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Dioxine und PCB:Wie wirken diese Verbindungen
auf die menschliche
Gesundheit?
Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz
Landesamt für Natur, Umwelt und Verbraucherschutz
Heinrich Heine Universität Düsseldorf
Themenschwerpunkt:
PCB und kein Ende: schwerflüchtige organische Verbindungen in der Umweltund ihre gesundheitlichen Wirkungen
19. Februar 2013
IUF Leibniz-Institut für umweltmedizinische Forschung
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
• 75 polychlorierte Dibenzo-para-Dioxine (PCDD)
• 135 polychlorierte Dibenzofurane (PCDF)
• 209 PCB Kongenere (davon 12 dl-PCB)
Dibenzodioxin Dibenzofuran
Polychlorierte Biphenyle
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
Warum eine gemeinsame Betrachtung von Warum eine gemeinsame Betrachtung von PCDD, PCDF und PCB?PCDD, PCDF und PCB?
• strukturelle Ähnlichkeit
• Persistenz in der Umwelt und in biologischen Organismen
• Induzierung eines gemeinsamen Spektrums von Effekten
• Gemeinsamkeiten im Wirkmechanismus
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
Gliederung:Gliederung:
I. Umweltmedizinische Bewertung von Dioxinen und dioxinähnlichen Substanzen (PCDD/F und dl-PCB)
II. Umweltmedizinische Bewertung polychlorierter Biphenyle (ndl-PCB und dl-PCB)
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
I.I.
Umweltmedizinische Bewertung Umweltmedizinische Bewertung
von Dioxinen und von Dioxinen und
dioxindioxinäähnlichen Substanzen hnlichen Substanzen
(PCDD/F und dl(PCDD/F und dl--PCB)PCB)
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
ExpositionExposition
• 90-95 % der Dioxine werden über die Nahrung aufgenommen (ca. 2/3 über den Verzehr von Fisch, Fleisch und Milchprodukten)
• Aufnahme über die Atemluft ist im Vergleich zur Nahrung (für nicht beruflich Exponierte) vernachlässigbar gering
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ToxikokinetikToxikokinetik
• Anlagerung an und Weiterverteilung über Lipide und Lipoproteine des Blutes
• reichern sich in Lebewesen vor allem in Fettgewebe und in der Leber an
• bauen sich nur langsam ab: – Metabolisierung von Dioxinen in der Leber durch reduktive
Dehalogenierung oder als Hydroxylierung durch den Cytochrom P450Enzymkomplex. Über epoxidische Zwischenstufen werden Halogenatome abgespalten und Hydroxygruppen in das Dioxinmolekül eingebracht
– Halbwertszeit von 2,3,7,8 TCDD beim Menschen ca. 7-11 Jahre (dosisabhängig und abh. von Körperfettmasse)
– 2,3,4,7,8 Pentachlordibenzofuran ist erst nach fast 20 Jahren zur Hälfte eliminiert
• passieren die Plazenta
• erhöhte Belastung von Säuglingen auch über Muttermilch
• Kinder haben allerdings auch eine erhöhte Ausscheidungsrate
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Modell zum mModell zum mööglichen Wirkmechanismus von TCDDglichen Wirkmechanismus von TCDD
Kern
Protein
Translation
VerändertesWachstumsmuster
Cytochrom P450
Transformation Translokation*AhR-LAhR-L
AhRAktivierter
Rezeptor
L
L
DRE
Dioxin-empfindliche
Gene
AAAAAA
TranskribiertemRNA
AhR
L
Cytosol
AhR = ArylhydrocarbonrezeptorL = Ligand AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität
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Mögliche weitere Wirkmechanismen
• Bindung an den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)
• agonistische Wirkung für Schilddrüsenhormone
• Auswirkungen auf den Vitamin A-Stoffwechsel
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Akutwirkungen
• akneiforme Hautschädigungen (Chlorakne) z. B. durch Vergiftungen
aus: Schecter et al. 2006
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Akutwirkungen
• Hyperpigmentierungen (ggf. in Verbindung mit Chlorakne)
aus: Schecter et al. 2006
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Akutwirkungen
• Im Tierversuch: Auszehrungssyndrom (wasting syndrome)starker Gewichtsverlust (ohne reduz. Nahrungsaufnahme)
massive Leberschäden Stoffwechselentgleisungen, die verzögert, nach mehreren Tagen bis Wochen zum Tod führen können
• sehr geringe LD50 ���� „toxischste Industriechemikalie“
• Störungen des Immunsystems, des Nervensystems, des Hormonhaushalts, der Reproduktionsfunktionen und der Enzymsysteme
• In Seveso hat sich nach der Dioxinkatastrophe das Geschlechterverhältnis bei den Geburten verschoben. Männer, die zum Zeitpunkt der Dioxinkatastrophe sehr jung waren, zeugten später mehr Mädchen.
