Ein Methodenkonzept zur Parametrisierung der Perfusionshomogenität:Therapiekontrolle der altersabhängigen Makuladegeneration

Von der Medizinischen Fakultätder Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen

zur Erlangung des akademischen Gradeseines Doktors der Theoretischen Medizin

genehmigte Dissertation

vorgelegt von

Diplom-Physiker

Carsten Jäger

aus Jülich

Berichter: Herr UniversitätsprofessorDr. med. Holger Schmid-Schönbein

Herr UniversitätsprofessorDr. med. Peter Walter

Tag der mündlichen Prüfung: 14. Oktober 2010

Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 1

1.1 Objektivierung der Durchblutungsverteilung . . . . . . . . . . . . . . 3

2 Der Aufbau des Heidelberg-Retina-Angiographen 5

3 Physikalische Grundlagen der gewählten Registriertechnik 9

3.1 Lambert-Beer-Gesetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

3.2 Fluoreszenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

3.3 Gammakorrektur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

4 Mathematische Grundlagen der eingesetzten Datenkompression 14

4.1 Fitten einer Messkurve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

4.1.1 Das Newtonsche Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

4.1.2 Das Fitten einer Funktion mit mehreren Parametern . . . . . . 17

4.2 Savitzky-Golay-Filter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

4.3 Mögliche Kandidaten von Funktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

4.3.1 Die Auf- bzw. Entladekurve eines Kondensators als Modell . 19

4.3.2 Die Differenz zweier Exponentialkurven . . . . . . . . . . . 23

4.3.3 Der Kehrwert der Summe von Exponentialkurven . . . . . . . 23

4.4 Extrapolation des Beginns der Anflutung . . . . . . . . . . . . . . . . 25

4.5 Der Einfluss der Übertragungsfkt. auf das Maximum der Ausgangsfkt. 26

5 Farbmetrik 28

5.1 Der Einsatz der RGB-Methode bei der Perfusographie . . . . . . . . 31

i

6 Visuelle Analyse des Anflutverhaltens 34

6.1 Visuelle Darstellung von Parametern der Anflutkinetik in Grauwerten 34

6.2 Reparatur kleiner nicht präzise gefitteter Stellen . . . . . . . . . . . . 36

7 Die Visualisierung der einzelnen Fälle 37

7.1 Kontrollproband (Normalbefund) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

7.2 Patient mit AMD trockener Form . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

7.3 Responder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

7.3.1 Responder vor der ersten Rheopherese . . . . . . . . . . . . . 43

7.3.2 Responder nach der ersten Rheopherese . . . . . . . . . . . . 45

7.3.3 Responder nach der dritten Rheopherese . . . . . . . . . . . . 47

7.4 Nonresponder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

7.4.1 Nonresponder vor der ersten Rheopherese . . . . . . . . . . . 49

7.4.2 Nonresponder nach der ersten Rheopherese . . . . . . . . . . 51

7.4.3 Nonresponder vor der dritten Rheopherese . . . . . . . . . . 53

7.4.4 Nonresponder nach der dritten Rheopherese . . . . . . . . . . 55

7.5 Analyse der Perfusogramme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

7.5.1 Kontrollproband (Normalbefund) . . . . . . . . . . . . . . . 57

7.5.2 Patient mit AMD trockener Form . . . . . . . . . . . . . . . 57

7.5.3 Responder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

7.5.4 Nonresponder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

7.6 Fazit der Analyse der Perfusogramme . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

8 Statistische Auswertung 60

8.1 Übersicht der auftretenden Korrelationen . . . . . . . . . . . . . . . . 60

8.2 Auswertbarkeit über Aufnahmedauer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

8.3 Dauer über Visus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

8.4 Geometrisches Mittel der Dauer über Visus . . . . . . . . . . . . . . 63

8.5 Inhomogenität der Dauer über Visus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

8.6 Inhomogenität der Helligkeit über Visus . . . . . . . . . . . . . . . . 65

ii

8.7 Abdunkelung der Makula über Visus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

8.8 Anflut- und Abflutgeschwindigkeiten über Visus . . . . . . . . . . . . 66

8.9 Geometrisches Mittel der Geschwindigkeiten über Visus . . . . . . . 67

8.10 Inhomogenitäten der Geschwindigkeiten über Visus . . . . . . . . . . 68

9 Diskussion 69

9.1 Vergleichende Deutung der experimentellen Erfahrungen . . . . . . . 69

9.2 Methodischer Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

10 Zusammenfassung 77

11 Ausblick 80

A Kurvendiskussion 81

A.1 Differenz zweier Exponentialkurven . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

