Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 (studien@frauenarzt-hildesheim.de)

Liebe Patientinnen und Angehörige, sehr geehrte Kolleginnen und Kollegen,

mit der 8. Auflage unserer Studienbroschüre wenden wir uns gleichermaßen aninteressierte medizinische Laien und an Ärztinnen und Ärzte. Wir möchten hiermitnicht nur den Überblick über unser Angebot an klinischen Studien in dergynäkologischen Onkologie in Hildesheim aktualisieren, sondern auch denfachlichen Hintergrund zu jeder Studie möglichst einfach erläutern. DieseStudienbroschüre soll eine erste Orientierung in das spannende Gebiet derklinischen Forschung in der medikamentösen Therapie von Brustkrebs undGenitalkarzinomen vermitteln und eine gute Grundlage für ein weiterführendesGespräch mit uns sein. Außerdem erfüllen wir mit dieser Übersicht eine Auflage derDeutschen Krebsgesellschaft zur erneuten Zertifizierung des kooperativenHildesheimer Brustzentrums und des Netzwerkes gynäkologisches KrebszentrumsHildesheim. Diese fordert, dass sich Betroffene, Angehörige und beteiligte Ärzteüber die innovativen Therapieansätze der Krebsbehandlungen informieren können.

Eine aufschlussreiche Lektüre wünschen Ihnen

Dr.med. Christoph Uleer Dr. med. Jasmin Y. Pourfard

Johanna Massie (angest. Ärztin) Edda Seifert (angest. Ärztin) Sina Linkermann (angest. Ärztin)

Andrea Meyer-Kühn Christoph Busch

Hildesheim im März 2017

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 2

Inhaltsverzeichnis

1. Allgemeines (Seite 3)

2. Definitionen (Seite 4)

3. Studien für primär brustkrebserkrankte Frauen

GeparOla (Seite 6)

GAIN-2 (Seite 7)

Olympia (Seite 8)

4. Studien im metastasierten Setting

DETECT V (Seite 9)

RIBECCA (Seite 10)

5. Studien für Frauen mit Eierstockkrebs

C-Patrol (Seite 11)

AGO-OVAT 19/TRUST (Seite 11)

6. Studien in Planung:

AGO-OVAR 21/PRIMA (Seite 13)

PreCycle (Seite 13)

ADAPT Substudien HR+, Her2- / Fortführung (Seite 15)

ADAPT Substudien TPBC / neues Design (Seite 16)

ADAPT Substudien elderly / neues Design (Seite 16)

7. Registerstudien:

BCP – Brustkrebs in der Schwangerschaft (Seite 18)

BMBC – Brustkrebs und Hirnmetastasen (Seite 19)

8. Informationen im Internet (Seite 20)

9. Kontakt (Seite 20)

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 3

1. Allgemeines

Bis zur Zulassung eines Medikamentes ist es ein langer und mitunter beschwerlicherWeg. Der Wirkstoff muss drei Phasen der klinischen Überprüfung der Wirksamkeitund Verträglichkeit durchlaufen. Zum Schutz der Patientinnen und Patienten werdendabei strenge Regeln auferlegt und vom Initiator vor! Beginn der Studie abgefragt,welche Studienziele erreicht werden sollen. Damit soll ein „Schönreden“ derErgebnisse nach Beendigung einer negativen Studie verhindert werden. ZurZulassung einer Studie wird diese von einer Ethikkommission auf ihre Sinnhaftigkeitund die potentielle Gefährdung der teilnehmenden Personen überprüft und dannggf. erst dann freigegeben. Die Studienleitzentrale, der Sponsor der Studie sowieBehörden wie die Bezirksregierung und das BfArM überwachen streng dieBehandlungsabläufe: alle Komplikationen müssen – unabhängig von einem kausalenZusammenhang mit dem Prüfmedikament - innerhalb von 24 Stunden an dieStudienzentrale gemeldet werden. Ein Prüfzentrum erhält regelmäßig (aber ggf.auch mal unangemeldet) Besuch von Mitarbeitern der Aufsichtsbehörden, die dieErhebung der medizinischen Daten verfolgen. Ein weiteres Kontrollgremiumüberwacht die Ernsthaftigkeit und Häufung von Komplikationen und analysiert inregelmäßigen Abständen die Zwischenergebnisse der Studien, um eventuell auchmal eine Studie vorzeitig zu beenden. Z.B. wenn das neue Medikament so deutlichbesser ist als der bisherige Standard, dass es der Allgemeinheit außerhalb derStudien nicht länger vorenthalten werden kann. Oder wenn schon früh und deutlicherkennbar ist, dass das geplante Studien nicht erreicht wird oder zu häufig ernsteZwischenfälle auftreten.

