Aus dem Institut für Neuroendokrinologie

der Universität zu Lübeck

Kommissarischer Direktor: Prof. Dr. Hendrik Lehnert

Die Wirkung des lipophilen Insulin-Analogons Detemir auf die Nahrungsaufnahme und den Hormonhaushalt

Inauguraldissertation

zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck - Aus der Sektion Medizin -

vorgelegt von Katrin Dieckmann aus Ludwigslust

Lübeck 2013

1. Berichterstatter/ Berichterstatterin:

Priv.-Doz. Dr. rer. hum. biol. Manfred Hallschmid

2. Berichterstatter/Berichterstatterin

Priv. Doz. Dr. med. Sebastian Schmidt

Tag der mündlichen Prüfung:

11.06.2014

Zum Druck genehmigt. Lübeck, 11.06.2014

- Promotionskommission der Sektion Medizin-

Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 1.1 Insulin 2 1.1.1 Insulintransport in das Zentrale Nervensystem 4 1.1.2 Insulinrezeptoren 4 1.1.3 Rolle von zentralnervösem Insulin in der Körpergewichtsregulation 5 1.1.4 Regulation der Sättigung 6 1.2 Diabetes mellitus und seine Behandlung 7 1.3 Insulin Detemir 9 1.3.1 Pharmakologie 9 1.3.2 Gewichtsentwicklung unter der Therapie mit Insulin Detemir 10

2 Zielsetzung und Hypothesen 12

3 Material und Methoden 3.1 Probandenkollektiv 13 3.2 Versuchsablauf 13 3.3 Versuchsbeginn 15 3.4 Versuchsende 15 3.5 Bestimmung der Blut-Hormonwerte 17 3.6 Erfassung der Befindlichkeit 18 3.7 Statistische Analyse 19

4 Ergebnisse 4.1 Nahrungsaufnahme 20 4.2 Rating-Test: Hunger, Durst und Müdigkeit 21 4.3 Subjektives Befinden 23 4.4 Glukoseinfusionsraten 27 4.5 Blutzuckerspiegel 28 4.6 Hormonelle Parameter 29

5 Diskussion 34

6 Zusammenfassung 41

7 Literaturverzeichnis 42

8 Anhang 8.1 Abkürzungsverzeichnis 53 8.2 Abbildungsverzeichnis 54 8.3 Tabellenverzeichnis 54 8.4 Studienprotokoll 55 8.5 Bipolarskala 57 8.4 Danksagung 58 8.5 Lebenslauf 59

Einleitung

1

1 Einleitung

„There is no sincerer love than the love of food“, schrieb Anfang des letzten Jahrhunderts

der Literaturnobelpreisträger George Bernard Shaw (1903). Auch im 21. Jahrhundert

genießen wir all die Vorzüge, die Wissenschaft und Zeit bis dato mit sich gebracht haben -

jedoch auch gewisse Laster. Eines dieser Laster unserer heutigen Wohlstandsgesellschaft

ist mit der Liebe zum Essen stark korreliert - Diabetes mellitus. Es handelt sich dabei um

eine Stoffwechselstörung, an der insgesamt 7,5 Millionen Menschen in Deutschland

leiden. Deutschland ist das Land in Europa mit der höchsten Prävalenz an Diabetes

mellitus (International Diabetes Federation, IDF 2011). Aber nicht nur national, sondern

auch international ist Diabetes mit einer hohen Prävalenz behaftet und stellt somit ein

globales Problem dar. Kofi Annan äußerte anlässlich der UN-Resolution zu Diabetes: „To

do nothing is no longer an option“ (Annan, 2006). Ziel ist es, Behandlungsstrategien und

Behandlungsoptimierungen in der Therapie des Diabetes mellitus zu finden.

In der vorliegenden Studie wurde die Wirkung des lipophilen Insulin-Analogons

Detemir im Vergleich zu Humaninsulin (Normalinsulin) auf Hungergefühl, Nahrungs-

aufnahme und endokrine Parameter analysiert. Im Folgenden wird ein Überblick über die

physiologische Sekretion und Funktion von Insulin mit besonderer Berücksichtigung

seiner Wirkung auf die Regulation von Körpergewicht und Nahrungsaufnahme gegeben.

Darauf aufbauend werden die Unterschiede zwischen Humaninsulin und Insulin Detemir

und bislang vorliegende klinische Befunde zum Zusammenhang zwischen Insulin Detemir-

Therapie und Körpergewichtsentwicklung beschrieben, welche die theoretische Grundlage

der vorliegenden Arbeit bilden.

Einleitung

2  

1.1 Insulin

 

Insulin wird in den Betazellen der Langerhans’schen Inseln des Pankreas produziert. Aus

Präproinsulin entsteht Proinsulin (Abb.1), welches durch proteolytische Abspaltung des C-

Peptids zu Insulin wird. Das C-Peptid, auch „connecting-peptide“ genannt, und Insulin

werden äquimolar und zeitgleich ins Blut sezerniert. Somit erlaubt die C-Peptid-Messung

eine Aussage über die Funktion der Betazellen des Pankreas.

Abbildung 1: Proinsulinmolekül bestehend aus der A- und B-Kette und dem C-Peptid. Die Pfeile kennzeichnen das C-Peptid (nach Pschyrembel Wörterbuch Diabetologie).

Insulin besteht aus zwei Aminosäureketten: einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und

einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. Untereinander sind die beiden Aminosäureketten durch

zwei Disulfidbrücken miteinander verbunden. Das Insulinmolekül liegt als Hexamer in

kristalliner Form vor und wird in Vesikeln gespeichert. Die Ausschüttung von Insulin wird

durch nervale und hormonale Reize stimuliert, woraufhin das Insulin mittels Exozytose in

den Blutkreislauf gelangt. Glukose und gastrointestinale Hormone fördern die Insulin-

ausschüttung, wohingegen Kortikosteroide und Noradrenalin die Freisetzung hemmen.

Zunächst wird das Insulin über den Kreislauf der Portalvene in die Leber geleitet. Beim so

genannten “first pass”-Effekt extrahiert die Leber bis zu 60 % des Insulins, der restliche

Anteil geht in die systemische Zirkulation über. Daraus folgt, dass die Hepatozyten einer

Einleitung

3  

drei- bis vierfach höheren Konzentration an Insulin ausgesetzt sind als andere insulin-

abhängige Gewebe, wie das Fettgewebe und die Muskelzellen.

Der periphere Wirkmechanismus des Insulins ist seit mehreren Jahren hinreichend

bekannt und erforscht. Insulin fördert den Transport von Glukose, Aminosäuren und

Kalium in die Muskel- und Fettzellen. Metabolische Effekte sind die Förderung anaboler

Stoffwechselprozesse (Glykogensynthese, Lipidsynthese, Proteinsynthese) und die

Drosselung kataboler Prozesse (Glykogenolyse, Lipolyse, Proteolyse). Tabelle 1 gibt einen

Überblick über die Wirkungen des Insulins im Körper.

Tabelle 1: Insulinwirkung auf die wichtigsten Erfolgsorgane, nach Löffler, G 2007, AS = Aminosäure, FS = Fettsäure, K+ = Kalium, cAMP = zyklisches Adenosinmono-phosphat

Leber Muskelgewebe Fettgewebe

Glykolyse ↑ Glykolyse ↑ Glykolyse ↑

Glykogensynthese↑ Glykogensynthese ↑ Fettsäurebiosynthese ↑

Glykogenolyse ↓ Glykogenolyse ↓ Lipolyse ↓

Glukoneogenese ↓ Glukoseaufnahme ↑ Glukoseaufnahme ↑

Glukosemetabolisierungsrate ↑ K+-Aufnahme ↑ K+-Aufnahme ↑

cAMP-Konzentration ↓ AS-Transport ↑

Ketonkörperproduktion ↓ Proteinbiosynthese ↑

Die klassischen Insulinzielzellen sind Muskelzellen, Leber und Fettgewebe. Jedoch

haben insulinunabhängige Gewebe wie Gehirn, Betazellen des Pankreas, Makrophagen

und Blutgefäße ebenfalls eine Rolle in der Insulinwirkung (Koch et al., 2008). Der Insulin-

Rezeptor stellt einen Tyrosinkinaserezeptor dar. Es handelt sich um ein Glykoprotein, das

jeweils aus zwei alpha- und zwei beta-Untereinheiten besteht. Die extrazellulär liegenden

alpha-Untereinheiten enthalten die Insulinbindungsstelle. Durch Bindung des Insulins an

die alpha-Untereinheit wird die Tyrosinkinase aktiviert und es kommt zur Aktivierung der

Signalkaskade mit Phosphorylierung intrazellulärer Proteine. Insulin hat nicht nur eine

Wirkung auf den Stoffwechsel, sondern auch auf das Zentrale Nervensystem (ZNS) und

spielt im Besonderen eine Rolle in der Regulation des Körpergewichts. Der nächste

Abschnitt befasst sich mit diesen Regulationsmechanismen im Zentralen Nervensystem.

Einleitung

4  

1.1.1 Insulintransport in das Zentrale Nervensystem

 Viele Studien zeigen, dass Insulin auch in das ZNS transportiert wird und dort als

Neuropeptid fungiert (Baura et al., 1993; Banks et al., 2012). Um in das Zentrale

Nervensystem zu gelangen, muss Insulin die Blut-Hirn-Schranke (BHS) überwinden,

welche eine selektiv durchlässige Barriere darstellt, durch die der Stoffaustausch mit dem

ZNS einer aktiven Kontrolle unterliegt. Als morphologisches Korrelat der BHS werden

Kapillarendothel und perivaskuläre Gliastrukturen angesehen. Die BHS ist somit eine

Schutzeinrichtung, die schädliche Stoffe vom Nervensystem abhält. Aufgrund eines

Molekulargewichts von 5700 Dalton kann Humaninsulin die BHS auf parazellulärem Weg

nicht überwinden. Nur Stoffe bis zu einer Größe von 600 Dalton können zwischen den

Endothelzellen der Hirnkapillaren hindurchgelangen, da diese durch Tight-junctions

verbunden sind (Illum, 2000). Lediglich im Bereich der zirkumventrikulären Organe, in

denen die BHS durch das Vorliegen von fenestriertem Endothel eine besonders hohe

Durchlässigkeit besitzt, ist der Übertritt von Insulin aus dem peripheren Blut in das Gehirn

möglich (Van Houten und Posner, 1983). Jedoch ist der hauptsächliche Weg in das Gehirn

ein aktiver, rezeptorvermittelter und sättigbarer Transport auf transzellulärem Weg

(Pardrige et al., 1985; Baura et al., 1993). Der Transport von Insulin ins ZNS erfolgt dabei

proportional zum Insulinspiegel im peripheren Kreislauf. So steigt bei intravenöser Insulin-

gabe auch die Insulinkonzentration im Liquor an (Wallum et al., 1987; Schwartz et al.,

1990).

1.1.2 Insulinrezeptoren

Insulinrezeptoren befinden sich nicht nur in den typischen insulinabhängigen Geweben wie

zum Beispiel im Muskel- und Fettgewebe, sondern auch im ZNS. Bereits 1978 konnten

Havrankova und Kollegen in tierexperimentellen Versuchen sowohl Insulin als auch

Insulinrezeptoren im ZNS von Ratten nachweisen (Havrankova et al., 1978). Besonders im

zerebralen Cortex, im Plexus Choroideus, im Bulbus olfactorius, im Hippocampus und im

Hypothalamus (hauptsächlich im Nucleus arcuatus) befindet sich eine hohe Anzahl an

Insulinrezeptoren (Unger et al., 1991; Schulingkamp et al., 2000).

Es konnte gezeigt werden, dass Insulin die Neurotransmitterfreisetzung und die

synaptische Plastizität verändert und dass ein Fehlen von Insulinrezeptoren mit neuronalen

Erkrankungen wie Morbus Alzheimer und Parkinson einhergeht (Hopkins et al., 1997). Ein

Einleitung

5  

bedeutendes Ergebnis war zudem die Verbesserung des Gedächtnisses von Versuchstieren

nach intrazerebroventrikulärer Insulin-Applikation (Park et al., 2001). Inzwischen konnte

auch beim Menschen gezeigt werden, dass sich bei erhöhtem Plasmainsulinspiegel im

Rahmen eines euglykämischen, hyperinsulinämischen Clamps das deklarative Gedächtnis

verbessert. Dieses wird hauptsächlich durch den Hippocampus vermittelt, der besonders

reich an Insulinrezeptoren ist (Kern et al., 2001).