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Chronische Wirkungen• Reproduktionstoxizität /
Teratogenität� veränderte Testosteronspiegel� Gaumenspalten� Nierenschäden� Schilddrüsenschäden� Fehlgeburten� Endometriose
• Dioxinbelastungen bei Neugeborenen und Kleinkindern können zu vielfältigen Störungen oder Verzögerungen der kindlichen Entwicklung führen
• Hypomineralisierung des Zahnschmelzes
• Störungen des Immunsystems� Verminderung der Immunabwehr
• Störungen des Endokrinums� Schilddrüsenstörungen� Diabetes
• Neurologische Störungen� Beeinträchtigung der Nervenleitgeschwindigkeit� Polyneuropathien
• Dermatologische Effekte� Hyperpigmentierung des Zahnfleisches und der
Bindehaut� Hypersekretion der Meibom‘schen Drüsen� Hypertrichosis
• Leberschäden� Zellhyperplasie, Vakuolisierung, Nekrosen� Leberverfettung� Epithelproliferation der Gallengänge
• Fettstoffwechselstörungen� Erhöhte Cholesterin- und Trigyzeridspiegel
• Erhöhte Herzinfarkt Sterblichkeit
• Lungenfunktionsstörungen
• Bronchitis
• Kanzerogenität
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aus: Schecter et al. 2006
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Kanzerogenität
• Tierversuch: Karzinome in Leber, Lunge, Schilddrüse und Nebenniere
• Arbeitsplatzstudien: Leukämien, Weichteilsarkome, Tumoren der Atemwege, Gallenblase
• 2,3,7,8 TCDD: Humankanzerogen (WHO 1997)
• andere Dioxine stehen im Verdacht krebserzeugend zu sein
• nicht direkt genotoxisch sondern potenter Promotor (d.h. kann die Entstehung von Krebs aus bereits vorgeschädigten Zellen befördern)
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Modell zum mModell zum mööglichen Wirkmechanismus von TCDDglichen Wirkmechanismus von TCDD
Kern
Protein
Translation
VerändertesWachstumsmuster
Cytochrom P450
Transformation Translokation*AhR-LAhR-L
AhRAktivierter
Rezeptor
L
L
DRE
Dioxin-empfindliche
Gene
AAAAAA
TranskribiertemRNA
AhR
L
Cytosol
AhR = ArylhydrocarbonrezeptorL = Ligand AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität
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• Bindung an intrazellulären Ah-Rezeptor
• AhR =Transkriptionsfaktor reguliert Expression einer Reihe von Genen
• nachfolgend verstärkte Bildung von fremdstoffabbauenden Enzymen, insbesondere von Cytochrom P450-Monooxygenasen
• AhR-Interaktion auch mit anderen intrazellulären Proteinen (Kinasen, regulatorische Proteine des Zellzyklus, Proteine mit Apoptosebezug)
• AhR-Bindungsstärke proportional zu Toxizität
• Einstufung gemäß Wirkungsstärke relativ zum TCDD
AhR-vermittelte Wirkungen
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ToxizitToxizitäätstsääquivalente fquivalente füür Dioxine und dioxinr Dioxine und dioxinäähnliche Substanzenhnliche Substanzen
Voraussetzungen für die Berücksichtigung einer Verbindung:� strukturelle Verwandtschaft mit TCDD
7 Dioxine
10 Furane
12 PCB Kongenere
Wirkung über Ah-Rezeptor
Einstufung relativ zur Wirkung von 2,3,7,8-TCDD
Berechnung:� Messung der 29 Kongenere� Multiplikation jedes Kongeners mit zugehörigem
TEF (WHO 2005) ergibt TEQ� Summenbildung der 29 nach Wirkungsstärke
relativierten PCDD/F und dl-PCB in pg WHO-TEQ / Matrix
� Vergleich mit Beurteilungsmaßstab (ebenfalls bezogen auf WHO-TEQ)