Studien sind also zeitaufwendig, kompliziert und teuer. Die Pharmaindustrie hat hiereine Schlüsselrolle: Sie hat Interesse, ihre Produkte in den Markt zu bringen und andem Verkauf des Medikamentes nach seiner Zulassung zu verdienen. Sie übernimmtaus diesem Grund als Sponsor oftmals die Organisation und Kostenübernahme derStudien. Die Medizin, Betroffene und unsere Gesellschaft im Allgemeinen brauchenden Fortschritt durch immer bessere Therapien, um die Überlebenschancen nachder Diagnose „Krebs“ zu verbessern. Andererseits müssen Behörden wie dasGesundheitsministerium, Bezirksregierungen, Ethikkommissionen u.a. unnützeStudien und die Gefährdung der Betroffenen durch unwirksame oder schädlicheMedikamente verhindern. Nur dieses geordnete Zusammenspiel der Kräfteermöglicht die Innovation in der Medizin. Jeder potentielle Teilnehmer einerklinischen Studie sollte diesen Hintergrund kennen.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 4

In unserem Prüfzentrum bieten wir zur Therapie von Brustkrebs undgynäkologischen Karzinomen klinische Studien der Phasen 2 bis 4 an, in denen es umdie Dosisfindung eines voraussichtlich wirksamen Krebsmedikamentes (Phase 2)oder um den Vergleich der Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuenBehandlungsansatzes mit dem bisherigen Standard (Phase 3) geht. Die Patientinerhält also in jedem Fall eine Therapie, die so innovativ wie das zugelasseneMedikament ist, und hat darüber hinaus den Zugang zur möglicherweise nochbesseren Therapie. Weiterhin ist sie nicht nur unter der Beobachtung ihres(gynäkologischen) Onkologen und des Fachpersonals, sondern sie durchläuft dasProtokoll auch unter der Aufsicht anderer Personen und Institutionen, die zurSicherheit der Behandlung beitragen. Innovation und Sicherheit sind zweiArgumente, die im Allgemeinen für eine Teilnahme an einer Studie sprechen. Phase4-Studien sind auch als Nicht-Interventionelle Studien (NIS) bekannt. Nach bereitserfolgter Zulassung eines Medikamentes werden Daten über den Therapieverlaufsehr vieler Patientinnen gesammelt und anhand der rückwirkenden Auswertungdieser umfangreichen Daten vereinzelt interessante Informationen über die„Alltagstauglichkeit“ junger Therapien gewonnen. Dennoch sind diese Studien imVergleich zu den früheren Phasen der Arzneimittelprüfung von wissenschaftlichuntergeordneter Bedeutung.

In dieser Übersicht erhalten Sie etwas allgemeiner gehaltene Informationen zumEinstieg in die Materie. In einem persönlichen Beratungsgespräch erläutern wirIhnen gerne weitere Einzelheiten.

2. Definitionen

Neoadjuvante Therapie des Mammakarzinoms

Die medikamentöse Behandlung wird neoadjuvant (oder präoperativ) bereits vor!der Operation wird eingeleitet. Dieses Konzept ist u.a. in der Brustkrebsbehandlungsehr verbreitet, da sie das Ansprechen des Tumors auf die Therapie sozusagensehenden Auges ermöglicht. Mittels Tastuntersuchung und Ultraschall erfolgt dieGrößenbeurteilung des Tumors unter dem Behandlungsverlauf. In 20-30% aller Fälleist nach abgeschlossener neoadjuvanter Therapie kein Tumor mehr in der Brustnachweisbar. Man spricht von einer pathologischen Komplettremission (abgekürztpCR). Diese ist vergesellschaftet mit einem sehr günstigen weiterenKrankheitsverlauf, weshalb Medikamente, deren Einsatz zu einer hohen Rate von

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 5

pCR führen, als besonders effektiv gelten. Neoadjuvante Studien können also dazunutzen, wirksame Brustkrebsmedikamente schon nach kurzem Einsatz in derklinischen Forschung zu identifizieren. Ferner ist es möglich, durch wiederholteBiopsien unter laufender neoadjuvanter Chemotherapie das Verhalten vonKrebswachstumsfaktoren zu analysieren und daraus Rückschlüsse über biologischeSignalketten in der Tumorzelle zu ziehen.