Die Insulinrezeptoren des ZNS entsprechen funktional den bekannten Insulin-

rezeptoren der Körperperipherie. Es sind membrangebundene Glykoproteine, die aus zwei

extrazellulären alpha- und zwei intrazellulären beta-Untereinheiten bestehen. Sie haben

Tyrosinkinaseaktivität. Sobald Insulin an die alpha-Untereinheit bindet, kommt es zur

Autophosphorylierung der beta-Untereinheit und Induktion einer intrazellulären Signal-

kaskade, die letztlich die Hormonwirkung des Insulins vermittelt (Kahn und Goldfine,

1993; Schulingkamp et al., 2000).

 

 

1.1.3 Die Rolle von zentralnervösem Insulin in der Körpergewichtsregulation

Der Energiegehalt des Körpers wird heute, ebenso wie beispielsweise die Körper-

temperatur, als eine durch das Gehirn regulierte Größe angesehen (Schwartz et al., 1992).

Dazu benötigt das ZNS Informationen aus der Körperperipherie über den Energiegehalt,

der in Form von Körperfett gespeichert ist. Die Fettgewebssignale Insulin und Leptin

spielen in diesem Zusammenhang eine bedeutende Rolle. Sie regulieren über das ZNS die

Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht (Air et al., 2002; Benoit et al., 2004).

Der Hypothalamus stellt dabei eine wichtige Schaltzentrale dar. Im Detail sind es

der Nucleus (Ncl.) arcuatus aus der mittleren Kerngruppe und der Ncl. paraventricularis

aus der vorderen Kerngruppe des Hypothalamus, die beide eine wichtige Aufgabe für die

Regulation der Nahrungsaufnahme übernehmen. Beide Kerngebiete stehen unter dem

Einfluss von Insulin und Leptin. Der Ncl. paraventricularis verfügt über anorexigene

Neurone und erzeugt bei Stimulation eine Appetitminderung, wobei der Ncl. lateralis

orexigene Neurone besitzt, die bei Stimulation den Appetit fördern (Morten et al., 2006).

Die beiden Hormone Insulin und Leptin spielen dabei eine entscheidende Rolle, da sie als

Boten fungieren und den Stand der als Körperfett gespeicherten Energie an das Gehirn

melden (Schwartz et al., 2000).

Einleitung

6  

Vorläuferstudien konnten bereits eine exponierte Stellung des Hormons Insulin im

Zusammenhang mit der Körpergewichtsregulation aufzeigen (Woods et al., 1989;

Figlewicz, 2003; Plum et al., 2006). Systemisches Insulin ist ein negatives Feedback-

Signal bei der zentralnervösen Regulation der Nahrungsaufnahme (Schwartz et al., 1992

und 2003; Obici et al., 2002a+b). Die experimentelle Gabe von Insulin in das ZNS zeigte

entsprechend im Tierversuch, dass es die Nahrungsaufnahme hemmt und den Körper-

fettgehalt reduziert (Woods et al., 1979). Insulin moduliert darüber hinaus eine Vielzahl

von Funktionen, die zum einen die Regulation der Nahrungsaufnahme und der

sympathischen Aktivität als auch die periphere Glukosehomöostase beinhalten (Koch et

al., 2008).

1.1.4 Regulation der Sättigung

Im Ncl. tractus solitarius, einem Bereich im Hirnstamm, werden die unterschiedlichen

sensorischen Informationen des Gastrointestinaltraktes und der Abdominalorgane sowie

die gustatorische Information aus der Mundhöhle integriert (Travers et al., 1987). Die Aus-

schüttung sättigungsinduzierender Signale erfolgt sowohl durch mechanische als auch

durch chemische Stimulation des Magens und des Dünndarms während der Verdauung.

Mahlzeiten steigern die Konzentration von Insulin im Liquor und im Hypothalamus

(Schwartz et al., 1992). Entsprechend der Intensität des Insulinsignals werden die

Nahrungsaufnahme und der Grundumsatz durch das ZNS reguliert (Kyriaki, 2003). Unter

anderem potenziert zentral wirkendes Insulin den sättigenden Effekt des peripher

wirkenden Cholezystokinins (CCK) (Stockhorst et al., 2004). Die Wirkung von Insulin auf

sättigungsregulierende Hirnstrukturen ist in Abbildung 2 schematisch veranschaulicht.

Einleitung

7  

Abbildung 2: Insulinwirkung im Hypothalamus nach Benoit et al., 2004

Insulin wirkt positiv auf das POMC- (Proopiomelanokortin) System, welches

Vorstufen der Hormone ACTH (adrenokortikotropes Hormon), beta-Endorphin und alpha-

MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon) umfasst. Leptin und Insulin erhöhen die

POMC-Genexpression im Ncl. arcuatus. Wie Air und Kollegen zeigten, wirken beide

Hormone additiv und fördern die Genproduktion von alpha-MSH (Air et al., 2002). Die

intraventrikuläre Gabe führt zur Stimulation von POMC-Neuronen und dies führt

wiederum zur Ausschüttung von alpha-MSH. Einen entgegengesetzten Effekt üben die

Fettgewebssignale auf das den Hunger stimulierende NPY-System aus. Beide Signalwege

werden in der Diskussion im Zuge der Besprechung der hier vorgestellten Daten noch

genauer erläutert.

1.2 Diabetes mellitus und seine Behandlung

 

Diabetes ist eine chronisch progrediente Erkrankung, die durch eine Insulinresistenz

und/oder durch eine Insulinsekretionsstörung charakterisiert ist. Diese Fehlfunktionen

können erworben oder vererbt sein. Die Relevanz dieser Erkrankung zeigt sich in der

hohen Erkrankungshäufigkeit, den mikro- und makrovaskulären Komplikationen und den

damit verbundenen Ausgaben für das Gesundheitssystem (Köster et al., 2012).

7,2 % bzw. 4,6 Millionen der Erwachsenen im Alter von 18 bis 79 Jahren haben

einen bekannten, ärztlich diagnostizierten Diabetes Typ-2 (Männer 7,0 %, Frauen 7,4 %).

POMC-Neurone

NPY-Neurone

α-MSH (anorexigen)

Nucleus arcuatus

Nucleus paraventricularis

Nuclei laterali

Insulin

NPY (orexigen)

Einleitung

8  

Die Prävalenz steigt ab dem 50. Lebensjahr deutlich und kontinuierlich bis auf über 20 %

in der Altersgruppe der 70 bis 79 Jährigen an. Im Vergleich zum letzten bundesweiten

Untersuchungssurvey (1998) zeigte sich eine relative Zunahme des bekannten Diabetes um

38 %. Diese Zunahme liegt zum einen an der erhöhten allgemeinen Lebenserwartung und

zum anderen an einer Verbesserung der Diagnosen und Behandlung und der damit

verbundenen erhöhten Überlebensrate. Die vermehrten Risikofaktoren tragen ebenfalls zu

einer Zunahme der Erkrankten in dieser Altersgruppe bei (DEGS1, Robert-Koch-Institut).

Es gibt unterschiedliche Ansätze in der Therapie des Diabetes mellitus. Bei Typ-1

Diabetes ist die Substitution des defizienten Insulins Grundlage jeder Therapie. Bei Typ-2

Diabetes ist die Ernährung Basis jeder Behandlungsform mit einer konsekutiven Gewichts-

abnahme. Auf die diätetische Therapiemaßnahme soll hier nicht näher eingegangen

werden.

Insulin wurde erstmals 1923 von Frederick Banting und Charles Best angereichert

und wird seitdem für die Therapie des Diabetes mellitus eingesetzt (Rosenfeld, 2002). Die

klassische Applikationsform des Insulins ist die Insulinsubstitution als konventionelle

Insulintherapie oder als intensivierte konventionelle Insulintherapie. Bei der konven-

tionellen Insulintherapie ist eine Insulinapplikation von mindestens zwei Injektionen pro

Tag notwendig und dem Patienten obliegt ein starres Mahlzeitenprotokoll mit einem

notwendigen Spritz-Ess-Abstand. Die intensivierte Insulintherapie wiederum erfolgt nach

dem Basis-Bolus-Prinzip. Dabei wird der basale Insulinbedarf mit einem Intermediär- oder

Langzeitinsulin und die prandialen Bolusgaben mit Normalinsulin oder einem kurz-

wirksamen Insulin abgedeckt. Ein Spritz-Ess-Abstand ist dabei nicht zwingend

erforderlich. In der Therapie des Diabetes mellitus wird Insulin als ein subkutanes Depot

verabreicht und durch systemische Zirkulation absorbiert und ungefähr in gleichen

Konzentrationen im Körper verteilt. Der normale Gradient zwischen portalem und

peripherem Insulin geht dabei verloren, was in einer relativen Hyperinsulinämie der

Peripherie und Hypoinsulinämie der Leber resultiert (Hordern et al., 2005). Dadurch

steigen die periphere Glukoseaufnahme und die Lipogenese; die Lipolyse wird gesenkt.

Diese Faktoren führen letztlich zu einer Körpergewichtszunahme bei Patienten mit

Insulintherapie.

Bei den Insulinen unterscheidet man kurzwirksame, intermediäre Insuline,

Langzeitinsuline und Insulinmischungen aus Normalinsulin und NPH-Insulin. Ihre

Wirkungsdauer entscheidet über den therapeutischen Einsatzbereich. Neben Insulin finden

orale Antidiabetika in der Therapie des Diabetes mellitus Typ-2 ihre Anwendung. Diese

Einleitung

9  

sollen hier nur kurz erwähnt werden. Das Biguanid Metformin vermindert die Insulin-

resistenz vorwiegend an der Leber und zusätzlich an der Muskulatur und reduziert die

hepatische Glukoseproduktion. Alpha-Glukosidasehemmer blockieren die alpha-

Glukosidasen im Dünndarm und verzögern somit die Aufspaltung von Oligosacchariden in

Monosaccharide und verlangsamen die Glukoseresorption im Darm. Glitazone werden

auch Insulinsensitizer genannt, da sie die Insulinsensitivität erhöhen und die Insulin-

resistenz vermindern.

1.3 Insulin Detemir

 

1.3.1 Pharmakologie

Insulin Detemir ist ein langwirksames Insulin-Analogon, das im August 2004 in der

Europäischen Union (EU) für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ-1

und Typ-2 in Deutschland zugelassen worden ist (Chapman und Perry, 2004). Konven-

tionelle Insulin-Analoga werden gewöhnlich über einen Austausch einer Aminosäure

hergestellt. Der neuartige Wirkmechanismus von Insulin Detemir beruht auf einer

verzögerten Freisetzung durch eine Bindung an das Eiweiß Albumin. Die Bindung des

Insulin Detemir-Moleküls an Albumin ist reversibel und erfolgt durch die an Position 29

gekoppelte Fettsäure C-14 Myristinsäure. Die Albuminbindung ermöglicht eine gleich-

mäßige und reproduzierbare Freisetzung von Insulin Detemir. Aufgrund der Albumin-

bindung ist die verzögerte Wirkung auf alle Kompartimente des Körpers wie subkutanes

Fettgewebe, Blutplasma und interstitielle Flüssigkeit im Zielgewebe aufgeteilt (Kurtshals

et al., 2004). Insulin Detemir hat durch die Albuminbindung einen größeren Effekt auf die

Leber als auf periphere Gewebe, da sein Wirkprofil eher dem des endogenen Insulins

gleicht. In der Leber gibt es keine Endothelbarriere der Hepatozyten. Die Sinusoide

bestehen aus fenestrierten Epithelzellen und haben keine Basalmembran. Somit besteht

keine kontinuierliche Barriere zwischen dem Blutplasma der Sinusoide der Leber und der

Hepatozytenplasmamembran. Abbildung 3 gibt einen Überblick über gängige kurz- und

langwirksame Insulin-Analoga.

Einleitung

10  

Abbildung 3: Unterschiede der Insuline in ihrem molekularem Aufbau nach Owens, 2002.

Pharmakologisch gesehen hat Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin eine

relativ niedrige molare Potenz und ist somit in einer höheren Konzentration konzipiert

(2400 vs. 600 mmol/ml für Humaninsulin). Daraus resultiert, dass eine Einheit von Insulin

Detemir das Vierfache einer Injektionseinheit (IE) von Humaninsulin beinhaltet

(Hermansen et al., 2006).

