Selección individualizada del tratamiento en cáncer no microcítico de pulmónmicrocítico de pulmón

Dr. Oscar Juan VidalDr. Oscar Juan Vidal

Hospital Universitari i Politécnic La F d V l iFe de Valencia

Tratamiento individualizadoTratamiento individualizado

C í i lí i• Características clínicas• Histología

M d éti di t d l t• Marcadores genéticos predictores de la respuesta a determinados agentes quimioterápicos– FarmacogenómicaFarmacogenómica

• Agentes contra vías biológicas aberrantes implicadas en la oncogenes– EGFR– K‐ras– ALK– VEGFR

HistologíaHistología

• Bevacizumab

• PemetrexedPemetrexed

BevacizumabBevacizumab

• 20/99 carcinoma epidermoide20/99 carcinoma epidermoide• 6/66 (9.1%) hemorragia pulmonar (4 muertes)• Asociado a histología escamosa tumores• Asociado a histología escamosa, tumores centrales próximos a grandes vasos, cavitación o necrosis

BevacizumabBevacizumab

E45991

CP x 6 (n=444)

Avastin (15mg/kg)

PD*

E4599

Previously untreatedstage IIIB/IV 

non squamous NSCLC Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP x

6 (n=434)PD

non‐squamous NSCLC(n=878) Avastin

PD*Placebo + CG x 6 (n=347)

AVAiL2

PDAvastin (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)

Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent 

non‐squamous NSCLC Avastin

PD

( )

Avastin (7.5mg/kg)  every 3 weeks + CG x 6 (n=345)

q(n=1,043)

Avastin

*No crossover permitted Sandler NEJM 2006; Reck JCO 2009

Bevacizumab

Avastin + CP

OS in E45991

1.0

OS in AVAiL2

Placebo + CG 1.0

CP

0.8

0.6

0 4bilit

y of

OS Avastin 7.5mg/kg + CG

Avastin 15mg/kg + CG 0.8

0.6

0 4abili

ty o

f OS

HR 0.79P= 0 003

HR 0.93; P= NS NS0.4

0.2

0

Prob

ab

0 6 12 18 24 30 36

0.4

0.2

0

Prob

aP= 0.003 HR 1.03; p=NS

0 6 12 18 24 30 36 42 Duration of OS (months)

0 6 12 18 24 30 36

Duration of OS (months)

Adenocarcinoma

• Hemoptisis en 2.3% y 1.2% 

Sandler NEJM 2006; Reck JCO 2009

Pemetrexed1ª línea 2ª línea Mantenimiento

Cis‐Gem Cis‐Pem Doc Pem Plac Pem

SLP, mediana 5.1 m 4.8 m 2.9 m 2.9 m 2.0 m 4.0 m

HR 1.04 HR 0.97 HR 0.60*

SG, mediana 10.3 m 10.3 m 7.9 m 8.3 m 10.6 m 13.4 m

HR 0.99 HR 0.99 HR 0.79*

1ª línea 2ª línea Mantenimiento

Ci G Ci P D P Pl P

Supervivencia Global

Cis‐Gem vs Cis‐Pem Doc vs Pem Plac vsPem

No escamoso 0.81* 0.78* 0.70*

Adenoca 0.84* 0.92 0.73*Adenoca 0.84 0.92 0.73

Cél. grandes 0.67 0.27* 0.98

NOS 1.08 0.57 0.61*

Escamoso 1.23 1.56* 1.07

Scagliotti et al 2008; Hanna et al 2004; Ciuleanu et al 2009

Pemetrexed: TS como marcador predictorPemetrexed: TS como marcador predictor

• 60 pacientes con mesotelioma tratados con• 60 pacientes con mesotelioma tratados con cis+pem o pem

• Análisis retrospectivo• Análisis retrospectivo• La TS baja es predictora de mejor TTP y SG

SG 30 vs 16.7 mTTP 17.9 vs 7.9 mHR 2.05; p=0.02

SG 30 s 6HR 2.38; p=0.019

Righi et al. JCO 2010

Pemetrexed: TS como marcador predictorPemetrexed: TS como marcador predictor

• Niveles de expresión de TS más altos en carcinoma epidermoide (Ceppi et al. Cancer 2006)