Beispiel: präoperative Chemotherapie bei größeren und aggressiv anmutendenKarzinomen in der ADAPT-Studie (s.u.).

Adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms

Die therapeutische Maßnahme – in diesem Fall eine Chemotherapie, eineAntikörpertherapie und/oder eine antihormonelle Behandlung - wird im Anschlussan die Operation durchgeführt. Sie unterstützt die Operation (aus dem Lateinischen„adjuvare“ = helfen) bei dem Ziel, die betroffene Person zu heilen, d.h. einenRückfall und den Tod durch die Krebserkrankung zu verhindern.

Palliative Therapie

Der Begriff kommt aus dem lateinischen „palliare“ (=umhüllen) und bedeutet indiesem Zusammenhang eine möglichst schonende Behandlung einer Erkrankung inAnbetracht nicht mehr vorhandener Überlebenschancen. Ziel der palliativenTherapie in der Onkologie ist das Zurückdrängen des Tumors mit möglichst geringenNebenwirkungen, um Krankheitssymptome zu mindern und eine bestmöglicheLebensqualität für den Betroffenen herzustellen.

Prospektive Randomisierung

Sie stellt ein wichtiges Prinzip bei der Untersuchung moderner Heilmittel,Therapieverfahren und Medikamente dar. Die Teilnehmer an prospektiven Studienwerden nach dem Zufallsprinzip! unabhängig vom Einfluss des Arztes und desTeilnehmers durch das leitende Zentrum der klinischen Prüfung den jeweiligenTherapieoptionen zugeordnet, damit bei der Untersuchung der Wirksamkeit und derVerträglichkeit der Therapien ein korrekter Vergleich möglich ist. Nur somit kannSorge dafür getragen werden, dass die Eigenschaften der Teilnehmer und derenErkrankungen in den Therapiegruppen im Durchschnitt sehr ähnlich sind.

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3. Studien für primär brustkrebserkrankte Frauen

GeparOla

Eine randomisierte Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Paclitaxelund Olaparib im Vergleich zu Paclitaxel / Carboplatin gefolgt von Epirubicin /Cyclophosphamid als neoadjuvante Chemotherapie bei Patienten mit einemgenetischen Defekt für die Reparatur von Schäden der Erbinformation im Zellkern(HRD) besteht. Dieser Defekt wird besonders häufig bei jungen Frauen mit familiärerKarzinombelastung und bei sogenannten „triple negativen“ (übersetzt aus dem Engl.dreifach negativ) Brustkrebsen beobachtet, bei denen beide Hormonrezeptoren undder Wachstumsfaktor Her2Neu negativ getestet werden. Bei Patienten mit dieserSonderform des Brustkrebses wird der Reparaturdefekt HDR durch die vermehrteBildung der Reparatursubstanz PARP ausgeglichen. Die Medikamentengruppe derPARP-Inhibitoren, zu denen auch das Prüfmedikament Olaparib gehört, kann derKrebszelle sozusagen den gezielten Todesstoß versetzen, in dem es PARP blockiert.

Ein weiterer Ansatz, diese aggressiven Krebse effektiv zu behandeln, ist dieAnwendung von Carboplatin. Es ist aus der Therapie des Eierstockarzinoms bekanntund hat schon gute Erfolge in kleineren Studien gezeigt, die durch weitere Studienbestätigt werden sollen.

So soll in der GeparOla-Studie eine Kombination aus Chemotherapie und Olaparibmit einer Carboplatin-Chemotherapie in ihrer Wirksamkeit und Verträglichkeitverglichen werden. Das entscheidende Studienziel ist das Erreichen einersogenannten „pathologischen Komplettremission“, d.h. der Pathologe kann amBrustgewebe der ehemaligen Tumorlokalisation nach der präoperativenChemotherapie keine Tumorreste mehr feststellen.