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Tolerierbare Aufnahmemengen fTolerierbare Aufnahmemengen füür PCDD/F und dlr PCDD/F und dl--PCBPCB
Organisation Tolerierbare Dosis Grundlage der Ableitung
toxikologische Endpunkte
WHO (1998) TDI:
1-4 pg TEQ / kg KG / d
Tierversuche Nager und Affen
Berechnung über Körperlast der Muttertiere:
LOAELs: 28-42 ng TEQ / kg KG
Reproduktionstoxizität
(Fertilität ♂ Ratten und Endometriose ♀ Affen)
Entwicklungsneurotoxizität (Affen)
ATSDR (1998/2012)
MRL:
1 pg TEQ / kg KG / d
Tierversuch Rhesusaffen
Berechnung über äußere Zufuhr (Muttertiere):
NOAEL: 0,12 ng TEQ / kg KG d
Entwicklungsneurotoxizität (Affen)
EU-SCF (2000, 2001)
TWI:
14 pg TEQ / kg KG / w (∼∼∼∼ 2 pg TEQ / kg KG / d)
Tierversuch Nager
Berechnung über Körperlast der Muttertiere
LOAEL: 44 ng TEQ / kg KG
Reproduktionstoxizität
(Fertilität ♂ Ratten)
WHO/FAO JECFA (2001)
PTMI:
70 TEQ pg/kg KG / m (∼∼∼∼ 2,3 pg TEQ / kg KG / d)
Tierversuch Nager
Berechnung über Körperlast der Muttertiere
LOAEL: 42 ng TEQ / kg KG
Reproduktionstoxizität
(Fertilität ♂ Ratten)
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Beurteilung von Konzentrationen im Humanblut durch Beurteilung von Konzentrationen im Humanblut durch „„Biomonitoring EquivalentsBiomonitoring Equivalents““ (BE)(BE)
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BEBE--Berechnung fBerechnung füür PCDD/F + dlr PCDD/F + dl--PCBPCB
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II.II.
Umweltmedizinische Bewertung Umweltmedizinische Bewertung
polychlorierter Biphenyle polychlorierter Biphenyle
(ndl(ndl--PCB und dlPCB und dl--PCB)PCB)
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Tolerable intakes fTolerable intakes füür PCBr PCB
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Tolerable intakes für PCB
Sämtliche neueren Ableitungen (1994-2003) basieren quantitativ auf neurotoxischen und immuntoxischen Effekten im Tierversuch, unterBezugnahme auf die entsprechende Beobachtungen beim Menschen
Immuntoxische Effekte finden sich in ähnlicher Größenordnung
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Ableitung tolerierbarer Ableitung tolerierbarer
AufnahmemengenAufnahmemengen
EPA/IRIS (1994): � Aroclor 1016: RfD = 70 ng/kg/d - basierend auf NOAEL von 7 µg/kg/d für neurotoxische
Effekte bei Affen (Barsotti & van Miller 1984; Levin et al. 1988; Schanz et al. 1989, 1991)� Aroclor 1254: RfD = 20 ng/kg/d - basierend auf LOAEL von 5 µg/kg/d für neurotoxische und
immuntoxische Effekte bei Affen (Arnold et al. 1993 a,b; Tryphonas et al. 1989, 1991)
ATSDR (2000): � Aroclor 1254: MRL = 20 ng/kg/d für die langfristige orale Exposition gegenüber PCB � MRL basiert auf einem LOAEL von 5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen
(Tryphonas et al. 1989, 1991)
FoBiG/LUA-NRW (2002): � TRD-Wert = 15 ng/kg/d (Gesamt-PCB) � TRD basiert auf LOAEL von 7,5 µg/kg/d für neurotoxische Effekte bei Affen (Rice 1999) und
5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen (Tryphonas et al. 1989, 1991)
WHO (2003): � Aroclor 1254: TDI = 20 ng/kg/d für PCB . � TDI basiert auf LOAEL von 5 µg/kg/d für immuntoxische Effekte bei Affen (Tryphonas et al.
