Löslichkeit Struct

urelle

Ge

geben

heite

n


Gründe für Immunogenitäten: Wirtsabhängige Faktoren

Genetische Prädisposition Major histocompatibility

complex (MHC) Allele

verursachen Antigen-

T-Zell vermittelte

Immunaabwehrreaktionen

Gensequenz von

therapeutischen

rekombinanten

humangenetischen

Proteinsequenzen Patienten mit Haemophilie A

haben je nach genetischer

Ausprägung unterschiedliche

Vorraussetzungen

Immunreaktionen gegen

Faktor VIII zu entwickeln

Vorbestehende

Einschränkungen Nieren oder

Leberinsuffizienzen

Autoimmunerkrankungen

Dosierung und

Applikationsweg Höhere Dosis/verlängerte

Wirksamkeit verstärkt die

Wahrscheinlichkeit einer

Immunreaktion

Das Immunreaktionsrisiko

ist bei i.v. Applikation

geringer (als bei s.c oder

i.m. Applikation)


Anforderungen an die

Zulassungsregulatorien für Biosimilars :

Neben der klinischen Prüfung ist zur Erhöhung der

Patientensicherheit auch nach der Zulassung die Erhebung

von Pharmakovigilanzdaten erforderlich.

Immunogenität ist nicht voraussagbar und kann durch jede Änderung des Moleküls oder des Herstellungsprozesses

beeinflusst werden.

Biosimilars müssen strengen Zulassungs- und

Beobachtungskriterien unterzogen werden.


Sicherheit von Biologika: Pharmakovigilanz

• Risikomanagementprogramme nach der Zulassung ermöglichen die

bessere Abschätzung des Verhältnisses zwischen Risiko und Nutzen

von Biologika:

– fortdauerde Immunogenitätstestung

– Pharmakovigilanzmonitoring

• Jeweils eindeutige Unterscheidbarkeit von biosimilaren

Arzneimitteln ist unerlässlich (Markenname / eigener INN)

– Auf Grund der möglichen Unterschiede in der Bioverfügbarkeit ,

Wirkstärke und Sicherheit sollte bei einer laufenden Therapie

nicht zwischen unterschiedlichen Herstellern substituiert werden

1. Policy position on naming of biotechnology-derived Therapeutic proteins http://www.who.int/medicines/services/inn/WHO_INN-Research-basedIndustriesJointPosition.pdf (accessed Oct 2009);

http://www.who.int/medicines/services/inn/WHO_INN-Research-basedIndustriesJointPosition.pdf






Offene Fragen

zu Biosimilaren Antikörpern:

Biosimilare Antikörper werden aus pharmapolitischen Gründen kommen, aber welche Folgen hat das für die

Patienten?

Ohne Biosimilare Antikörper könnten die Kosten ausufern, medizinische Verbesserungen sind durch sie aber nicht zu

erwarten.

Die Qualitiät klinischer Studien aus Ländern wie Rumänien und

der Ukraine ist zweifelhaft, aber wer würde sich bei uns an

Äquivalenzstudien beteiligen?


Weiterführende Literatur

• Baumann A. Curr Drug Metab 2006; 7:15–21

• Koslowski S, Swann P. Advanced Drug Delivery

Reviews 2006; 58: 707–722

• Mack G. Nature Biotechnology 2008; 26:592.

• http://www.tga.gov.au/DOCS/pdf/euguide/chmp/043704final.pdf

• http://www.c-

path.org/pdf/FDAcriticalpathinitiativeinfluenceonnewdrugdevelop

ment WoodcockWoosley.pdf

• http://mi.virtual-symposium.com/data/abstract.php?vortrag=200

• http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/s4893e.pdf

http://www.tga.gov.au/DOCS/pdf/euguide/chmp/043704final.pdf

http://www.c-path.org/pdf/FDAcriticalpathinitiativeinfluenceonnewdrugdevelopmentWoodcockWoosley.pdf




http://mi.virtual-symposium.com/data/abstract.php?vortrag=200



http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s4893e/s4893e.pdf


Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!

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