Aktuell nimmt in Hildesheim noch keine Patientin teil.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 7

Gain-2

Die Gain-2-Studie ist für brustkrebserkrankte Frauen geeignet, deren Tumor miteinem hohen Rückfallrisiko behaftet ist. Eine geeignete Strategie zur Minderungdieses Risikos ist die Verkürzung der Therapieabstände von 3 auf 2 Wochen(dosisdichte Therapie) und die Erhöhung der Chemotherapiedosierung(dosisintensivierte Chemotherapie). Diese Therapieform hat sich besonders beiFrauen mit Befall von mehr als 3 Lymphknoten bewährt.

Im Standardarm (siehe Therapieblöcke nach Pfeil nach unten) erhalten diePatientinnen eine Chemotherapie mit sogenannten Anthrazyklinen (4x EC) undTaxanen (4x Docetaxel) alle 2 Wochen in einer Dosis, die je nach subjektiverVerträglichkeit und der Blutbildverträglichkeit von nach jedem Chemotherapie-Zyklus gesteigert werden kann. Im experimentellen Arm (siehe Therapieblöcke nachPfeil nach oben) wird ebenfalls eine anthrazyklin- und taxanhaltige Chemotherapieverabreicht, wobei das Taxan eine an ein Eiweiß gekoppeltes Paclitaxel ist, daswahrscheinlich anderen Taxanen überlegen ist, da es im Tumorgewebe höhereKonzentrationen erreichen kann.

Seit Juni 2016 können interessierte Patientinnen auch mit dem gleichenTherapieschema neoadjuvant, d.h. präoperativ behandelt werden.

Insgesamt sind 3.000 Patientinnen geplant, in Hildesheim nehmen aktuell 35Patienten teil.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 8

Olympia

Olaparib (PARP-Inhibitor) zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit BRCAMutation und einem „high risk“ HER2 negativen primären Mamakarzinom.

Im Dezember 2014 wurden wir für diese weltweite Phase III TherapiestudieOLYMPIA gestartet. Diese Studie richtet sich an Trägerinnen der Brust- undEierstockkrebs-Mutationen BRCA und bietet diesen Patientinnen die Möglichkeit aufeine zusätzliche Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib im Anschluss an dieerfolgte Standardbehandlung mit Chemotherapie, Operation und Bestrahlung. Inder doppelblinden und randomisierten OLYMPIA-Studie wird Olaparib im Hinblickauf seine Unbedenklichkeit bzw. Auswirkung auf das Gesamtüberleben, wiemetastasenfreies Überleben im Vergleich mit einem Placebo evaluiert.

BRCA 1/2 positive Patientinnen, die entweder eine neoadjuvante Chemotherapieerhalten haben und in der anschließenden postoperativen pathologischenUntersuchung keine komplette Tumor-Remission zeigen oder Patientinnen, dieprimär operiert wurden und initial einen Tumor größer als 2 cm bzw. mindestenseinen tumorbefallenen Lymphknoten präsentieren, dürfen bei dreifach-negativemBefund an der Studie teilnehmen. Für Patientinnen mit hormonrezeptorpositivemBefund und primärer Operation müssen initial mindestens vier befallendeLymphknoten vorweisen. Diese Patientinnen werden bis maximal 12 Wochen nachder letzten Therapie in die Studie randomisiert und erhalten dann für 12 Monatemorgens und abends orale Medikation mit Olaparib 600mg bzw. Placebo.

In Hildesheim nehmen aktuell 6 Patientinnen teil.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 9

4. Studien im in der metastasierten Situation

DETECT V

Eine Phase III-Studie zum Vergleich einer Chemo- versus einer endokrinen Therapiein Kombination mit einer dualen HER2-gerichteten Herceptin® (Trastuzumab)/Perjeta® (Pertuzumab)-Therapie bei Patientinnen mit HER2-positivem undhormonrezeptorpositivem metastasiertem Brustkrebs.

Das primäre Zielkriterium dieser Studie ist, die Sicherheit und Wirksamkeit einerAntikörpertherapie gegen den Wachstumsfaktor Her2Neu in Kombination mit einerantihormonellen Therapie mit einer Antikörpertherapie + Chemotherapie zuvergleichen bei Patientinnen mit HER2-positivem, hormon-rezeptor positivemmetastasiertem Brustkrebs. Die Sicherheit und die Verträglichkeit werden in dieserStudie über die Anzahl an unerwünschten Ereignissen (adverse events) während desBehandlungszeitraums definiert (Definition nach dem modifizierten „adverse eventscore“).