• Diferencias de TS en Ca. Células grandes dependiendo del perfil IQ

Monica et al. CCR 2009

Farmacogenómica: Marcadores de quimiosesibilidad

• Vías de reparación del ADN y sensibilidad al platinop– ERCC1

XPD– XPD

– RRM

– BRAC1

ERCC1ERCC1

L i l d RNA ERCC1 f t ó ti• Los niveles de mRNA ERCC1 factor pronósticotras la cirugía

Simon et al. Chest 2005

ERCC1ERCC1• Adyuvante (análisis retrospectivo Bio‐IALT)

QT (N=389)SG 5 años (%)

MS (meses)

Control (N=372)SG 5 años(%) MS (meses)

Hazard ratioQT vs. no QT

ERCC1 negativon=426

47% [40%-55%]Mediana 56

39% [32%-47%]Mediana 42

0.65[0.50-0.86]p = 0.002

ERCC1 positivo 40% [32%-49%] 46% [37%-55%] 1.14ERCC1 positivon=335

40% [32%-49%]Mediana 50

46% [37%-55%]Mediana 55

[0.84-1.55]p = 0.40

Olaussen KA et al, N Engl J Med 2006

ERCC1 en CPNM avanzadoERCC1 en CPNM avanzado• Los niveles de mRNA ERCC1 son predictores de respuesta p p

(58% vs 37%, p =0.03) y supervivencia (p=0.009) al tratamiento con cisplatino

Lord et al. CCR 2002

ERCC1ERCC1• CNMP Avanzado

Control Low genotypic High genotypicN = 141 group

N = 129groupN = 29

Overall response rate

39.3% 53.2% 47.2%rate

Median Survival 9.82 mIC 95%: 8.9‐10.74

10.35 mIC 95%: 7.86‐12.83

9.49 mIC 95%: 8.17‐10.8

Median PFS 5.19 m 6.74 m 4.76 m

Cobo et al, JCO 2007

IC 95%: 4.42‐5.96 IC 95%: 5.68‐7.81 IC 95%: 3.42‐6.10

RRM1: factor predictorRRM1: factor predictor• La expresión alta de RRM1 se correlación con resistencia a la gemcitabina1‐4

• El tratamiento con Gem en pacientes con niveles bajos de RRM1 consigue respuestas del 44% y una mediana de supervivencia de 13.3 m en un ensayo fase II5

1Rosell et al. Clin Cancer Res 2004; 2Bepler et al. JCO 2006; 3Souglakos et al. Br J Cancer 2008;4Ceppi et al. Ann Oncol 2006; 5Simon et al. JCO2007

RRM1 + ERCC1 mejor predictorRRM1 + ERCC1 mejor predictor

Cisplatino ‐Gemcitabina

Ceppi et al. Ann Oncol 2006 Rosell et al. CCR2004

BRCA1BRCA1• Los niveles elevados de BRCA1 se asocian a pronóstico d f bl l i ídesfavorable tras la cirugía 

• Aumento de la supervivencia en pacientes con niveles bajos de BRCA1 tratados con Cis‐Gem neoadyuvante(predictor)

NR

37,8 m

12 m

(Rosell et al; PlosONe 2007)

BRCA1BRCA1• Pilot‐ SCAT

BRCA1BRCA1

BRCA 1 y RAP80BRCA 1 y RAP80

N = 768

Tratamiento individualizado: agentes frente a dianas moleculares• EGFR

• ALKALK

• c‐MET

• K‐ras

• VEGFRVEGFR

• PI3K

EGFR: inhibidores de TKEGFR: inhibidores de TK

di di SAutor Estudio N (EGFR mut +)

Respuesta Mediana SLP

Mok et al IPASS 132 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 meses

Lee et al First‐SIGNAL 27 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 meses

Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1% vs 32.2 % 9.2 vs 6.3 meses

Maemondo et al NEJGS002 114 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 meses

Zhou et al OPTIMAL 154 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 meses

Rosell et al EURTAC 175 58% vs 15% 9 7 vs 5 2 mesesRosell et al EURTAC 175 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 meses

Mok et al NEJM 2009; Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010; Maemondo et al NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010; Rosell et al Lancet Oncol 2011

LUX lung 3LUX lung 3

Yang et al. ASCO 2012

LUX lung 3LUX lung 3

Yang et al. ASCO 2012

¿Debemos tratar deforma diferente  ú l t ió EGFR?según al mutación EGFR?