1989, 1991) und 7,5 µg/kg/d für neurotoxische Effekte bei Affen (Rice 1999)
EFSA (2005): kein TDI, sondern MOE
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Neuere Übersichtsarbeiten
Carrier et al. 2007
Lindell et al. 2012
ATSDR 2011
Kommission HBM 2012
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Gesundheitliche Effekte von PCB beim Menschen
Neurotoxizität
Immuntoxizität
Reproduktionstoxizität
Schilddrüseneffekte
Leberveränderungen
Hauteffekte
kardiovaskuläre Effekte
Diabetes
Kanzerogenität
Sonstige
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Neurotoxizität von PCBBeobachtungen am Menschen
Kinder (nach perinataler Exposition):• 15 Geburtskohorten aus acht Ländern• in 11 Kohorten belastungsabhängig
Störungen der motorischen und psychomotorischen Entwicklung in versch. Altersgruppen
• Belastungsabhängige Beeinträchtigung des Hörvermögens bei Zwölfjährigen in slowakischer Kohorte
Arbeitsplatzstudien: • subjektive Beschwerden aber keine
neurologischen Fehlfunktionen;• verminderte Nervenleitgeschwin-
digkeit, kogn. Defizite • Erhöhte Parkinson Inzidenz
Yusho/Japan & Yu-Cheng/Taiwan:• Entwicklungsstörungen • verminderte Nervenleitgeschwin-
digkeit (Kausalität unsicher)
FischesserInnen Great Lakes (Michigan):• Kognitive Defizite• Vorzeitige Gedächnisalterung
Ayotte et al. 2003; Boucher et al. 2009, 2011; Daniels et al. 2003; Darvill et al. 2000; Deprés et al. 2005; Gladen et al.1988, 1991; Goodman et al. 2010; Grandjean et al. 2001, 2003; Gray et al. 2005; Hertz-Piciotto et al. 2008; Hsu et al. 2005; Huisman et al. 1995; Jacobson et al. 1985, 1990, 1996, 2000, 2002, 2003; Koopman-Esseboom et al. 1994, 1996; Korrick et al. 2001; LUA 2006; Longenecker et al. 2006; Lonky et al. 1996; Nakajiama et al. 2006; Pan et al. 2009; Park et al. 2007ab, 2009, 2010; Patandin et al. 1999; Plusquellec et al. 2010; Ribas-Fito et al. 2003; Rogan et al. 1986ab, 1991; Sagiv et al. 2008, 2010; Saint-Amour et al. 2006; Schantz et al. 2003; Steuerwald et al. 2000; Stewart et al. 2000, 2003, 2005, 2008; Suzuki et al. 2010; Trnovec et al. 2008ab; Vreugdenhill et al. 2002, 2004ab; Walkowiak et al. 2001; Wilhelm et al 2008ab; Winneke et al. 1998, 2005
Broding et al. 2008; Emmett et al. 1988ab; Fischbein et al 1979;Peper et al. 2005; Smith et al. 1982
Singer 1988; Troster et al. 1991
Corrigan et al. 1998; Seegal 2004; Steenland et al. 2006
Chen et al. 1985, 1992, 1994; Chia & Chu 1984, 1985; Guo et al. 2004; Kuroiwa et al. 1969
Fitzgerald et al. 2008; Mergler et al. 1998; Newman et al. 2009;Schantz et al. 1999, 2001
Beobachtungen im Tierversuch
• Verzögerung der motorischen und psychomotorischen Reifung bei Rhesusaffen und Ratten
Übersichtsarbeiten und Berger et al. 2001; Chu et al.,1996a,b, 1998; Eriksson & Frederiksson 1996; Holene et al. 1998, 1999; Levin et al. 1988; Longnecker 2006; Overmann et al. 1987; Porterfield 2000; Rice 1999, 2005; Rice & Hayward 1997, 1999; Schantz et al. 1989, 2001; Seegal et al. 2005; Stewart et al. 2000
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Key Study z
ur Ableitu
ng einer k
ritisc
hen Effektkonze
ntratio
n zur Neurotoxizi
tät
Michigan-Kohorte [Jacobson et al. 2002]� Dosis Wirkungskurve (IQ-Abnahme)� Berechnung einer Benchmarkdosis