Der modifizierte „adverse event score“ beinhaltet alle unerwünschten Ereignisse mitGrad 3 oder höher, mit der Ausnahme von Neutropenie, welche nur bei Grad 4gewertet wird, und Haarausfall, Hautausschlag, periphere Neuropathie sowie Hand-Fuß-Syndrom, welche schon ab Grad 2 gewertet werden.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 10

RIBECCA

Eine nationale, multizentrische, offene Phase IIIb Studie zur Behandlung von Frauenmit hormonrezeptor-positivem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertemBrustkrebs mit Ribociclib (LEE011) in Kombination mit Letrozol.

Nachdem die MONALEESA-2-Studie zuvor ihren primären Endpunkt vorzeitigerreicht hat und die Überlegenheit des CDK4/6-Inhibitors in Kombination mitLetrozol zu Letrozol allein gezeigt werden konnte, folgt nun die RIBECCA-Studie alseinarmige Studie.

Die Substanzgruppe der CDK4/6-Inhibitoren, zu der auch die Prüfsubstanz Ribociclibgehört, blockiert einen Signalweg der Tumorzellteilung, auf den Tumorzellen untereiner antihormonellen Therapie gerne ausweichen. Wenn dieser Schleichweg aberabgeschnitten wird, gewinnt die Antihormontherapie wieder an Wirkung, ohne dieklassischen Nebenwirkungen der Chemotherapie in Kauf nehmen zu müssen.

Die Studie ist in Hildesheim seit März verfügbar, bisher nimmt eine Patientin inHildesheim an der Studie teil.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 11

5. Studien für Frauen mit Eierstockkrebs

C-Patrol:

Einarmige, prospektive nicht-interventionelle Studie zur Erfassung von klinischenTherapiedaten und Lebensqualitätsdaten von Patientinnen mit platinsensitivem(Rezidiv später als zwölf Monate), BRCA 1/2-mutierten Ovarialkarzinom-Rezidivunter Olaparib-Therapie.

Aktuell wurde 1 Patientin in Hildesheim rekrutiert.

AGO-Ovar 19

Studie zur primären radikalen Operation bei fortgeschrittenem OvarialkarzinomErweiterung für Deutschland mit Evaluation von Fragilität und Langzeit‐Lebensqualität. Das Gesamtprojekt besteht aus drei Studienabschnitten, dieineinander greifen.

Alle Patienten in der TRUST / AGO‐OVAR 19 Studie werden registriert. Diejenigen,die für den dritten Teil (TRUST) geeignet sind, werden zusätzlich randomisiert.

Erster Teil – Fragilitäts‐Studie:

Evaluierung von Faktoren zur Beschreibung der Kohorte von Patienten, die nicht voneiner Operation und Chemotherapie (≠ Heilung oder mindestens Platin-sensitivesRezidiv, definiert als keine Progression innerhalb von 10 Monaten nachRegistrierung / Randomisierung) profitieren können

Es gibt keine spezifischen Studieninterventionen. Operation und / oder systemischeTherapie liegen im Ermessen des Prüfarztes und werden nach den nationalendeutschen Richtlinien und dem allgemeinen Versorgungsstandard durchgeführt.Klinische Untersuchung und Fragilitäts‐Beurteilung zu Beginn der Studie

Zweiter Teil – Lebensqualitätsstudie:

Langzeitlebensqualität (QoL) bewertet mittels EORTC QLQ-C30 und QLQ-OV28Fragebögen (einschließlich der funktionalen und symptomalen Skalen) um denEinfluss der Behandlung und den Verlauf der Krankheit auf die Lebensqualität zubeschreiben

Es gibt keine spezifischen Studie Interventionen. Erhebung der Lebensqualitätsdatenmittels Fragebögen für bis zu 36 Monate.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 12

Part 1 und Part 2 werden ausschließlich in Deutschland durchgeführt, auch inHildesheim, aktuell nimmt noch keine Patientin in Hildesheim teil. Part 3 wird alsmultinationale Studie nur in speziellen operativen Zentren durchgeführt.

Dritter Teil – TRUST‐Studie

Vergleich des Gesamtüberlebens (OS) nach primärer debulking Operation (PDS)versus Intervall Debulking Operation (IDS) nach neoadjuvanter Chemotherapie(NACT) bei Patientinnen mit FIGO (2014) Stadium IIIB-IVB bei Ovarial-, Tuben- undPeritonealkarzinom.