1.3.2 Gewichtsentwicklung unter der Therapie mit Insulin Detemir

 

Insulin Detemir induziert im Vergleich zu anderen Insulinen gewichtssparende Effekte. Es

reduziert die Gewichtszunahme bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ-2 (Hermansen et

al., 2006; Raslovka et al., 2004) und führt zu einem stabilen Körpergewicht bei Patienten

mit Diabetes mellitus Typ-1 (De Leeuw et al., 2005; Home et al., 2004; Hermansen et al.,

2004). Diesen Aspekt unterstreichend belegten Zachariah und Kollegen, dass Insulin

Detemir bei Patienten mit Diabetes Typ-1 zu keiner Gewichtszunahme verglichen mit

NPH-Insulin führt und bei Patienten mit Diabetes Typ-2 die Gewichtszunahme reduziert

(Zachariah et al., 2011).

Aktuelle klinische Studien zeigen, dass Insulin Detemir, als Zusatz zu oralen Anti-

diabetika, eine erfolgreiche Therapieoption bei suboptimal eingestellten Patienten mit

Diabetes mellitus Typ-2 darstellt. Die mit Insulin Detemir assoziierte Gewichtsstabilität

bzw. Gewichtsreduktion ist im Besonderen bei Patienten mit initial erhöhten BMI-Werten

Einleitung

11  

(Hermansen et al., 2006; Raslova et al., 2004) beschrieben, aber die dahinter stehenden

Mechanismen dieses begünstigenden Effektes von Insulin Detemir sind noch weitest-

gehend unklar. Als mögliche pharmakologische Erklärungen für den gewichtssparenden

Effekt von Insulin Detemir werden eine relative Reduktion der peripheren Lipogenese

(Hordern et al., 2005) und eine verbesserte hypothalamische Wirkung (Fritsche et al.,

2004) vermutet. Hennige und Kollegen konnten im Tierversuch mit Mäusen zeigen, dass

Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin Gewebespezifität für das ZNS aufweist

(Hennige et al., 2006). Eine verstärkte zentralnervöse Wirkung von Insulin Detemir wäre

zum einen durch die Albuminbindung, die eine zusätzliche Aufnahme über den Liquor

ermöglicht, und zum anderen durch die Fettsäurekettenkopplung erklärbar. Beide

Phänomene würden zu einem erhöhten Insulin Detemir-Spiegel im Gehirn führen

(Tschritter et al., 2007; Hennige et al., 2006).

Albumin penetriert durch die Epithelzellen des Plexus choroideus direkt in den

Liquor und kann somit als Verstärker des aktiven Transports von Insulin Detemir in das

Gehirn gesehen werden (Knott et al., 1997). Durch seine erhöhte Lipophilie kann Insulin

Detemir darüber hinaus die BHS vermutlich schneller und in höheren Mengen als andere

Insuline überwinden und somit stärkere Effekte auf die Hirnfunktion ausüben (Tschritter et

al., 2007; Rossetti et al., 2008). Diese Annahme bestätigend haben die Gruppen um

Rossetti und Tschritter herausgefunden, dass Insulin Detemir im Vergleich zu

Humaninsulin den zentralnervösen Effekt der Hypoglykämie (Rossetti et al., 2008;

Tschritter et al., 2009) verstärkt.

Dass Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin beim Menschen einen

verstärkten Effekt auf die zentralnervöse Regulation der Nahrungsaufnahme ausübt, wurde

bislang jedoch nicht untersucht und ist Gegenstand dieser Arbeit.

Zielsetzung und Hypothesen

12

2 Zielsetzung und Hypothesen

In dieser Untersuchung werden die Effekte von euglykämischen intravenösen Infusionen

von Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin auf endokrine Parameter sowie die

Nahrungsaufnahme untersucht, um einem möglichen Unterschied zwischen beiden

Insulinen in der Wirkung auf zentralnervöse Netzwerke, die das Essverhalten steuern,

nachzugehen. Der Einfluss von Insulin Detemir und Humaninsulin auf langsame kortikale

Gleichspannungspotentiale und auf die deklarative Gedächtnisleistung, der in dieser Studie

ebenfalls erhoben wurde, wird in der Dissertation von Frau Nina Eggers beschrieben. Um

die zentralnervösen Wirkungen beider Insuline ceteris paribus untersuchen zu können, war

es wichtig, die Insulindosierungen so zu wählen, dass die peripheren Effekte auf den

Glukosestoffwechsel vergleichbar waren. Folgende Hypothesen wurden untersucht:

1. Bei äquipotenter Wirkung auf die Blutzuckerregulation übt Insulin Detemir im

Vergleich zu Humaninsulin keine unterschiedliche Wirkung auf endokrine Para-

meter (Leptin, ACTH und Kortisol) aus.

2. Insulin Detemir senkt im Vergleich zu Humaninsulin bei äquipotenter

systemischer Wirkung das Hungergefühl.

3. Insulin Detemir führt bei intravenöser Zufuhr und vergleichbarer systemischer

Wirkung zu einer stärkeren Hemmung der Nahrungsaufnahme als Humaninsulin.

Um diese Hypothesen zu überprüfen, wurden die Nahrungsaufnahme, das Hungergefühl

und der Hormonhaushalt sowohl nach Gabe von Insulin Detemir als auch nach Gabe von

Humaninsulin untersucht.

Material und Methoden

13

3 Material und Methoden

3.1 Probandenkollektiv

An der Studie nahmen 15 männliche, normalgewichtige (Body-Mass-Index [BMI] 23,1 ±

0.5 kg/m2) Probanden im Alter zwischen 18 und 35 Jahren (Durchschnittsalter 28.5 ± 1.0

Jahre) teil. Das Normalgewicht wurde mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 19 bis 25

definiert.

Vor Beginn der Versuche erfolgten eine Eingangsuntersuchung und ein Gespräch,

in dem der aktuelle Gesundheitszustand der Versuchsteilnehmer erfasst wurde und diese

über eventuelle Risiken und Nebenwirkungen aufgeklärt wurden. Chronische und akute

Erkrankungen, Medikamenteneinnahme jeglicher Art, Übergewicht sowie Nikotin- (mehr

als drei Zigaretten pro Tag) oder Alkoholmissbrauch waren Ausschlusskriterien für diese

Studie. Erfüllte der Proband alle Kriterien, konnte er nach Unterzeichnung der

Einverständniserklärung an der Studie teilnehmen. Entsprechend der Deklaration von

Helsinki wurde die Studie vor der Durchführung der Experimente von der Ethik-

Kommission der Universität zu Lübeck geprüft und genehmigt (AZ: 04-097).

Die Testpersonen wurden instruiert, in den Nächten vor den Testtagen ausreichend

zu schlafen, Schichtarbeit oder Nachtwachen zu vermeiden, vor den Untersuchungen ab

22:00 Uhr abends nichts mehr zu essen und nur noch ungesüßten Tee oder Mineralwasser

zu trinken. Für jeden Teilnehmer waren zwei Sitzungen geplant, wobei einmal Insulin

Detemir und einmal Humaninsulin verabreicht wurde. Zwischen den jeweiligen Versuchs-

tagen sollten mindestens sieben Tage liegen. Die Studie wurde einfach-blind durchgeführt.

Somit war dem Probanden zu keiner Zeit bewusst, welches Insulin er am jeweiligen

Versuchstag erhielt.

3.2 Versuchsablauf

Die Testpersonen trafen an den Versuchstagen um 8:00 Uhr im Schlaflabor ein, nachdem

sie mindestens zehn Stunden nichts mehr gegessen hatten. Sie verbrachten die jeweilige

Versuchszeit in einem separaten, schallgedämpften Raum, der über eine kleine Öffnung in

der Wand mit dem Labor verbunden war. Zu Beginn wurde ihnen der Blutdruck mit einer

Blutdruckmanschette am Oberarm gemessen und sowohl die Größe als auch das Gewicht

Material und Methoden

14  

bestimmt. Danach wurden ihnen intravenöse Zugänge im Bereich beider Unterarme gelegt.

Am Zugang des linken Arms wurde später der Verbindungsschlauch für die Blutent-

nahmen bzw. Kochsalzzufuhr gekoppelt und am rechten Arm die Infusion mit dem Insulin

bzw. der Glukoselösung (Glukose-Lösung 20 %, Delta Pharma, Pfullingen, Deutschland).

Der Arm, an dem die Blutproben entnommen wurden, war mit einem Wärmekissen

umwickelt, um die Gewinnung von arterialisiert venösem Blut zu ermöglichen. Die

Infusionen und Blutabnahmen wurden über 2 m lange, 1×2 mm dünne Kunststoff-

Infusionsschläuche durchgeführt (Combidyn Druckschlauch, Pressure Monitoring Tubing

PE 1×2 mm, 200 cm, transparent, B. Braun Melsungen A.G., Deutschland), die durch die

Wandöffnung geführt wurden.

Anschließend erfolgte die Vorbereitung der elektroenzephalographischen

Ableitungen sowie die erste Durchführung der Gedächtnistests. Diese Abschnitte wurden

in der Dissertation von Frau Nina Eggers bearbeitet und beschrieben und sollen hier nicht

weiter besprochen werden.

Im Anschluss daran gab der Proband auf einer Skala von 1 bis 10 sein Hunger-,

Durst- und Müdigkeitsgefühl an. Ebenso füllte der Proband kurz vor Beginn der EEG-

Aufzeichnung eine Eigenschaftswörterliste (EWL-K) sowie eine Bipolarskala aus, um eine

Momentaufnahme seiner Stimmung zu erhalten.

Die Teilnehmer lagen während des Versuchs mit dem Oberkörper um 45° erhöht in

einem Bett. Um die Kopfhaltung angenehmer zu gestalten und um die Halswirbelsäule

etwas zu entlasten, trugen die Probanden eine Halskrause. Sie sollten möglichst entspannt

liegen und versuchen, sich während der Aufnahme nicht zu bewegen. Um die

Augenbewegungen so gering wie möglich zu halten, wurden sie aufgefordert, sich einen

Punkt an der Wand zu suchen und diesen zu fixieren. Reden oder Schlafen war während

der Aufnahmephase nicht erlaubt. Den Teilnehmern wurde eine Computermaus in die

Hand gegeben, die sie alle 30 Sekunden nach eigener Einschätzung drücken sollten, um

einen konstanten Pegel ihrer mentalen Aktivität zu gewährleisten. Das regelmäßige

Drücken der Taste mit ein bis zwei Mal pro Minute wurde am Bildschirm im Versuchs-

labor kontrolliert, um zu gewährleisten, dass jeder Proband während des Versuches in der

Aufnahmephase nicht einschlief. Die Ruhe und Konzentration der Probanden wurde zu

keinem Zeitpunkt der Studie durch Laborarbeiten und die dadurch verursachten Geräusche

gestört.

Material und Methoden

15  

3.3 Versuchsbeginn

Die EEG-Aufnahme begann schließlich mit einer Grundlinienphase von 30 Minuten.

Danach wurde eine Markierung im Notebook mit „Aufzeichnungsbeginn und Insulin an“

vermerkt. Für den hyperinsulinämischen, euglykämischen Clamp bekam der Proband

jeweils nach Versuchsbedingung einen Insulin Detemir-Bolus (Insulin Levemir®, Novo

Nordisk; 90 mU/kg Körpergewicht [= 2,16 nmol/kg]) mit einer anschließenden

neunzigminütigen stabilen Infusionsrate von 2,0 mU/kg/min (= 0,048 nmol/kg/min) oder

einen Humaninsulin-Bolus (HI, Insulin Actrapid®, Novo Nordisk, Bagsværd, Dänemark;

17,75 mU/kg Körpergewicht [= 0,1065 nmol/kg]) mit einer Infusionsrate von

1,0 mU/kg/min (= 0,006 nmol/kg/min) für einen Zeitraum von 90 Minuten. Die Berech-

nung der Insulineinheiten erfolgte mit folgender Formel: 13,5 x 50 x kg KG x 40/100000

(KG = Körpergewicht). Um die verzögerte Wirkung von Insulin Detemir zu kompensieren

und somit gleiche Ausgangsbedingungen zu schaffen, lag die Insulin Detemir-Dosis höher.