• Exón 19 vs 21/L858R/– Respuesta: HR 3.08 (IC 95%: 1.63‐5.81), p=0.001– SLP: HR 1.92 (IC 95%: 1.19‐3.10), p=0.02– SG: HR 2.98 (IC 95%: 1.48‐6.04), p=0.02

Rosell et al NEJM 2009

IPASS PFS E 19 E 21IPASS: PFS Exon 19 vs Exon 21

Exon 19 deletion L858R Gefitinib (n=66) Carboplatin/paclitaxel (n=74)

1 0

Gefitinib (n=64) Carboplatin/paclitaxel (n=47)1 0

HR (95% CI) = 0.377 (0.255, 0.560) No. events gefitinib, 46 (69.7%) No. events C/P, 65 (87.8%)

p p ( )

HR (95% CI) = 0.553 (0.352, 0.868) No. events gefitinib, 48 (75.0%) No. events C/P, 40 (85.1%) 0.8

1.0

-free

sur

viva

l Carboplatin/paclitaxel (n 47)

0.8

1.0

-free

sur

viva

l

0.4

0.6

prog

ress

ion-

0.4

0.6

prog

ress

ion-

0.2

Pro

babi

lity

of

0.2

Pro

babi

lity

of

66 40 18 6 2 061

0 4 8 12 16 20 24

GefitinibPatients at risk :

64 30 13 5 1 048

0 4 8 12 16 20 24 0.0 P

Months Months

0.0P

Time from randomization (months)

66 40 18 6 2 074 15 4 2 1 0

61 56

GefitinibC/P

64 30 13 5 1 0 47 17 2 0 0 0

4839

T790 como factor predictor negativoT790 como factor predictor negativo

• 45/129 (35%) presentaron mutación pT790

• SLP: 12 vs 18 meses en• SLP: 12 vs 18 meses en pacientes con y sin 

ómutación T790

Rosell et al NEJM 2009

T790 y BRCA 1T790 y BRCA‐1

Low BRCA 1 neutraliza el efecto negativo de la mutación T790SLP i t t t d 1ª lí iTK T790 l BRCA1 27SLP en pacientes tratados en 1ª línea con iTK con T790 y lowBRCA1: 27 meses

Rosell et al CCR 2011

T790 como factor pronóstico tras iTKT790 como factor pronóstico tras iTK

• 93 pts se re‐biopsiarona la progresión y 58 p g y(62%) T790M +

• SG 19 vs 12 meses en• SG 19 vs 12 meses en pacientes con o sin T790M+

• Enfermedad indolente?Enfermedad indolente?

Oxnard et al. CCR 2011

MET: Mecanismo resistencia a EGFRMET: Mecanismo resistencia a EGFR 

MET: Tivantinib + ErlotinibMET: Tivantinib + Erlotinib

• SLP 3.8 vs 2.3 m

• SG 8,5 vs 6.9 m

• SLP en Kras mut:• SLP en Kras mut: HR 0.18

Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with 

erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al

Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with 

erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al

Final efficacy results from OAM4558g,a randomized Phase II study evaluating MetMAb or placebo in combination with 

erlotinib in advanced NSCLC. Spigel et al

Crizotinib:  First‐in‐Class ALK Inhibitor   

• Crizotinib es un inhibidor tirosin quinasa frente ALK, ROS1, y MET

• Actividad en CPNM ALK+ (ORR ~60%, mediana SLP 8−10 meses)1,2

Best response by RECIST

from

 

80

40 PD SD PR CR

PROFILE 10052

or increase f

selin

e (%

)

0

40

Decrease o

bas –40

–80

–1201Camidge DR, Bang Y‐J, Kwak EW, et al. Lancet Oncol 2012; Epub ahead of print2Kim D‐W, Ahn M‐J, Shi Y, et al. Poster presented at ASCO 2012 (Abstract 7533)

EML4‐ALKEML4 ALK

Shaw et al. ASCO 2011

EML4 ALK: SG crizotinibEML4‐ALK: SG crizotinib

Factor predictor de respuesta al crizotinibNo parece ser un factor pronósticoNo parece ser un factor pronóstico