Arm I: PDS mit dem Ziel der vollständigen Tumorresektion, gefolgt von 6 ZyklenTaxan/Platin‐basierter Chemotherapie

Arm II: 3 Zyklen Taxan/Platin‐basierte neodadjuvante Chemotherapie gefolgt vonIDS mit dem Ziel der vollständigen Tumorresektion, gefolgt von 3 weiteren Zyklen(insgesamt 6) Taxan/Platin‐basierter Chemotherapie.

Die Studie ist in Hildesheim seit März verfügbar, noch kein Patienteneinschluss.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 13

6. Studien in Planung

AGO-Ovar 21 /Prima

Eine Phase-3, randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte, multizentrischeStudie zu einer Niraparib-Erhaltungstherapie bei Patienten mit HRD-positivemfortgeschrittenem Eierstockkrebs nach Ansprechen auf Erstlinien-Platin-basierteChemotherapie. Insgesamt sollen 305 Patientinnen eingeschlossen werden. DerEinschluss der ersten Patientin geschah international im April 2016. (USA).

PreCycle

Multizentrische, randomisierte Phase-4 Studie für Patienten mit Hormonrezeptorpositivem, HER-2 negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertemBrustkrebs. EHealth-unterstützes Therapiemanagement auf LebensqualitätPalbociclib in Kombination mit den folgenden endokrinen Therapien:-mit Letrozol als anfängliche endokrine Therapie-mit Fulvestrant bei Frauen, die während der Behandlung fortgeschritten sind

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 14

ADAPT-Studie

Wir stellen hiermit das Konzept für die ADAPT-Studie vor, welches von der WSG-Studiengruppe unter der Federführung von Frau Prof. U. Nitz und Herr Dr. O. Gluz(Brustzentrum Niederrhein Mönchengladbach) sowie Frau Prof. N. Harbeck(Universitätsfrauenklinik der LMU Großhadern, München) erstellt wurde. Derzeitruht die Rekrutierung in allen Substudien.

Wissenschaftlicher Hintergrund:

Unter dem Begriff Brustkrebs vereinigt sich eine Vielzahl bösartigerTumorerkrankungen, die ihren Ursprung in den Zellen der Brustdrüsenläppchen und-gängen haben und hinsichtlich der Prognose und dem Ansprechen auf die Therapiesehr verschieden sind. Aktuell werden noch zu viele Patientinnen mit Brustkrebsunnötigerweise oder vergebens behandelt, da sie auch ohne eine Chemotherapiekeinen Rückfall erleiden würden (sog. Überbehandlung) bzw. trotz einermedikamentösen Behandlung einen Rückfall erleiden (sog. Fehl- oderUnterbehandlung). Durch das Verhalten von Biomarkern unter einermedikamentösen Therapie kann man die Prognose und Empfindlichkeit einesMammakarzinoms auf eine medikamentöse Therapie abschätzen und danach dieweitere Therapie ausrichten.

ADAPT steht für “Adjuvant Dynamic marker‐Adjusted Personalized Therapy Trial”. Ineinem ersten Schritt wird durch eine ultraschallgesteuerte Stanze das Karzinomhistologisch gesichert.

Abb. 1: ultraschallgesteuerte Stanze eines Brusttumors

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 15

Entsprechend der Prognosefaktoren des Karzinoms, die an dem Tumormaterial inder Stanze bestimmt werden und Aufschluss über das biologische Verhalten desKarzinoms ermöglichen, folgt eine grobe Zuordnung des jeweiligen Tumors infolgende Untergruppen:

a) HR+/Her2 negativ: hormonempfindliches oder hormonrezeptorpositivesKarzinom (abgekürzt HR+) ohne Wachstumsfaktor Her2. Dies Karzinome behandeltman medikamentös mit einer Antihormontherapie +/- einer Chemotherapie. ZurÜberprüfung der Prognose der Erkrankung erhalten die Patientinnen eineGenexpressionsanalyse, die entweder ein niedriges (alleinige Antihormontherapie),ein hohes (Chemotherapie und anschließende Antihormontherapie) oder einmittleres Risiko aufzeigt (Risiko-Score 12-25). Letzt genannte Untergruppe wird dreiWochen mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer vorbehandelt. Dann werdenmittels einer zweiten Stanzbiopsie noch einmal die Tumorzellen anhand des KI-67auf ihre Zellteilungsgeschwindigkeit überprüft. Falls dieser Wert (KI-67) nach derdreiwöchigen Vorbehandlung fällt, kann man von einer hohen Sicherheit derantihormonellen Therapie ausgehen und diese als alleinige medikamentöseTherapie empfehlen. Man geht davon aus, dass durch dieses innovative Verfahrenca. 60% überflüssige Chemotherapien vermieden werden können.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 16