Die Blutentnahmen erfolgten mittels eines Dreiwegehahnsystems, das an das

Infusionssystem des linken Armes geschaltet war. Durch eine Öffnung in der Wand war

der Proband mit dem Labor verbunden. Alle Messgeräte und Infusionsständer befanden

sich auf der Seite des Untersuchers und behinderten damit nicht die Aufzeichnung. Es

wurden Blutproben für die Bestimmung von Serum-Kortisol, Serum-Leptin, Plasma-

Glukagon, Serum-C-Peptid, EDTA-ACTH entnommen. Zur Messung der hormonellen

Genregulation wurde nach Aufzeichnungsbeginn bis zum Aufzeichnungsende (Zeitpunkt

+90 min) die Bestimmung des Blutzuckers (BZ) (HemoCue B-Glucose-Analyzer,

Ängelholm, Schweden) und die der Blutwerte alle fünf Minuten bestimmt (siehe

Versuchsprotokoll im Anhang). Um euglykäme Bedingungen zu gewährleisten, wurde

parallel zur Insulininfusion eine variable 20 %-ige Glukoselösung infundiert, um einen

Abfall des Plasmaglukosespiegels zu verhindern.

3.4 Versuchsende

Nach 90 Minuten war die Aufzeichnung beendet und der Proband wurde wieder zu seinem

Hunger-, Durst- und Müdigkeitsempfinden befragt. Ebenso wurden die Gedächtsnistests

erneut durchgeführt. Auch die EWL-K und die Bipolarskala musste der Proband nach dem

Material und Methoden

16  

Versuch erneut ausfüllen, um auch hier zu erfassen, wie sich die Bedingungen des

Versuches auf seine Gemütslage ausgewirkt haben.

Alle Probanden bekamen 20 Minuten nach Infusionsstopp des Insulins ein

standardisiertes Frühstück (siehe Tabelle 2). Alle Lebensmittel wurden zuvor abgewogen

und die Daten notiert. Wenn der Proband satt war, wurden alle Lebensmittel erneut

abgewogen, ohne dass der Proband davon wusste. Nach dem Testfrühstück füllten die

Versuchspersonen ein letztes Mal die EWL-K und die Bipolarskala aus und wurden zu

Hunger-, Durst- und Müdigkeitsempfinden befragt. Die Probanden wurden entlassen,

wenn ihr Blutzucker (BZ) ohne Glukoseinfusion über 30 Minuten im euglykämischen

Bereich geblieben war.

Material und Methoden

17  

Tabelle 2: Zusammenstellung des standardisierten Frühstücksbüffets, das 20 Minuten nach der Infusion von Insulin Detemir und Humaninsulin angeboten wurde. Die Probanden durften nach Belieben für 50 Minuten essen. Dazu wurde Kaffee oder Tee gereicht. Alle Werte > 1 wurden gerundet.  

Nahrung Gewicht (g)

Energie (kcal)

Kohlenhydrate (g)

Fett (g)

Protein (g)

Brötchen 300 719 153 4 8 Vollkornbrot 165 372 71 2 12 Weißbrot 30 75 15 0,40 2 Butter 100 773 0,60 83 0,67 Marmelade 50 152 36 0,08 0,03 Honig 40 127 30 0 0,14 Haselnussaufstrich 40 142 30 0,32 3 Geflügelwurst 40 75 0,13 4 8 Salami 34 120 0,07 10 6 Halb-harter Käse 100 377 0,00 29 26 Streichkäse 33 87 0,63 8 3 Frischkäse 40 124 1 12 3 Fruchtquark 150 173 23 4 9 Vanillepudding 125 137 21 4 4 Apfel 130 72 15 0,78 0,39 Banane 150 146 32 0,30 2 Vollmilch 750 499 36 26 25 Erdbeermilch 200 171 18 7 7 Orangensaft 400 178 36 1 4 Kondensmilch 30 34 3 1 2 Zucker 24 101 24 0 0

Total 4654 545 197 125

3.5 Bestimmung der Blut-Hormon-Werte

Nach Entnahme der Blutproben wurden die EDTA-Röhrchen für die ACTH-Bestimmung

kühl gelagert. Einer Hälfte der EDTA-Röhrchen wurden 8 Internationale Einheiten (IE)

Trasylol (Aprotinin) zugesetzt, welches die Fibrinolyse des Blutes hemmt. Diese wurden

im Anschluss bei 1000 Umdrehungen (U) und 4 °C für zehn Minuten zentrifugiert (Sigma

ZK 15, SIGMA Laborzentrifugen GmbH, Deutschland). Die braunen Serum-Röhrchen für

die Bestimmung von Kortisol, Insulin und C-Peptid wurden bei Raumtemperatur

aufbewahrt und im Anschluss für zehn Minuten bei 2800 Umdrehungen und 4 °C

Material und Methoden

18  

zentrifugiert. Etwa 550 µl vom Überstand wurden mit Hilfe von Eppendorf-Pipetten in

beschriftete Eppendorfgefäße (1,5 ml) überführt. Bis zur Bestimmung wurden die Proben

in Kühltruhen bei -80 °C tiefgefroren.

Die eigentliche Analyse der Werte erfolgte im Labor. Dort wurden Routineanalysen

benutzt, um die Konzentration von Serum-Insulin (Pharmacia Insulin RIA 100, Pharmacia

Diagnostics, Uppsala, Schweden; Inter-Assay-Variationskoeffizient < 5.8 %; Intra-Assay-

Variationskoeffizeint < 5.4 %) und Plasma-ACTH (immunometrischer LUMI-Test ACTH,

Brahms Diagnostica, Berlin, Deutschland ILMA; Inter-Assay-Variationskoeffizient

< 5,1 %, Intra-Assay-Variationskoeffizient < 3,2 %) zu bestimmen. Kortisol wurde mittels

ELISA (enzyme-linked immuno sorbent assays) mit einem Inter-Assay-Variations-

koeffizienten von < 3.9 % und einem Intra-Assay-Variationskoeffizienten von < 2.0 %

bestimmt (Enzymun-Test Kortisol, Roche Diagnostics, Mannheim, Deutschland). In der

klinischen Chemie wurden die Elektrolyte Natrium, Kalium, Chlorid und Kalzium

ausgewertet. Mittels der Glukoseoxidase-Methode (Glukose Analyzer II Beckman

Instruments, Inc., Palo Alto, CA) wurde in einer Doppelbestimmung die Plasmaglukose-

Konzentration ermittelt (Inter-Assay-Variations-koeffizienten ≤ 2,6 %, Intra-Assay-

Variationskoeffizienten ≤ 1,8 %).

3.6 Erfassung der Befindlichkeit

Im folgenden Abschnitt sollen die Tests zur Erfassung der Befindlichkeit näher erläutert

werden, die von den Probanden absolviert wurden. In dieser Arbeit wird auf zwei Tests

eingegangen: die EWL-K und die Bipolarskala. Die weiteren Tests, die mit den Probanden

durchgeführt wurden, wie Fingertapping, Paar-assoziiertes Lernen sowie die Wortliste

werden in der Doktorarbeit von Frau Nina Eggers untersucht und beschrieben.

Bipolarskala

Die Bipolarskala dient der Beschreibung des augenblicklichen Empfindens (Pietrowsky et

al., 1989). Sie beinhaltet eine Reihe von Adjektivpaaren, die jeweils zwei Pole einer

Zustandsbeschreibung bilden (siehe Anhang). Der Studienteilnehmer sollte dasjenige

Kästchen ankreuzen, das seinem augenblicklichen Zustand am nächsten kommt. Dabei

entsprachen 2 und 1 einer starken oder mittelstarken Ausprägung des danebenstehenden

Material und Methoden

19  

Pols und 0 einer gleich starken Ausprägung beider Pole. Die zu den jeweiligen

Adjektivpaaren gebildeten Pole wurden in der Auswertung einem Zahlenrang von 1 bis 5

zugeordnet.

Eigenschaftswörterliste (EWL-K)

Die Eigenschaftswörterliste (EWL) nach Janke und Debus (Janke et al., 1978) beschreibt

ein mehrdimensionales Selbstbeurteilungsverfahren zur quantitativen Bestimmung des

aktuellen Befindens. Das Verfahren erfasst insgesamt 15 Befindlichkeitsaspekte, die sich

sechs größeren Bereichen (leistungsbezogene Aktivität, allgemeine Desaktivität, Extra-

/Introversion, allgemeines Wohlbehagen sowie emotionale Gereiztheit und Angst) und 14

Untergruppen (Aktivität, Desaktivität, Benommenheit, Müdigkeit, Extra- und Introversion,

Selbstsicherheit, Stimmung, Erregung, Empfindsamkeit, Ärger, Ängste, Depressivität und

Vertrauen) zuordnen lassen. Die Teilnehmer mussten anhand von 123 Adjektiven ihr

augenblickliches Empfinden beschreiben und jeweils als „zutreffend“ oder „nicht

zutreffend“ ankreuzen. Diesen Fragebogen füllten die Probanden insgesamt dreimal an

einem Versuchstag aus, direkt vor Beginn des Versuches, wenige Minuten nach

Versuchsende und nach dem Essen. In der anschließenden Auswertung wurden diese dann

bestimmten Skalenwerten zugeordnet.

3.7 Statistische Analyse

Alle Ergebnisse werden als Mittelwerte ± Standardfehler (MW ± SEM) präsentiert. Die

statistische Analyse basierte auf Varianzanalysen (ANOVA) mit den Faktoren Bedingung

(Insulin Detemir und Humaninsulin) und Zeit. Wo erforderlich, wurden die Ergebnisse

nach dem Greenhouse-Geisser-Verfahren korrigiert. Student-t-Tests für verbundene

Stichproben wurden für paarweise Vergleiche, gegebenfalls der Wilcoxon-Test für

nichtparametrische Vergleiche verwendet. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant ange-

sehen.

Ergebnisse

20

4 Ergebnisse

4.1 Nahrungsaufnahme

In beiden Versuchsbedingungen wurde den Probanden jeweils 20 Minuten nach Insulin-

applikationsende ein standardisiertes Büffet von rund 4650 kcal angeboten, von dem sie

nach Belieben für 50 Minuten essen konnten. Die Probanden wussten nichts von der

Hypothese hinsichtlich der Behandlungseffekte auf die Nahrungsaufnahme.

In der Auswertung der Daten zeigte sich deutlich, dass Insulin Detemir im

Vergleich zu Humaninsulin die Nahrungsaufnahme signifikant um 303 ± 135,7 kcal

reduzierte (Tab. 3, Abb. 4A). Der Vergleich zwischen den Grundnährstoffen, wie Protein

(Abb. 4B), Fett (Abb. 4C) und Kohlenhydraten (Abb. 4D) zeigte, dass dieser Effekt im

Speziellen für Protein (p < 0,001) und im geringeren Ausmaß für Kohlenhydrate zutraf,

wobei sich die Nährstoffzufuhr statistisch nicht zwischen den Bedingungen unterschied

(F[2,24] = 1,63; p > 0,22). Das spiegelt sich auch in der unveränderten Grundnährstoff-

zusammensetzung der Gesamtnahrungsaufnahme wider.

Tabelle 3: Auswertung der Nahrungsaufnahme nach der euglykämischen Infusion von Humaninsulin und Insulin Detemir und die Aufspaltung der Gesamtnahrungs-aufnahme nach den Grundnährstoffen Kohlenhydrate, Fett und Protein. Den Probanden wurde ein Testbüffet mit 4650 kcal angeboten, von dem sie 20 min nach Infusionsstopp von Humaninsulin und Insulin Detemir für 50 min nach Belieben essen durften. Des Weiteren wird die Nahrungsaufnahme inkl. der den Probanden zugeführten Energie in Form von Glukose, um Euglykämie zu erreichen, bis zum Ende des Büffets aufgezeigt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen (t-Test; n = 15).

Humaninsulin MW ± SEM

Detemir MW ± SEM p-Wert

Total Nahrungsaufnahme (kcal)

1559,79 ± 138,72 1256,78 ± 82,41 0,04 Kohlenhydrate (kcal) 803,18 ± 50,59 630,14 ± 49,76 0,06 Fett (kcal) 554,53 ± 83,70 472,32 ± 61,31 0,20 Protein (kcal) 202,09 ± 20,40 154,32 ± 13,41 0,004 Kohlenhydrate (% der Gesamtaufnahme)

GGesamGGGGesamtnahrungsaufsamtnahru

ngsaufnahme

53,99 ± 3,20 51,39 ± 3,37 0,40 Fett (% der Gesamtaufnahme)

33,19 ± 2,91 36,25 ± 3,24 0,32 Protein (% der Gesamtaufnahme) 12,82 ± 0,49 12,36 ± 0,70 0,53 Totalaufnahme (inkl. Glukoseinfusion; kcal) 1782,81 ± 133,73 1475,34 ± 79,49 0,04 Kohlenhydrate (incl. Glukoseinfusion; kcal) 1026,20 ± 54,28 848,69 ± 52,50 0,05

Ergebnisse

21  

Abbildung 4: Graphische Darstellung der Nahrungsaufnahme unterteilt in Gesamt-gehalt (A), Proteine (B), Fett (C), Kohlenhydrate (D) zwischen den Bedingungen Insulin Detemir (rot) und Humaninsulin (schwarz) entsprechend der Tabelle 3. (*)p < 0,05, (**)p < 0,001. [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

4.2 Ratings

Das subjektive Empfinden der Probanden für die drei Parameter Hunger, Durst und

Müdigkeit ergab folgende Ergebnisse:

Hunger

Der subjektiv eingeschätzte Hunger erschien leicht verstärkt unter Insulin Detemir,

unterschied sich jedoch nicht signifikant im Vergleich zu Humaninsulin (+95.Minute;

A   B  

C   D  

Detemir Humaninsulin

Ergebnisse

22  

p = 0,114) zwischen beiden Bedingungen. Der Vergleich beider Bedingungen nach dem

Frühstücksverzehr wies ebenfalls keinen signifikanten Effekt auf (+195.Minute;

p = 0,075). Tabelle 4 illustriert die Angaben der Probanden in Bezug auf Hunger zu den

drei unterschiedlichen Zeitpunkten.