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
n=178-194
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Benchmarkdosis aus Michigan Kohorte
adverser Effekt:� Abschneiden im Intelligenztest� prozentuale Abweichung des untersuchten Kollektivs von einer
(hypothetisch) nicht exponierten Bevölkerungsgruppea. p0=0,05: 5. Perzentil der Verteilung in nicht exponierter Bevölkerung
b. p0=0,16: einfache Standardabweichung in nicht exponierter Bevölkerung
Benchmark Response� 5 Prozent: BMR = 0.05� 10 Prozent: BMR = 0.10
Benchmark Dosis (BMD)
95% Konfidenzintervall der BMD (BMDL)
Hybrid-Methode nach Crump [1995]
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Benchmarkdosis für kognitive Tests
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Benchmarkdosis für Hörvermögen
Slowakische Kohorte (Zwölfjährige) [Trnovec et al. 2008a]
Slowakische Kohorte (8-9jährige) [Trnovec et al. 2008b]:
BMD5: 1,013-2,420 µg PCB / g Fett
BMDL5: 0,673-1,375 µg PCB / g Fett
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Tierversuche stützen die Humanbefunde
Primatenstudie (Rhesusaffen) [Rice et al.1999]�Defizite in Verhaltenstests im Alter von 2 ½ und 5 Jahren�bei 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett �gegenüber Kontrollgruppe (max. 0,2 µg PCBges / g Fett)
Nagerstudien zeigen ähnliche Effekte allerdings vorwiegend bei weiblichen Tieren
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Neurotoxizität bei Erwachsenen
Hinweise auf Effekte in ähnlicher Größenordnung wie bei Kindern
Datenlage jedoch unklar:� Defizite in der Expositionserfassung bei Arbeitsplatzstudien� Widersprüchliche Ergebnisse� meist unspezifische Beschwerden statt objektiver Befunde� Ko-Kontaminationen
Mögliche Endpunkte aus Umweltepidemiologie:� Defizite in kognitiven Tests [Schantz et al. 1999, 2001; Newman et
al. 2009]� vorzeitige altersbedingte kognitive Defizite [Fitzgerald et al. 2008]
Datenlage reicht nicht für die Festlegung kritischer Effektkonzentrationen
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Zwischenfazit: Neurotoxische Endpunkte
Säuglinge, Kleinkinder und Kinder = vulnerable Gruppe
trotz Heterogenität der Studien hohes Maß an Evidenz
Effekte erweisen sich studien- und länderübergreifend als konsistent
Michigan Kohorte:� BMD5[p0=0,05]: 0,94-1,05 µg PCBges / g Fett � BMDL5 [p0=0,16]: 0.42-0,69 µg PCBges / g Fett
Slovakische Kohorte:� BMD5: 1,013-3,310 µg PCB / g Fett� BMDL5: 0,673-3,310 µg PCB / g Fett
unter 0,9 µg PCBges / g Fett in keiner Studie mehr Wirkungen beobachtet [Carrier et al. 2007]
Tierversuche stützen die Humanbefunde: LOAEL bei 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett [Rice et al. 1999]
Für Erwachsene derzeit keine belastbare Aussage möglich
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Immuntoxizität von PCB
Beobachtungen am Menschen
• Kinder nach perinataler Exposition:
• erhöhte Infektionsneigungen (Schnupfen, Atemwegsinfektionen, Mittelohrentzündung, Windpocken)
• verminderte Allergieneigung• verminderte Antikörpertiter nach Impfungen• Verschiebungen bei Lymphozyten-Subpopulationen• verringerte Thymusgröße
• Erwachsene:
• Verschiedentlich unspezifische Verschiebungen bei Lymphozyten-Subpopulationen
• Keine Effekte