Shaw et al. ASCO 2011

Study DesignStudy DesignPhase III study: PROFILE 1007 (Shaw et al. ESMO 2012)

Study DesignStudy Design

EndpointsKey entry criteria● ALK+ by central

FISH testingaCrizotinib 250 mg BID

PO, 21-day cycle

Endpoints● Primary

– PFS (RECIST 1.1, independentRFISH testing

● Stage IIIB/IV NSCLC● 1 prior

chemotherapy

, y y(n=159)

independent radiology review)

● Secondary

RANDOchemotherapy

(platinum-based)● ECOG PS 0−2● Measurable disease

Pemetrexed 500 mg/m2

or

– ORR, DCR, DR– OS– Safety

OMIZEb● Measurable disease

● Treated brain metastases allowed N=318

Docetaxel 75 mg/m2

IV, day 1, 21-day cycle(n=159)

– Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30 LC13)

E

C30, LC13)

CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005

PROFILE 1007: NCT00932893

aALK status determined using standard ALK break-apart FISH assay bStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR TKI (yes/no)

PFS of CrizotinibPFS of Crizotinib vsvs Pemetrexed or DocetaxelPemetrexed or DocetaxelCrizotinib(n=172a)

Pemetrexed(n=99a)

Docetaxel(n=72a)

PFS of Crizotinib PFS of Crizotinib vsvs Pemetrexed or DocetaxelPemetrexed or Docetaxel100

(n=172 ) (n=99 ) (n=72 )

Events, n (%) 100 (58) 72 (73) 54 (75)

Median, mo 7.7 4.2 2.6

HRb (95% CI) 0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43)al w

ithou

t %

)

80

HR (95% CI) 0.59 (0.43 to 0.80) 0.30 (0.21 to 0.43)

P 0.0004 <0.0001

of s

urvi

vare

ssio

n (%

60

40

roba

bilit

y pr

og

40

20

P

00 5 10 15 20 25

Time (months)172 93 38 11 2 099 36 12 3 1 072 13 3 1 0

No. at riskCrizotinib

PemetrexedD t l 72 13 3 1 0Docetaxel

aAs-treated population: excludes 1 patient in crizotinib arm who did not receive study treatment and 3 patients in chemotherapy arm who did not receive study treatment; bvs crizotinib

ORRORRaa by Independent Radiologic Reviewby Independent Radiologic ReviewORRORR by Independent Radiologic Reviewby Independent Radiologic Review

ORR ratio: 3 4 (95% CI: 2 5 to 4 7); P<0 0001ORR ratio: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P<0.0001

Crizotinib (n=173b)Chemotherapy (n=174b)

80

Crizotinib (n=172c)Pemetrexed (n=99c)

8065.380

60

65.7 Docetaxel (n=72c)80

60

R (%

)

60

4029.3

60

40

19.5OR

R 40

20 6 9

40

2020

0

6.920

0

aRECIST v1.1; bITT population; cas-treated population

0Treatment Treatment

0

Interim Analysis of OSInterim Analysis of OSCrizotinib(n=173)

Chemotherapya

(n=174)

Interim Analysis of OSInterim Analysis of OS

Events, n (%) 49 (28) 47 (27)Median, mo 20.3 22.8 HR (95% CI) 1.02 (0.68 to 1.54)b

P 0 5394(%)

100

80 P 0.5394

f sur

viva

l (

60

obab

ility

of

40

Pro 20

0

173 129 83 37 11 1 0No. at riskCrizotinib

0 5 10 15 20 25 30Time (months)

a111 patients crossed over to crizotinib outside PROFILE 1007bHR adjusted for crossover using rank-preserving structural failure time method: 0.83 (0.36 to 1.35)

174 129 84 34 10 0Chemotherapy

ConclusionesConclusiones

• La identificación de biomarcadores es crucial para el avance en el tratamiento del CPNMp

• Histología, mutación de EGFR y EML4‐ALK validados en ensayos fase IIIvalidados en ensayos fase III

• Heterogeneidad del tumor

• Factor limitante: la muestra tumoral

CPNM i t f d d• CPNM: un paciente, una enfermedad