Durst

Die subjektive Einschätzung für den Durst zeigte keine signifikanten Unterschiede

zwischen den Bedingungen oder zwischen den unterschiedlichen Zeitpunkten auf, welches

in Tabelle 4 dargestellt wird.

Müdigkeit

Die subjektiv eingeschätzte Müdigkeit unterschied sich nicht signifikant zwischen den

beiden Bedingungen ebenso wenig zwischen den unterschiedlichen Zeitpunkten. Die unten

stehende tabellarische Darstellung veranschaulicht die Zusammenhänge zwischen den

Ratings Hunger, Durst und Müdigkeit.

Tabelle 4: Darstellung der Ratings-Ergebnisse. Mittelwerte ± SEM der Einschätzung von Hunger, Durst und Müdigkeit vor der Insulingabe (Grundlinie), nach Insulingabe (+95.Minute) und nach dem Frühstücksverzehr (+195.Minute). Grundlinie + 95.Minute + 195.Minute

Hunger Detemir 4,87 ± 0,68 5,87 ± 0,62 1,47 ± 0,43 Humaninsulin 5,93 ± 0,54 5,93 ± 0,56 1,00 ± 0,24 p-Wert 0,116 0,913 0,334 p-Wert (grundlinienadjustiert) 0,114 0,075

Durst Detemir 4,73 ± 0,56 5,73 ± 0,54 1,60 ± 0,39 Humaninsulin 3,80 ± 0,47 4,67 ± 0,55 1,73 ± 0,34 p-Wert 0,160 0,120 0,744 p-Wert (grundlinienadjustiert) 0,803 0,142

Müdigkeit Detemir 4,87 ± 0,53 5,07 ± 0,56 3,13 ± 0,46 Humaninsulin 4,60 ± 0,56 5,13 ± 0,66 2,33 ± 0,54 p-Wert 0,703 0,872 0,334 p-Wert (grundlinienadjustiert)

Grundliniegrundlinienadjustiert)

0,554 0,473

Ergebnisse

23  

4.3 Subjektives Befinden

Bipolarskala

Während der Grundlinienphase, also vor Beginn der unterschiedlichen Insulinapplika-

tionen, unterschieden sich die Werte in der Bipolarskala zwischen den Bedingungen in

keiner der Dimensionen signifikant (p > 0,11 für alle Vergleiche). Im Folgenden werden

aufgrund der Vielzahl der Dimensionen ausschließlich solche erläutert, in denen sich eine

Signifikanz der Unterschiede nach Beginn der Insulininfusion feststellen ließ (Abb. 5 - 8).

Die Dimension satt-hungrig wies eine Signifikanz zu vermehrtem Hunger nach der

Insulin Detemirgabe in der +95.Minute auf (4,20 ± 0,20 vs. 3,53 ± 0,22; p < 0,01;

F[2,24] 04,85; p = 0,02; Abb. 5); dieser Effekt verschwand mit der Frühstückseinnahme

(+195.Minute). Für die Dimension kritisch-angepasst wurde deutlich, dass die Probanden

sich nach Insulin Detemirgabe (Zeitpunkt: +95.Minute) kritischer fühlten als nach

Humaninsulin (2,87 ± 0,1 vs. 3,27 ± 0,18; p < 0,009; p = 0,03 für Bedingung x Zeit; Abb.

6). Nach dem Frühstücksverzehr (+195.Minute) war dieser Effekt in der Dimension

kritisch-angepasst nicht mehr nachweisbar. Die Dimension schläfrig-wach zeigte, dass die

Probanden in der Insulin Detemir-Bedingung von einer gesteigerten Wachheit berichteten

(3,33 ± 0,23 vs. 2,73 ± 0,23; p < 0,03). Ein ähnliches Muster erhöhter Werte in der Insulin

Detemir-Bedingung fand sich für die Kategorie ausgeglichen-nervös, in der sich die

Probanden in der Insulin Detemir-Bedingung nervöser zeigten (2,60 ± 0,16 vs. 2,27 ± 0,18;

p < 0,02). Andere Dimensionen unterschieden sich nach Insulingabe nicht signifikant

zwischen den beiden Bedingungen (p > 0,14). Diese sowie alle weiteren Dimensionen

wiesen auch nach der Frühstücksaufnahme keine signifikanten Unterschiede zwischen den

Bedingungen auf (p > 0,18).

Ergebnisse

24  

  Abbildung 5: Graphische Darstellung der Mittelwerte ± SEM der Bipolarskala für die Dimension satt-hungrig. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt vor Insulin-beginn (Grundlinie), nach Insulinapplikation (+95.Minute) und nach Nahrungsverzehr (+195.Minute). (*)p < 0,05 [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Abbildung 6: Graphische Darstellung der Mittelwerte ± SEM der Bipolarskala für die Dimension kritisch-angepasst. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt vor Insulinbeginn (Grundlinie), nach Insulinapplikation (+95.Minute) und nach Nahrungs-verzehr (+195.Minute). (*)p < 0,05 [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

*  

*  

*  

*  

Ergebnisse

25  

  Abbildung 7: Graphische Darstellung der Mittelwerte ± SEM der Bipolarskala für die Dimension schläfrig-wach. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt vor Insulin-beginn (Grundlinie), nach Insulinapplikation (+95.Minute) und nach Nahrungsverzehr (+195.Minute). (*)p < 0,05 [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

  Abbildung 8: Graphische Darstellung der Mittelwerte ± SEM der Bipolarskala für die Dimension ausgeglichen-nervös. Die Angaben beziehen sich auf den Zeitpunkt vor Insulinbeginn (Grundlinie), nach Insulinapplikation (+95.Minute) und nach Nahrungs-verzehr (+195.Minute). (*)p < 0,05 [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

*  

*  

Ergebnisse

26  

Eigenschaftswörterliste (EWL-K)

In der vorliegenden Studie wurde die momentane Befindlichkeit der Teilnehmer durch die

Bearbeitung von Eigenschaftswörtern („trifft zu“ – „trifft nicht zu“) in der Eigenschafts-

wörterliste (EWL-K) erfasst. Die Adjektive sind in der Auswertung 14 Subtypen unter-

geordnet, die positive als auch negative Befindlichkeiten widerspiegeln. In Tabelle 5

werden die Ergebnisse der ANOVA unter Berücksichtigung der unterschiedlichen

Bedingungen (Insulin Detemir vs. Humaninsulin) und unterschiedlicher Zeitpunkte

(+95.Minute / +195.Minute), bei denen die Probanden Angaben zu den Eigenschafts-

wörtern machen mussten, dargestellt. Während der Grundlinienmessung, d.h. vor

Insulingabe, unterschieden sich die Bedingungen in keiner der Subskalen signifikant (alle

p > 0,09). Die Auswertung der EWL-K-Listen zeigte darüber hinaus keine signifikanten

Unterschiede zwischen den beiden Bedingungen nach Behandlungsbeginn.

Tabelle 5: Mittelwerte der EWL-K Subskalenwerte nach Insulingabe (+95.Minute) und nach dem Frühstücksverzehr (+195.Minute) unter Insulin Detemir und Humaninsulin.

+95.Minute (MW ± SEM) +195.Minute (MW ± SEM)

Detemir Human- insulin p-Wert Detemir Human-

insulin p-Wert

Aktivität 0,34 ± 0,08 0,44 ± 0,09 0,10 0,47 ± 0,09 0,48 ± 0,08 0,91

Desaktivität 0,21 ± 0,07 0,17 ± 0,05 0,51 0,07 ± 0,04 0,11 ± 0,06 0,52

Müdigkeit 0,20 ± 0,07 0,14 ± 0,04 0,24 0,05 ± 0,03 0,07 ± 0,05 0,72

Benommenheit 0,20 ± 0,08 0,14 ± 0,05 0,21 0,03 ± 0,02 0,05 ± 0,05 0,65

Extrovertiert 0,58 ± 0,07 0,57 ± 0,07 0,92 0,64 ± 0,07 0,62 ± 0,07 0,83

Introvertiert 0,09 ± 0,04 0,05 ± 0,02 0,32 0,03 ± 0,02 0,06 ± 0,04 0,59

Selbstbewusst 0,05 ± 0,09 0,61 ± 0,08 0,38 0,65 ± 0,09 0,60 ± 0,08 0,56

Stimmung 0,56 ± 0,08 0,55 ± 0,08 0,81 0,05 ± 0,02 0,64 ± 0,09 0,57

Erregung 0,09 ± 0,05 0,05 ± 0,03 0,16 0,05 ± 0,02 0,10 ± 0,05 0,16

Empfindlichkeit 0,16 ± 0,08 0,05 ± 0,03 0,08 0,02 ± 0,02 0,09 ± 0,07 0,34

Ärgerlich 0,04 ± 0,04 0,06 ± 0,04 0,67 0,00 ± 0,00 0,01 ± 0,01 0,33

Ängstlich 0,03 ± 0,03 0,04 ± 0,03 0,71 0,00 ± 0,00 0,04 ± 0,03 0,22

Deprimiert 0,04 ± 0,03 0,02 ± 0,01 0,46 0,01 ± 0,01 0,02 ± 0,02 0,52

Verträumt 0,16 ± 0,05 0,17 ± 0,05 0,87 0,16 ± 0,07 0,08 ± 0,03 0,40

Ergebnisse

27  

4.4 Glukoseinfusionsraten

Um konstante Blutzuckerspiegel in beiden Versuchsreihen zu erreichen, erfolgten die

Glukoseinfusionen 30 Minuten vor bis 90 Minuten nach Insulinapplikation, d.h. bis zur

Beendigung in der 195.Minute. Der Kurvenverlauf zeigt keine Unterschiede zwischen den

Bedingungen in der Glukoseinfusionsrate (p > 0,14 für alle statistischen Vergleiche; Abb.

9). Dies verdeutlicht, dass die periphere Insulinwirkung in beiden Bedingungen gleich

ausgeprägt war. Dies wird an der insgesamt verabreichten Glukosemenge in beiden

Versuchsreihen verdeutlicht, die sowohl in der Insulin Detemir-Bedingung als auch in der

Humaninsulin-Bedingung gleich hoch war (239,5 ± 25,0 kcal vs. 240,0 ± 23,3 kcal;

p > 0,93).

Abbildung 9: Darstellung der Glukoseinfusionsraten vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration der Glukoseinfusionsraten wurden nach Blutzucker (BZ)-Bestimmung adjustiert, um Euglykämie zu erreichen. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchs-ablaufes einen signifikanten Unterschied der Glukoseinfusionsraten gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Zeit (min)

-30 -15 0 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 195

Glu

kose

infu

sio

ns-

Ra

te(g

/min

)

0.0

0.2

0.4

0.6

Insulininfusion

EEG-Aufnahme Testessen

Detemir

Humaninsulin

Glu

kose

infu

sion

srat

e (g

/min

)

Ergebnisse

28  

4.5 Blutzuckerspiegel

Die Blutzuckerspiegel zeigten sich während der Dauer der Aufzeichnung unter der Insulin-

dauerinfusion konstant und stiegen während des Frühstücksverzehrs ab der 125.Minute an.

Es ließen sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Bedingungen

nachweisen. Dies ergab die Auswertung der ANOVA für den Faktor der Behandlung

F[1,14] = 0,95 (p = 0,34) ebenso wie für die Behandlung x-Zeitinteraktion F[4,63] = 0,97

(p = 0,43) (Abb. 10).