Erste Ergebnisse: (Substudie Rekrutierungspause seit 13.10.2015) Dieser Arm derADAPT-Studie basiert auf den Erkenntnissen der Vorgängerstudie planB: An derStudie hatten zwischen 2009 und 2011 insgesamt 3.198 Patientinnen mit einemHER2-negativen Mammafrühkarzinom teilgenommen, deren Tumor maximal dreiLymphknoten befallen hatte. Bei allen Teilnehmerinnen wurden Gewebeproben miteinem Gentest untersucht. Er zeigt ein so geringes Risiko auf ein Rezidiv an, dass denFrauen zu einem Verzicht auf eine adjuvante Chemotherapie geraten wurde. Nacheiner Nachbeobachtungszeit von median 55 Monaten hat sich die Strategie alssicher erwiesen (Westdeutsche Studiengruppe 2015). Wiedereröffnung geplant ab demII. Quartal 2017 nach einer Zwischenauswertung)

b) Her2 positiv/HR+: (Substudie abgeschlossen) Der Wachstumsfaktor Her2 istausgebildet und ist ein Merkmal für ein aggressives Verhalten des Karzinoms. Erkann durch eine zielgerichtete Antikörpertherapie neutralisiert werden. Ferner sinddiese Karzinome empfindlich auf eine Chemotherapie und eine antihormonelleBehandlung (Rekrutierung abgeschlossen). Folgeprojekt mit neuem Design geplant.

c) Elderly: (Substudie abgeschlossen) Für die Patienten 70 Jahre und älter, die gutenAllgemeinzustand bei einer geringen Zahl von Begleiterkrankungen (CharlsonKomorbiditäts-Index ≤2) aufweisen und bei denen einen Indikation zurChemotherapie vorliegt (Her2 neg./HR pos. oder TN). Nach 2 Zyklen mit nicht-pegyliertem liposomalen Doxorubicin (Myocet 60mg/m²) und Cyclophosphamid(600mg/m²) alle 3 Wochen, wird das molekularbiologische Ansprechen und Toxizitätevaluiert. Bei kompletter oder partieller Remission werden 2 weitere Zyklenverabreicht. Patientinnen, die kein Ansprechen bzw. toxische Effekte erlitten haben,werden auf eine Monotherapie mit Paclitaxel weekly (6 Zyklen) umgestellt.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 17

Im Anschluss an die 1. Stanzbiopsie erfolgt eine erste medikamentöse Therapie, dieje nach den biologischen Eigenschaften und der Untergruppenzugehörigkeit variiert.Danach wird eine weitere Gewebeprobe entnommen und sogenannte Biomarker,die Aufschluss über das Maß der Aggressivität des Tumors geben, analysiert unddiese mit den Biomarkern (z.B. der Zellteilungsmarker ki-67 und der GenchipOncotype DX®) aus der ersten Gewebeprobe verglichen. Somit lässt sich dasAnsprechen des Tumors auf die medikamentöse Therapie beurteilen, der weitereKrankheitsverlauf einschätzen und sich die weitere medikamentöse Behandlunganpassen. Folgeprojekt mit neuem Design geplant.

Zusammenfassung der ADAPT-Studien

Ziel der Studie ist die möglichst bedarfsgerechte und individualisierte Behandlungder unterschiedlichen Formen des Brustkrebses unter Vermeidung unnötigerChemotherapien.

In der ADAPT-Studie sollen ca. 5000 Patientinnen an 80 Zentren bundesweitbehandelt und untersucht werden.

In Hildesheim nehmen aktuell 99 Patientinnen an der ADAPT-Studie teil.

Da medikamentösen Therapien je nach Untergruppenzugehörigkeit sehr variierenund komplex sind, belassen wir es hiermit bei dieser allgemeinen Information underläutern Details entsprechend Vorlage der individuellen Prognosefaktoren.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 18

7. Registerstudien

BCP

Prospektive und Retrospektive Registerstudie der German Breast Group (GBG) zurDiagnostik und Therapie des Mammakarzinoms in der Schwangerschaft mit jungen,nicht schwangeren Patientinnen (<40Jahre) als Vergleichskohorte.