Chang et al. 1981; Dallaire et al. 2006; Dewailly et al. 1993, 2000; Heilmann et al. 2003, 2010; Jusko et al. 2010, 2012; Karmaus et al. 2005; Park et al. 2008b; Rogan et al. 1988; Smith 1984; Weisglas-Kuperus et al. 1995, 2000, 2004
Daniel et al. 2001; Hagmar et al. 1995; Lawton et al. 1985; Roitt et al 1987; Svensson et al. 1994
Chase et al. 1982; Emmett et al. 1988; Maroni et al. 1981; Smith et al. 1982
Beobachtungen im Tierversuch
• verringerte Thymusgröße• verminderte Immunantwort bei Rhesus- und
Cynomoglus-Affen • verminderte Immunantwort bei Ziegen• verminderte Immunantwort bei Nagetieren in sehr
hohen Dosen
Arnold et al.1999; Davis & Safe 1990; Lyche et al. 2006; Tryphonas et al. 1986, 1989, 1991; Zhao et al. 1997 und Übersichtsarbeiten
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
Key Study z
ur Ableitu
ng einer k
ritisc
hen Effektkonze
ntratio
n zur Im
muntoxizität
Färöer-Kohorte [Heilmann et al. 2006]� Dosis Wirkungskurve (Impfantwort)� Berechnung einer Benchmarkdosis
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Immuntoxische Effekte
Knut Rauchfuss, FB 33 „Umweltmedizin, Toxikologie, Epidemiologie“Kurs "Umweltschadstoffe und ihre gesundheitliche Relevanz" von LANUV und Uni Düsseldorf, 19.02.2013
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Zwischenfazit Immuntoxizität
Humanstudien zeigen eine Beeinträchtigung der frühkindlichen Immunabwehr nach perinataler PCB-Exposition:
�erhöhte Infektneigung �geringere Immunantwort auf Impfungen
Tierversuche stützen die Humanbefunde
Im Erwachsenenalter lediglich unspezifische Befunde zu Leukozyten, -subpopulationen und Antikörpern
Immuntoxizität stellt kritischen Wirkendpunkt dar
wird in verschiedenen TDI-Ableitungen als "point of departure" angesehen
BMDL5: 0,84-2,18 µg PCBges / g Fett
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Gesundheitliche Wirkungen von PCBGesundheitliche Wirkungen von PCB
Neurotoxizität
Immuntoxizität
Reproduktionstoxizität� Beeinträchtigung der männlichen
Zeugungsfähigkeit
� Verkürzung der Schwanger-schaftsdauer mit verminderten Geburtsgewichten
Schilddrüseneffekte� Zunahme des Schilddrüsen-
volumens
� selten auch Hormonstörungen
Leberveränderungen (im Tierversuch)
� Funktions- und Strukturveränderungen
� Lebervergrößerung
Hauteffekte
� Chlorakne beim Menschen nach Exposition gegenüber sehr hohen PCB-Konzentrationen
kardiovaskuläre Effekte
� keine Hinweise in Arbeitsplatzstudien
� umweltepidemiologische Zusammenhänge zwischen Hypertonie und PCB
� Wechselwirkungen mit dem Fettstoffwechsel: Erhöhung kardiovaskulärer Risikofaktoren
Hinweise auf Zusammenhang zwischen PCB und Diabetes
Kanzerogenität
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KanzerogenitätHumanbefunde:
mehr als 50 Studien seit 1976
Tumoren nach beruflicher Exposition: � Haut� Leber� Gallengänge und –blase� Gastrointestinaltrakt� Nervensystem � hämatopoetisches System
� jedoch inkonsistent hinsichtlich Zielorganen, Expositionsklassen und Latenzzeiten
Tumoren Normalbevölkerung (HBM):� Prostatatumoren� Hodenkrebs� Darmtumoren� hämatopoetisches System
� Zusammenhänge nur mit einzelnen Kongeneren aber studienübergreifend inkonsistent
Tierexperimente:
Tumoren in Konzentrationen (Fettgewebe) weit über anderen Wirkungen und weit über bekannten Humankonzentrationen
� Lebertumoren� Schilddrüsentumoren
Gentoxizität:
Tests mit PCB-Gemischen: überwiegend negativ
wenige widersprüchliche Befunde mit einzelnen Kongeneren
Kanzerogenität beruht überwiegend auf nicht-gentoxischen Mechanismen (Promotion)
ggf. auch auf einer schwachen indirekten Genotoxizität einzelner niederchlorierter Kongenere
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Kanzerogenitätseinstufungen für PCB
WHO/IARC (1987): Kanzerogenitätsgruppe 2A (wahrscheinliches Humankanzerogen)
WHO/IARC (2011): PCB 126 = komplettes Humankanzerogen (Dioxinwirkung)
EPA (2000): Humanbefunde inadäquat aber „suggestive“, Einstufung in Gruppe B2 (wahrscheinliches Humankanzerogen)
ATSDR (2000/2011): potentiell krebserzeugend beim Menschen
MAK-Kommission (1976): Kategorie 3 B – Anhaltspunkte für mögliche Kanzerogenität
MAK-Kommission (2012): mono-, di-, trichlorierte Biphenyle – Kat. 3 Btetra- und höherchlorierte – Kat. 4
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Quantifizierung kritischer Effektkonzentrationen
Neurotoxizität und Immuntoxizität = kritische Endpunkte
Benchmarkdosen Neurotoxizität:
� Michigan Kohorte [Jacobson et al- 2002]:
– BMD5[p0=0,05]: 0,94-1,05 µg PCBges / g Fett – BMDL5 [p0=0,16]: 0.42-0,69 µg PCBges / g Fett
� Slovakische Kohorte [Trnovec et al. 2008ab]:
– BMD5: 1,013-3,310 µg PCB / g Fett– BMDL5: 0,673-3,310 µg PCB / g Fett
unter 0,9 µg PCBges / g Fett in keiner Studie mehr neurotoxische Wirkungen beobachtet [Carrier et al. 2007]
Tierversuche LOAEL Neurotoxizität bei Primaten 1,8-2,8 µg PCBges / g Fett [Rice et al. 1999]
Benchmarkdosen Immuntoxizität:
� Färöer Kohorte [Heilmann et al. 2006]:
– BMDL5: 0,84-2,18 µg PCBges / g Fett
���� Unterhalb einer Konzentration von 0,5 µg PCBges / g Fett ist nicht mehr mit relevanten neurotoxischen und immuntoxischen Wirkungen zu rechnen
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HBM I:� Konzentration eines Stoffes in einem
Körpermedium, bei deren Unterschreitung nach dem aktuellen Stand der Bewertung […] nicht mit einer gesundheitlichen Beeinträchtigung zu rechnen ist und sich somit kein Handlungsbedarf ergibt.
3,5 µg/L Serum� entspricht 0,5 µg PCBges / g Fett
HBM II:� Konzentration eines Stoffes in einem
Körpermedium, bei deren Überschreitung eine für die Betroffenen als relevant anzusehende gesundheitliche Beeinträchtigung möglich ist
7 µg/L Serum� entspricht 1,0 µg PCBges / g Fett
Für Kinder u
nd Frauen im ge
bärfähige
n Alter
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Zusammenfassung PCB
Neurotoxizität und Immuntoxizität stellen kritische Wirkendpunkte dar
werden in verschiedenen TDI-Ableitungen bzw. für HBM Werte als "point of departure" angesehen
andere Endpunkte erst in höheren Konzentrationen relevant oder noch unzureichend erforscht
Säuglinge und Kleinkinder (sowei Frauen im Gebärfähigen Alter) sensibelste Zielgruppe
Unterhalb einer Konzentration von 0,5 µg PCBges / g Fett ist nicht mehr mit relevanten Wirkungen zu rechnen
Hinweise für Effekte bei Erwachsenen in ähnlicher Größenordnung (Datenlage erlaubt jedoch noch keine klare Aussage)
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Vielen Dank für die Aufmerksamkeit