 Abbildung 10: Darstellung der Blutglukoseraten vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration des Blutglukosespiegels wurde mit Hilfe des HemoCue B-Glucose-Analyzer, Ängelholm, Schweden ermittelt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchs-ablaufes einen signifikanten Unterschied des Blutglukosespiegels gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]  

Detemir

Humaninsulin

Ergebnisse

29  

4.6 Hormonelle Parameter

C- Peptid

Das C-Peptid wird bei der Umwandlung von Proinsulin zu Insulin enzymatisch

abgespalten und zusammen mit dem Insulin ins Blut ausgeschüttet. In medikamentös

verabreichtem Insulin lässt sich das C-Peptid jedoch nicht mehr nachweisen. In den

Versuchsbedingungen waren die Plasma-C-Peptid-Konzentrationen zu jeder Zeit des

euglykämischen hyperinsulinämischen Clamps identisch zwischen der Humaninsulin- und

der Insulin-Detemir-Bedingung (p > 0,25 für den Faktor Behandlung, Abb. 11). Dies

illustriert eine identische peripherphysiologische Potenz beider Insuline in der für den

Clamp gewählten Dosierung. Einzig zeigt sich ein geringer Anstieg in der Humaninsulin-

Bedingung nach dem Testbüffet (F[3,46] = 3,77; p < 0,02 für den Faktor Behandlung x

Zeit), der durch die größere Nahrungsaufnahme verglichen zu Insulin Detemir bedingt

gewesen sein könnte.

 

Abbildung 11: Darstellung der C-Peptid-Konzentration vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration des C-Peptids wurde gegenüber der Zeit dargestellt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zum Zeitpunkt des Versuchsablaufes einen signifikanten Unterschied der C-Peptid-Spiegel gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise) was durch eine höhere Kalorienzufuhr in der Humaninsulinbedingung bedingt sein kann. [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Detemir

Humaninsulin

Ergebnisse

30  

Glukagon

Glukagon wird in den Alphazellen des Pankreas produziert und ist ein Antagonist des

Insulins, dessen Hauptaufgabe die Erhöhung des Blutzuckerspiegel ist. Die Plasma-

Glukagon-Konzentration, die am sensitivsten die inhibitorische Wirkung der peripheren

Insulininfusion widerspiegelt, zeigte keine Unterschiede zwischen der Insulin Detemir-

und der Humaninsulin-Bedingung (p > 0,40 für den Faktor Behandlung und p > 0,53 für

den Faktor Behandlung x Zeit, Abb. 12).

 

Abbildung 12: Darstellung der Glukagon-Konzentration vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration des Glukagons wurde gegenüber der Zeit dargestellt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchsablaufes einen signifikanten Unterschied der Glukagon-Spiegel gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Glu

kago

n (n

g/l)

Detemir

Humaninsulin

Ergebnisse

31  

Leptin

Leptin wird in den Adipozyten gebildet und korreliert positiv mit der Menge an weißem

Fettgewebe. Die während des Versuchs gemessenen Serum-Leptinspiegel unterschieden

sich zu keinem Zeitpunkt zwischen der Insulin Detemir- und der Humaninsulin-Bedingung.

Dies wird durch Abbildung Nr. 13 verdeutlicht (p > 0,41 für den Faktor Behandlung;

p > 0,39 für den Faktor Behandlung x Zeit).

Abbildung 13: Darstellung der Leptinkonzentration vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration des Leptins wurde gegenüber der Zeit dargestellt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchsablaufes einen signifikanten Unterschied des Leptin-spiegels gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Detemir

Humaninsulin

Ergebnisse

32  

ACTH

Das adrenokortikotrope Hormon (ACTH) wird im Hypophysenvorderlappen aus der Vor-

stufe des Proopiomelanokortion (POMC) gebildet. In der Versuchsreihe zeigte sich kein

signifikanter Unterschied zwischen beiden Versuchsbedingungen (p > 0,57 für den Faktor

Behandlung und p > 0,71 für den Faktor Behandlung x Zeit, Abb. 14). Sowohl vor und

während Insulingabe zeigten sich stabile ACTH-Konzentrationen. Nach dem Essen zeigte

sich in beiden Versuchsreihen ein Anstieg der ACTH-Konzentrationen im Plasma (Abb.

14).

Abbildung 14: Darstellung der ACTH-Konzentration vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration von ACTH wurde gegenüber der Zeit dargestellt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchsablaufes einen signifikanten Unterschied der ACTH-Spiegel gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]

Detemir

Humaninsulin

Ergebnisse

33  

Kortisol

Das in der Nebennierenrinde gebildete Glukokortikoid Kortisol wird durch die Ausschüt-

tung von ACTH stimuliert. Die Konzentration des Kortisols war vor und während beider

Versuchsbedingungen konstant. Erwartungsgemäß zeigte sich unter beiden Insulin-

bedingungen zum Ende des Versuchs ein mahlzeitenbezogener Anstieg der Kortisol-

konzentration (F[3,47] = 4,19; p < 0,008 für den Faktor Zeit, Abb. 15). Es zeigte sich

jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Insulin Detemir- und Humaninsulin-

Bedingungen (p > 0,71 für den Faktor Behandlung x Zeit).

 

Abbildung 15: Darstellung der Kortisol-Konzentration vor, während und nach dem 90-minütigen Clamp-Versuch. Die Konzentration des Kortisols wurde gegenüber der Zeit dargestellt. Die Infusion des Insulins Detemir (schwarz-gefüllte Kreise) erzeugte zu keinem Zeitpunkt des Versuchsablaufes einen signifikanten Unterschied der Kortisol-Spiegel gegenüber einer Infusion des Humaninsulins (weiß-gefüllte Kreise). [Copyright 2010 American Diabetes Association; aus Diabetes®, Vol. 59, 2010: 1101-1107, Abdruck mit Genehmigung der American Diabetes Association]    

Detemir

Humaninsulin Kor

tisol

(nm

ol/l)

Diskussion

34

5 Diskussion

Die direkte Gabe von Insulin in das Gehirn führt zur Reduktion der Nahrungsaufnahme

(Woods et al., 1979; Benedict et al., 2008) und zu Gewichtsverlust (Hallschmid et al.,

2004a; Clegg et al., 2003). Die vorliegende Untersuchung ging von der Annahme aus, dass

Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin einen verstärkten Zugang zum ZNS hat und

daher stärkere anorexigene Effekte als Humaninsulin auf zentralnervöse Netzwerke der

Nahrungsaufnahmeregulation hat. Deshalb wurde untersucht, ob die euglykäme Infusion

des Insulin-Analogons Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin zu einer veränderten

Nahrungsaufnahme führt. Beide Insuline übten vergleichbare periphere Effekte aus, wofür

höhere Dosierungen von Insulin Detemir benötigt wurden, um den verzögerten Wirk-

mechanismus zu kompensieren. Allerdings ergaben sich stark unterschiedliche Effekte auf

die Nahrungsaufnahme, da Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin die Energie-

zufuhr von einem Testbüffet um rund 300 kcal senkte. Interessanterweise ging dieser

Hemmung des Essverhaltens jedoch keine Abnahme, sondern in einer der verwendeten

Ratingskalen sogar eine Zunahme des selbstempfundenen Hungers voraus. Insgesamt

unterstützen diese Ergebnisse die Auffassung, dass die Verstärkung des katabol-

anorexigenen Insulinsignals zum Gehirn ein wichtiger Mechanismus hinter der im

Vergleich zu anderen Insulinen gewichtsstabilisierenden oder -reduzierenden Wirkung von

Insulin Detemir bei Patienten mit Diabetes mellitus ist.

Blutparameter

Es wurden Insulindosen verabreicht, die in der Insulin Detemir-Bedingung höher waren als

in der Humaninsulin-Bedingung, um den verzögerten Wirkungseintritt von Insulin Detemir

zu kompensieren. Dementsprechend waren die Blutglukose-Konzentrationen und Glukose-

infusionsraten gut vergleichbar zwischen den Bedingungen. Die Plasma-Glukagon-

Konzentration, die am sensitivsten die inhibitorische Wirkung der peripheren Insulin-

infusion widerspiegelt, zeigte keine Unterschiede zwischen Insulin Detemir und Human-

insulin, so dass wie beabsichtigt die Effekte auf die systemische Glukosehomöostase

vergleichbar gehalten wurden (Oskarsson et al., 2000). Der leichte Anstieg der C-Peptid-

Konzentrationen in der Humaninsulin-Bedingung am Ende des Experiments, also nach

dem Testbüffet, dürfte der relativen Erhöhung der Nahrungsaufnahme in dieser Bedingung

gegenüber der Insulin Detemir-Bedingung geschuldet gewesen sein. Bei insgesamt

vergleichbaren Werten des Glukosestoffwechsels fanden sich auch nicht voneinander

Diskussion

35  

abweichende Konzentrationen von Serum-Leptin, die bekanntermaßen auf Insulin-

infusionen reagieren (Wellhoener et al., 2000; Fruehwald-Schultes et al., 2002). Daraus

lässt sich schlussfolgern, dass die blutzuckersenkende Potenz der gewählten Infusionsraten

und Dosierungen beider Insuline gut vergleichbar war.

Die Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, ACTH

und Kortisol, zeigen keine Unterschiede zwischen den Bedingungen, was als weiterer

Beleg für die ähnliche Wirkung beider Behandlungen auf die Körperperipherie gelten

kann. Da die Hormone der Stressachse, insbesondere Kortisol, auch Einfluss auf die

Nahrungsaufnahme ausüben können (Dallman, 2010; Jastreboff et al., 2013), liegt es nahe,

dass der beobachtete Effekt auf die Nahrungsaufnahme nicht über systemische endokrine

Mediatoren vermittelt worden ist.

Nahrungsaufnahme

Das bemerkenswerteste Resultat der Untersuchung ist die Reduktion der Nahrungs-

aufnahme im Testbüffet, von dem sich die Probanden 20 Minuten nach Infusionsende nach

Belieben eine Mahlzeit bestehend aus Kohlenhydraten, Fett und Protein, die bis zu 4650

kcal umfasste, zusammenstellen konnten. Nach Verabreichung von Insulin Detemir konnte

im Vergleich zum Humaninsulin eine Reduktion von ungefähr 300 kcal festgestellt

werden. Aufgrund der vergleichbaren peripheren Effekte beider Insuline ist die

verminderte Zufuhr der Nahrung höchstwahrscheinlich zentralnervös, also durch eine

Verstärkung des Insulinsignals im Gehirn in der Insulin Detemir-Bedingung ausgelöst

worden.

Dass Insulin ein kataboles Feedbacksignal ist, das den Stand der Körperenergie-

ressourcen an das Gehirn rückmeldet, wurde bereits in mehreren Studien durch intrazere-

broventrikuläre Insulinapplikation in Tierversuchen bestätigt (Woods et al., 1979; Morton

et al., 2006). In Studien mit Menschen bediente man sich der intranasalen Insulin-

applikation, um das Insulin direkt in das ZNS zu transportieren, ohne periphere Neben-

wirkungen zu verursachen (Born et al., 2002). Dabei zeigte sich, dass die langfristige

Insulingabe über acht Wochen zu einer Abnahme des Körperfettanteils führt (Hallschmid

et al., 2004b) und dass die akute Gabe von intranasalem Insulin das Essverhalten hemmt

(Benedict et al., 2008; Brünner et al., 2013). Somit könnte die Abnahme der Nahrungs-

aufnahme nach der Insulin Detemir-Infusion verglichen zu der Humaninsulin-Infusion

möglicherweise durch einen verstärkten Effekt auf die Hirnfunktion bedingt gewesen sein.

Dieser Schluss wird durch die negative EEG-Gleichstrompotential-Verschiebung nahe-

Diskussion

36  

gelegt, der sich in dieser Studie in der Insulin Detemir-, nicht aber in der Humaninsulin-

Bedingung ergab (Hallschmid et al., 2010). (Dieser Befund wird in der Dissertation von

Frau Nina Eggers vorgestellt.) Die Insulin Detemir-Infusion induzierte einen negativen

Direct-Current-(DC)-Potential-Shift von im Durchschnitt -372,2 µV von der 21. bis zur

90.Minute, der nicht in der Humaninsulin-Bedingung nachweisbar war. Übereinstimmend

mit den Ergebnissen vorangegangener Studien (Tschritter et al., 2007), zeigt dies, dass

Insulin Detemir eine gehirnspezifische Wirkung hat, die durch seine erhöhte Lipophilie

und damit verbundene reversible Bindung an Albumin hervorgerufen werden könnte. So

konnten Hennige und Kollegen im Tierexperiment zeigen, dass Insulin Detemir verglichen

mit Humaninsulin-Injektionen mit einer schnelleren und verlängerten Insulinrezeptor-

Phosphorylation im Hypothalamus und Cortex des ZNS verbunden ist und mit gesteigerter

kortikaler Aktivität im EEG einhergeht, wobei die Aktivierung der Insulinrezeptorkaskade

ähnlich der im Muskelgewebe und Leber war (Hennige et al., 2006).