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau nach dem 25.Lebensjahr.

Das Alter der Erstgebärenden steigt stetig an und liegt mittlerweile bei 30 Jahren.Die Inzidenz des Mammakarzinoms v.a. der prämenopausalen Patientin erhöht sichebenfalls, daher steigt auch die Inzidenz des Mammakarzinoms in derSchwangerschaft.

Da über diese Patientinnengruppe nur sehr wenige Daten vorliegen, sollen mit derStudie Daten zum Mammakarzinom in der Schwangerschaft prospektiv undretrospektiv erhoben werden. Hierbei soll an erster Stelle die Toxizität derTherapien für Mutter und Kind bei einer Behandlung eines in der Schwangerschaftaufgetretenen Mammakarzinoms untersucht werden. Erarbeitete Richtlinien zurTherapie werden angeboten, deren Akzeptanz untersucht werden soll.

Weitere Zielkriterien sind die Erfassung der Therapien, der durchgeführtenDiagnostik, der Spätfolgen der Therapie für das Kind und das mütterliche Outcomesowie der Schwangerschaftsverlauf.

Zusätzlich werden wir eine Kontrollgruppe von nicht schwangeren jungenPatientinnen (<40 Jahre) in die Registerstudie aufnehmen. Dies ist wichtig, um dieDaten und Ergebnisse der schwangeren Brustkrebs Patientinnen- die unter derSchwangerschaft behandelt wurden- mit denen der nicht schwangeren sehr jungenBrustkrebs Patientinnen zu vergleichen.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 19

BMBC

Die BMBC (Brain Metastases in Breast Cancer Network Germany) Registerstudie solldazu beitragen, prospektiv und retrospektiv Daten zu Erkrankungsverläufen vonPatientinnen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms zu erheben. Darüberhinaus sind wissenschaftliche Projekte geplant, die dazu beitragen sollen, dieUrsachen für die Entstehung von Hirnmetastasen bei einer Brustkrebserkrankungbesser zu verstehen.

Bei der Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom stellt die steigendeInzidenz von Hirnmetastasen ein zunehmendes Problem dar, wie Sie es vielleichtauch in Ihrem klinischen Alltag erleben. Leider sind bislang die Erkenntnisse über dieMechanismen dieser Metastasierung und auch die Möglichkeiten der Therapie sehrbegrenzt. Die BMBC (Brain Metastases in Breast Cancer Network Germany)Registerstudie soll deshalb dazu beitragen, prospektiv und retrospektiv Daten zuErkrankungsverläufen von Patientinnen mit Hirnmetastasen einesMammakarzinoms zu erheben. Darüber hinaus sind wissenschaftliche Projektegeplant, die mit Untersuchungen an vorhandenem Paraffingewebe dazu beitragensollen, die Ursachen für die Entstehung von Hirnmetastasen bei einerBrustkrebserkrankung besser zu verstehen. Hiermit soll zukünftig die Behandlungunserer Patientinnen verbessert werden.

Das Register wird in Zusammenarbeit der Klinik für Gynäkologie desUniversitätsklinikums Hamburg-Eppendorf, AGO-Trafo, AGO-B und der GBG geführt.Wir rechnen mit einem Beginn der Registrierung von Patientinnen im Oktober 2013.Der Aufwand für die Dokumentation ist überschaubar und vergleichbar mit demRegister „Brustkrebs in der Schwangerschaft", das Sie vielleicht schon kennen.

Studienbroschüre Prüfzentrum Hildesheim Stand: März 2017 / Seite 20

8. Informationen im Internet

www.Germanbreastgroup.de

www.WSG-online.com

www.Krebshilfe.de

www.Ago-Ovar.de

www.Krebsgesellschaft.de

www.Frauenarzt-Hildesheim.de

www.Klinikum-Hildesheim.de

www.Bernward-khs.de

www.clinicaltrials.gov

www.clinicaltrialsregister.eu

9. Kontakt

Prüfärzte: Dr. med. Christoph Uleer

Dr. med. Jasmin Yazdan Pourfard

Johanna Massie

Studiendokumentare: Andrea Meyer-Kühn

Christoph Busch

studien@frauenarzt-hildesheim.de

Tel.: 05121-590-247

Fax: 05121-590-231