Mediatoren des anorexigenen Effekts von Insulin: POMC-System

Auch wenn die vorliegende Arbeit keine Rückschlüsse darauf zulässt, wie die Reduktion

der Nahrungsaufnahme durch Insulin vermittelt wurde, lassen sich anhand tierexperimen-

teller Vorbefunde doch einige mögliche Mediatoren ausmachen. Darunter ist Proopio-

melanokortin (POMC), das in Zellen der Adenohypophyse gebildet wird und eine Vorstufe

vieler Neuropeptide ist. Durch proteolytische Spaltung von POMC entstehen das ACTH,

beta-Endorphin sowie alpha-, beta- und gamma-Melanozyten-stimulierendes Hormon

(MSH). Im Ncl. arcuatus befinden sich POMC-Neurone, deren Axone unter anderem zu

den ventromedialen und lateralen Hypothalamuskernen ziehen, wo die Freisetzung der

Genprodukte erfolgt.

Dabei wird besonders dem alpha-Melanozyten-stimulierenden Hormon (alpha-

MSH) als anorektisch wirkendem Neuropeptid eine bedeutende Rolle in der Steuerung der

Energiehomöostase zugesprochen. Nach aktuellem Stand sind bis zu fünf Subtypen an

Melanokortinrezeptoren (MCR) bekannt, wobei nur die Rezeptoren 3 und 4 im ZNS

lokalisiert sind. In diesem Zusammenhang scheint besonders der MCR-4-Rezeptor eine

gewichtsregulierende Funktion zu haben. Adan und Kollegen belegten in einer Studie, dass

eine Mutation im menschlichen MCR-4-Rezeptor mit Adipositas assoziiert wird. Sie

konnten zeigen, dass die Infusion von MCR-4-Agonisten die Nahrungsaufnahme senkt,

wohingegen die Inhibition des MCR-4-Rezeptors durch Antagonisten zu einer gesteigerten

Aufnahme von Nahrung führt (Adan et al., 2006). Zudem geht ein defekter MCR-4-

Diskussion

37  

Rezeptor bei Mäusen mit einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und gesteigertem

Übergewicht einher (Huszar et al., 1997; Yaswen et al., 1999). Reduzierte Insulin-

konzentrationen wiederum inhibieren POMC und Cocain-Amphetamin regulierendes

Transkript (CART). Überfütterung bei Ratten zeigte im Tiermodell einen Anstieg der

POMC-mRNA im Ncl. arcuatus (Schwartz et al., 2000). Obici und Mitarbeiter

demonstrierten, dass die zentrale Gabe eines MCR-4-Antagonisten zu einer Aufhebung der

gewichtsreduzierenden Effekte von Insulin führt (Obici et al., 2001). Daraus lässt sich

schlussfolgern, dass Insulin die gewichtsreduzierende Wirkung über eine Aktivierung der

Genexpression von POMC und eine vermehrte Freisetzung von alpha-MSH vermitteln

kann. Alpha-MSH aktiviert dann wiederum den MCR-4-Rezeptor (Obici et al., 2001).

Benoit und Kollegen bestätigten die Hypothese, dass hypothalamische Neurone, die

Insulinrezeptoren exprimieren, ebenso das Melanokortin-Vorläufermolekül Proopio-

melanokortin (POMC) exprimieren. Sie konnten zeigen, dass die Applikation von Insulin

in den dritten Hirnventrikel von Ratten zu einer gesteigerten Expression von POMC-

mRNA führt. Ebenso verhindert die Gabe eines MCR-4-Antagonisten (SHU-9119) den

gewichtsreduzierenden Effekt bei Hunden (Benoit et al., 2002).

Mediatoren des anorexigenen Effekts von Insulin: NPY-System

Das aus 36 Aminosäuren zusammengesetzte Neuropeptid Y (NPY) gilt als das potenteste

orexigene Signal in der Regulation der Nahrungsaufnahme und hat einen anabolen Effekt.

Es ist mit dem pankreatischem Polypeptid und dem Peptid YY verwandt. NPY weist eine

hohe Konzentration im ZNS auf, wird aber vor allem im Ncl. arcuatus, im Hypothalamus

und im Hirnstamm produziert. Die Neurone des NPY, die sich im Ncl. arcuatus befinden,

stehen mit den lateralen und paraventrikulären Kernen des Hypothalmus in Verbindung,

wo auch dessen Freisetzung erfolgt (Zimanyi et al., 1998). Stanley und Kollegen zeigten,

dass eine bilaterale Injektion von NPY in den paraventrikulären Kern zu einer Zunahme

der Nahrungsaufnahme, des Körpergewichts und des Körperfettes bei Mäusen führte

(Stanley et al., 1986). Schwartz und Mitarbeiter verdeutlichten, dass es neben der

Förderung der Nahrungsaufnahme zusätzlich den Energieverbrauch senkt (Schwartz et al.,

2003). Ebenso führt es zu Hyperphagie und erhöht sowohl die basale Insulinämie als auch

die lipogene Aktivität von Leber- und Fettgewebe. Eine wiederholte Gabe von NPY führte

zu Übergewicht (Zarjevski et al., 1993; Herzog, 2003). Beim Menschen wurde gezeigt,

dass die intranasale Gabe von NPY EEG-Korrelate von Sättigungsprozessen reduziert

(Hallschmid et al., 2003).

Diskussion

38  

Kalra und Kollegen untersuchten in einer Studie die Freisetzung von NPY in den

paraventrikulären Kerngebieten des Hypothalamus vor und nach Nahrungsaufnahme bei

Ratten. Sie konnten verdeutlichen, dass ein starkes Hungergefühl mit hohen

Konzentrationen an NPY einhergeht, wohingegen die Nahrungsaufnahme die Produktion

von NPY vermindert (Kalra et al., 1991). Zusätzlich konnten Schwartz und Mitarbeiter

belegen, dass der im Hungerzustand erniedrigte Plasma-Insulinspiegel für eine gesteigerte

Synthese von NPY verantwortlich ist. Durch eine Insulin-Injektion in den dritten Hirn-

ventrikel von hungernden Ratten, wurde der Anstieg an NPY im Ncl. arcuatus und im Ncl.

paraventricularis unterdrückt (Schwartz et al., 1992).

Hungergefühl

Die Annahme, dass Insulin Detemir das Hungergefühl mindert, konnte in der vorliegenden

Studie nicht bestätigt werden. Interessanterweise zeigt sich in einer der verwendeten

Ratingskalen eher ein Anstieg des Hungergefühls vor der Nahrungsaufnahme vom

Testbüffet. Eine mögliche Erklärung dafür könnte sein, dass die gleichzeitig vermehrte

Aktivität und Wachheit der Probanden nach der Insulin Detemir-Infusion auch zu einer

Verstärkung des subjektiv empfundenen Hungergefühls führte. Unser Befund stimmt mit

vorherigen Studien überein, die ebenso keine Veränderungen im Hungergefühl durch

Insulingabe verzeichnen konnten, jedoch einen klaren supprimierenden Effekt auf die

Nahrungsaufnahme zeigten (Benedict et al., 2008). Es wurde deshalb vermutet, dass

zentralnervöses Insulin an der Terminierung einer Mahlzeit mitwirkt und weniger das

Hungergefühl an sich beeinflusst (Benedict et al., 2008).

Die Annahme, dass Insulin zwar den Hunger nicht signifikant moduliert, aber das

Sättigungsgefühl verstärkt, wird durch neuere Studien unterstützt, die eine Hemmung der

nachmittäglichen Snackaufnahme bei Frauen zeigen, wenn diese nach einer Mittags-

mahlzeit intranasales Insulin erhalten hatten. Dieser Effekt zeigte sich nicht, wenn die

Probandinnen das Insulin vor der Hauptmahlzeit, also im nüchternen Zustand, erhalten

hatten (Hallschmid et al., 2012). In diesem Zusammenhang könnte dem Einfluss von

Insulin auf die Lust- oder Belohnungskomponente des Essverhaltens große Bedeutung

zukommen. Die oben beschriebene homöostatische Regulation des Essverhaltens durch

Faktoren wie POMC und NPY wird in erster Linie von Strukturen wie dem Hypothalamus

und dem Hirnstamm etabliert (Morton et al., 2006). Besonders in den letzten Jahren hat

sich jedoch gezeigt, dass nicht-homöostatische, belohnungsbezogene Prozesse, die von

Strukturen des limbischen Systems und dem orbitofrontalen Cortex getragen werden

Diskussion

39  

(Kenny, 2011), einen starken regulatorischen Einfluss auf das Essverhalten ausüben

(Zheng et al., 2009). Die Fettgewebssignale Insulin und Leptin beeinflussen nicht nur, wie

oben ausgeführt, die homöostatische Regulation des Essverhaltens, sondern wirken auch

dämpfend auf diese „hedonischen“ Prozesse (Figlewicz et al., 2008; Davis et al., 2010).

Deshalb ist zu vermuten, dass sich der stärkere Einfluss von Insulin Detemir im Vergleich

zu Humaninsulin auf das ZNS im vorliegenden Experiment auch auf die Belohnungs-

komponente des Essverhaltens ausgewirkt hat, auch wenn nicht die Kohlenhydrat-

aufnahme, wie in diesem Zusammenhang zu vermuten wäre, sondern besonders die

Einnahme von Protein von Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin reduziert

wurde.

Eine Hemmung der Aufnahme kleinerer Zwischenmahlzeiten durch Insulin

Detemir bei Patienten mit Diabetes mellitus würde zu der Annahme passen, dass Insulin

Detemir im klinischen Alltag die Gewichtszunahme begrenzt, weil das verbesserte

Hypoglykämie-Risikoprofil den Verzehr von Snacks, um Hypoglykämien zu vermeiden

(„defensive snacking“), mindert. Letztere Vermutung konnte allerdings nicht in klinischen

Vergleichsstudien bestätigt werden. Insulin Glargin beispielsweise reduziert ebenso wie

Insulin Detemir das Risiko von Hypoglykämien, ist aber mit einer größeren

Gewichtszunahme assoziiert als Insulin Detemir (Rosenstock et al., 2008; Riddle et al.,

2003). Insgesamt jedoch sind die hier vorgelegten Befunde ein weiterer Beleg für die

Annahme eines zentralnervösen Mechanismus hinter dem gewichtseinsparenden Effekt

von Insulin Detemir im klinischen Kontext. Es muss nun überprüft werden, ob die in dieser

Studie gefundenen anorektischen Einflüsse auf das Gehirn durch Insulin Detemir auch auf

Diabetespatienten unter Insulin Detemir-Therapie übertragbar sind.

Einschränkungen der zentralnervösen Insulinwirkung als pathophysiologischen Faktor

Fehlfunktionen der zentralen Insulinwirkung werden immer häufiger mit der Entstehung

von Übergewicht und damit bedingtem Diabetes mellitus Typ-2 in Verbindung gebracht

(Diamant et al., 2007; Morton et al., 2007; Luquet et al., 2009). Beispielsweise wurde ein

reduzierter Insulinspiegel im Liquor bei Patienten mit Übergewicht gefunden (Kern et al.,

2006). Übergewicht geht sowohl im Tierversuch als auch beim Menschen mit einer

reduzierten Transportrate von Insulin über die Blut-Hirn-Schranke einher (Stein et al.,

1987; Kern et al., 2003). Brüning und Kollegen zeigten im Tierversuch mit Mäusen, dass

durch Genmutation defekte zentrale Insulinrezeptoren zu Übergewicht und einer gestörten

Glukosetoleranz führen (Brüning et al., 2000). Insulinautoantikörper im ZNS führen zu

Diskussion

40  

einer gesteigerten Nahrungsaufnahme und Gewichtszunahme (McGowan et al., 1990;

Strubbe und Mein, 1997). Durch die Zufuhr hochkalorischer Kost kommt es zur Abnahme

der Insulinsensitivität in der Körperperipherie und zur Gewichtszunahme (Storlien et al.,

1991). Kaiyala und Mitarbeiter zeigten bei Versuchen an Hunden, dass eine Zufuhr von

hochkalorischer Diät auch zu einer Abnahme des Insulintransports ins ZNS führt (Kaiyala

et al., 2000). Ursache für die Entwicklung von Übergewicht in den genannten Versuchen

scheint also eine verminderte Menge an Insulin im ZNS zu sein, bedingt durch eine

Störung des Rezeptor-vermittelten Transports über die Blut-Hirn-Schranke.

Gewichtszunahme ist eine häufige Nebenwirkung bei Patienten mit Diabetes

mellitus, wenn die Blutglukosekonzentrationen durch Insulin gesenkt werden (Russell-

Jones et al., 2007; Wing et al., 1990). Bei Patienten, die als Therapie Insulin Detemir

erhalten, ist dieser Effekt geringer oder gar nicht ausgeprägt (De Leeuw et al., 2005;

Hermansen et al., 2006; Hermansen et al., 2004). Vor diesem Hintergrund ist es also

denkbar, dass bei diabetischen Patienten eine Insulintherapie, die das Gehirn und seine

übergeordnete Rolle in der Aufrechterhaltung der Energiehomöostase berücksichtigt, von

beträchtlicher Relevanz sein könnte. Der Einsatz von Insulin-Analoga wie Insulin Detemir,

deren verstärktes zentralnervös-anorexigenes Potenzial sich in der vorgelegten Studie

andeutet, könnte ein Schritt in diese Richtung sein.

Limitationen und Ausblick

Die Ergebnisse dieser Studie wurden bei gesunden und normalgewichtigen Probanden

erhoben. Des Weiteren entspricht die intravenöse Infusion von Insulin Detemir nicht den

klinischen und therapeutischen Anwendungsformen der Patienten mit Diabetes mellitus.

Langfristig ist zu klären, ob eine zentralnervöse Vermittlung des körpergewichtssparenden

Effekts von Insulin Detemir auch an Patienten mit Diabetes mellitus nachweisbar ist. Erste

Untersuchungen unterstützen diese Annahme (Hendriksen et al., 2012; Zachariah et al.,

2011), bedürfen jedoch noch breiter angelegter Folgestudien. Darüber hinaus konnte die

verminderte Aufnahme der Nahrung und der körpergewichtssparende Effekt in der

vorliegenden Studie nur bei männlichen Probanden nachgewiesen werden. Aus diesen

Gründen müssen weitere Studien folgen, um diesen Aspekt bei Diabetikern und bei

weiblichen Probandinnen zu untersuchen und zu zeigen, inwieweit die Ergebnisse auf

Patienten mit Diabetes mellitus übertragen werden können.

Zusammenfassung

41

6 Zusammenfassung

In der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus geht der Einsatz des

langwirksamen Insulin-Analogons Insulin Detemir mit einer geringeren Gewichtszunahme

einher als der von NPH-Insulin. Unter der Annahme, dass Insulin Detemir durch seine

höhere Lipophilität eine stärkere zentralnervöse anorektische Wirksamkeit als

Humaninsulin aufweist, wurden die akuten Effekte von Humaninsulin und Insulin Detemir

auf die Nahrungsaufnahme und den Hormonhaushalt untersucht. Fünfzehn männliche

Probanden im Alter zwischen 18 und 30 Jahren erhielten an zwei Versuchstagen je einen

hyperinsulinämischen euglykämischen Clamp, d.h. eine Insulinbolus-Injektion von

Humaninsulin (17,75 mU/kg KG) bzw. Insulin Detemir (90 mU/kg KG), gefolgt von einer

neunzigminütigen stetigen Insulininfusion von 1,0 bzw. 2,0 mU/kg x KG/min. Eine

intravenöse Glukosegabe gewährleistete dabei euglykämische Versuchsbedingungen. Für

Insulin Detemir wurde eine höhere Dosierung gewählt, um den späteren Wirkungseintritt

im Vergleich zu Humaninsulin zu kompensieren und ähnliche periphere Effekte

auszulösen. Die Effekte der beiden Insuline auf das Hungergefühl, das Befinden und die

Nahrungsaufnahme wurden über Ratingskalen und einen Büffet-Test 110 Minuten nach

Ende der Infusion ermittelt. Die Hormone ACTH, C-Peptid, Leptin und Glukagon wurden

mittels Blutanalysen ermittelt. Insulin Detemir reduzierte die Nahrungsaufnahme im

Vergleich zu Humaninsulin um 303 kcal (1257 ± 82 vs. 1560 ± 139 kcal, p < 0,04),

während alle endokrinen Parameter zwischen beiden Bedingungen vergleichbar waren.

Unter Insulin Detemir kam es zu einer leichten Verstärkung des Hungergefühls vor dem

Essen. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass bei vergleichbaren peripheren Effekten

Insulin Detemir im Vergleich zu Humaninsulin stärkere akute Effekte auf die

zentralnervöse Regulation des Essverhaltens und dabei insbesondere des Sättigungsgefühls

hat und dass sich diese Effekte in einer relativen Abnahme der Nahrungsaufnahme

niederschlagen. Dies könnte ein Mechanismus hinter den klinisch oftmals beobachteten

vorteilhaften Effekten von Insulin Detemir auf die Körpergewichtsentwicklung unter

Insulintherapie sein.

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Anhang

53

8 Anhang

8.1 Abkürzungsverzeichnis

ACTH Adrenokortikotropes Hormon ANOVA Varianzanalyse AS Aminosäure cAMP zyklisches Adenosinmonophosphat BHS Blut-Hirn-Schranke BMI Body-Mass-Index Körpergewicht kg/(Körpergröße m)2 BZ Blutzucker bzw. Beziehungsweise ca. Circa CART Cocain-Amphetamin regulierendes Transkript DC Direct Current (Potentials) EDTA Ethylendiamintetraessigsäure EEG Elektroenzephalogramm ELISA enzyme-linked immuno sorbent assay EMG Elektromyogramm EOG Elektrookulogramm EWL Eigenschaftswörterliste FS Fettsäure IE Internationale Einheiten K+ Kalium KG Körpergewicht min Minute MW Mittelwert Ncl Nucleus NYP Neuropeptid Y PAL Paar-assoziiertes Lernen POMC Proopiomelanokortin SEM Standardfehler des Mittelwertes U Umdrehungen MSH Melanozyten-stimulierendes Hormon VK Variationskoeffizient ZNS Zentrales Nervensystem °C Grad Celsius

Anhang

54  

8.2 Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Proinsulinmolekül (S. 2)

Abbildung 2: Insulinwirkung im Hypothalamus, nach Benoit et al. (2004) (S. 7)

Abbildung 3: Unterschiede der Insuline in ihrem molekularem Aufbau ( S. 10)

Abbildung 4: Graphische Darstellung der Nahrungsaufnahme (S. 21)

Abbildung 5: Graphische Darstellung der Durchschnittswerte ± SEM der

Bipolarskala für die Dimension satt-hungrig. (S. 24)

Abbildung 6: Graphische Darstellung der Durchschnittswerte ± SEM der

Bipolarskala für die Dimension kritisch-angepasst (S. 24)

Abbildung 7: Graphische Darstellung der Durchschnittswerte ± SEM der

Bipolarskala für die Dimension schläfrig-wach (S. 25)

Abbildung 8: Graphische Darstellung der Durchschnittswerte ± SEM der

Bipolarskala für die Dimension ausgeglichen-nervös (S. 25)

Abbildung 9: Darstellung der Glukoseinfusionsraten vor, während und nach dem

90-minütigen Clamp-Versuch. (S. 27)

Abbildung 10: Darstellung der Blutzuckerkonzentration vor, während und nach dem

90-minütigen Clamp-Versuch. (S. 28)

Abbildung 11-15: Darstellung der hormonellen Parameter vor, während und nach dem

90-minütigen Clamp-Versuch. (S. 29 bis 33)

8.3 Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Wirkung des Insulins im Körper (S.3)

Tabelle 2: Zusammenstellung des standardisierten Frühstückbüffets (S.17)

Tabelle 3: Auswertung der Nahrungsaufnahme nach der euglykämischen Infusion von

Humaninsulin und Insulin Detemir (S.20)

Tabelle 4: Darstellung der Rating Ergebnisse ( S. 22)

Tabelle 5: Mittelwerte der EWL-K Subskalenwerte nach Insulingabe (+95.Minute) und

nach Frühstücksverzehr (+195.Minute) (S. 26)

Anhang

55  

8.4. Studienprotokolle

Anhang

56  

Anhang

57

8.5 Bipolarskala

2 1 0 1 2

aktiviert träge

neugierig gelangweilt

kritisch angepasst

schläfrig wach

ausgeglichen nervös

heißhungrig vollgegessen

faul unternehmungslustig

verkrampft entspannt

erhöhter Speichelfluss Mund trocken

aktiv passiv

satt hungrig

schwitzend fröstelnd

zufrieden unzufrieden

ruhig lebhaft

vertrauend misstrauend

matt frisch

kalt warm

konzentriert eher abgelenkt

zurückhaltend forsch

interessiert desinteressiert Bipolarskala nach Pietrowsky et al.,1989

Anhang

58

8.6 Danksagung

Als erstes möchte ich mich bei meinem Doktorvater PD Dr. Manfred Hallschmid ganz

herzlich für die Bereitstellung des Themas meiner Dissertation sowie bei Herrn Prof. Dr.

Werner Kern für seine tatkräftige Unterstützung bei der Umsetzung bedanken.

Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. med Kamila Jauch-Chara und Herrn PD Dr. Manfred

Hallschmid für die praktische Betreuung. Durch ihren Einsatz, ihre Motivation, ihre

Hilfestellungen und ihre ständige Präsenz war es mir möglich, diese Arbeit in diesem

Umfang fertigzustellen. Der Klinischen Forschergruppe „Selfish Brain“ verdanke ich die

Bereitstellung ihrer Räumlichkeiten, Materialen und Unterstützung bei der Durchführung

der Versuche.

Für die freundschaftliche und allseits lustige Zusammenarbeit möchte ich meiner

Mitdoktorandin Frau Dr. Nina Eggers danken.

Unseren Probanden sei im besonderen Maße gedankt, ohne deren Einsatz und Ausdauer

diese Studie nicht hätte stattfinden können.

Der Firma Novo Nordisc möchte ich für die Bereitstellung der Insuline Actrapid® und

Levemir® danken. Außerdem gilt mein Dank den medizinisch-technischen Assistenten des

Institutes für klinische Chemie.

Ein besonders großer Dank gilt meiner Familie und meinen Freunden, ohne deren

tatkräftige Unterstützung und ständige Motivation ich diese Arbeit nicht hätte

bewerkstelligen können. Im Speziellen möchte ich A. Dieckmann, B. Bogats, N. Reich und

K. Schmitz erwähnen, die jederzeit an mich geglaubt und mich unterstützt haben.

Anhang

59

8.7 Lebenslauf

Persönliche Daten

Geburtsdatum 01.02.1982

Geburtsort Ludwigslust

Wohnort Gartengang 7, 23562 Lübeck

Staatsangehörigkeit Deutsch

Schulische Ausbildung

08/1988 - 07/1992 Städtische Grundschule, Neustadt-Glewe 08/1992 - 05/2000 Goethe-Gymnasium, Neustadt-Glewe 15/07/2000 Abitur

Auslandsaufenthalte

09/2000 - 09/2001 Au pair, Manchester/Großbritannien

Akademische Ausbildung

10/2001 - 06/2008 Studium der Humanmedizin an der Universität zu Lübeck 04/2008 2. Abschnitt der Ärztlichen Prüfung nach neuer ÄAppO 16 -17/06/2008 Mündliche Prüfung des Staatsexamens

Praktisches Jahr

08/2006- 12/2006 Klinik für Rheumatologie Bad Bramstedt, Abteilung für Innere Medizin

12/2006 - 04/2007 Klinik für Augenheilkunde der Universität Lübeck 04/2007 - 05/2007 Princess Elizabeth Hospital, Guernsey/ Channel Islands, Department of Surgery 05/2007 - 07/2007 Eerste River Hospital, Cape Town/ South Africa, Department of Surgery

Beruf

09/2008 - 04/2010 Augenklinik Berlin Marzahn, Assistenzärztin

seit 05/2010 Universitätsaugenklinik Lübeck, Assistenzärztin

seit 03/2013 Universitätsaugenklinik Lübeck, Tätigkeit als

Funktionsoberärztin

seit 11/2013 Fachärztin für Augenheilkunde