A.2 Kehrwert der Summe einer steigenden und einer fallenden e-Kurve . . 83

B Ausgleich vermittelnder Beobachtungen 86

C Tabellen der statistischen Auswertung 88

C.1 Gesamtbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

C.2 ohne Makula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

C.3 artefaktfreier Bildausschnitt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

C.4 artefaktfrei ohne Makula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

C.5 Makula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

Literaturverzeichnis 93

Danksagung 95

Erklärung zur Datenaufbewahrung 95

Lebenslauf 96

iii

Kapitel 1

Einleitung: praktisch-klinischeAspekte der altersabhängigenMakuladegeneration

Die altersabhängige Makuladegeneration des Menschen, eine Erkrankung, für welchees bis heute kein Tiermodell gibt, ist zu Beginn des 21. Jahrhunderts zur häufigsten Er-blindungsursache in der sogenannten „ersten“ Welt geworden. Dies liegt daran, dass esgelungen ist, den traumatischen und internistischen Ursachen vieler Erblindungsformenerfolgreich vorzubeugen bzw. ihre Frühformen zu behandeln, außerdem hängt die Zu-nahme selbstverständlich mit der rasch zunehmenden Lebenserwartung der Bewohnerder sozioökonomisch hoch entwickelten Welt zusammen. Daraus lässt sich erkennen,dass es sich um eine Erkrankung handelt, die nicht allein als wichtigste Einschränkungder individuellen Lebensqualität zu betrachten ist, sondern welche von rasch wach-sendem sozioökonomischen Interesse gekennzeichnet ist. Dieser hohen praktischenBedeutung entsprechen bedauerlicherweise nur sehr eingeschränkte Möglichkeitenihrer Erforschung bzw. der Kontrollmöglichkeiten von vorgeschlagenen Therapie- bzw.Präventionsstrategien.

Bei der altersabhängigen Makuladegeneration unterscheidet man seit langem die so-genannte „trockene“ von der „feuchten“ Form. Bei der trockenen Form lagern sichStoffwechselprodukte in sogenannten Drusen ab, von welchen angenommen wird, dasssie die Netzhaut schädigen und dementsprechend für eine Verringerung der Sehkraftverantwortlich seien. Die trockene Form gilt als weniger gefährlich, kann sich aller-dings zur feuchten Form weiterentwickeln, die durch Komplikationen, nämlich dieNeubildung unreifer Gefäße gekennzeichnet ist, und dementsprechend durch Blutun-gen in den Glaskörper kompliziert wird. Während es bei der feuchten Form etablierteTherapien gibt, wobei mittels Lasern die Gefäße verödet werden bzw. eine Medikationlokal appliziert wird, die die Neubildung von Gefäßen unterdrücken, gibt es ungeach-tet vieler Versuche für die trockene Form keine etablierte Therapie. Es besteht der

1

nachvollziehbare Wunsch, das Voranschreiten von der trockenen zur feuchten Formaufzuhalten. Erste Studien legen nahe, dass bei der trockenen Form mittels der soge-nannten Rheopherese des Blutes diesem Ziel nähergekommen werden kann [2]. Dabeiwerden letztlich plasmatische Bestandteile aus dem Blut herausgefiltert, wodurch dieViskosität des Plasmas und die Aggregationsneigung der Erythrozyten herabgesetztwerden. Das Blut wird also dünnflüssiger, wodurch die Blutversorgung des Augesverbessert wird, d. h. Nährstoffe besser an die Choroidea und die Retina herangeführt,Metabolite besser abgeführt werden. Bei der feuchten Form wird bisher diese Therapienicht angeraten, da die Verdünnung des Blutes die Blutungsneigung begünstigen würde.Um nun festzustellen, ob die Patienten an der trockenen oder feuchten Form leiden,wird mit einem Angiographen das Auge gescannt, nachdem ein Fluoreszenzfarbstoffin eine Armvene injiziert wurde. Abgesehen von der Möglichkeit, die Anatomie derMikrogefäße der Retina und der Choroidea zu dokumentieren, erlauben diesbezüglicheMethoden, die feuchte Form mit der Prominenz unreifer Mikrogefäße daran zu erken-nen, dass der Farbstoff über Leckagen ins Augeninnere (d. h. den Glaskörper) eindringtund als eindeutig pathologischer Befund dort registrierbar wird.

Ein nur scheinbar ähnliches Verfahren wird bei den sogenannten dynamischen „Fluo-reszenzangiographien“ mittels der Dokumentation von intravasalen Fluss-Phänome-nen angewandt. Die dabei erstellten hochauflösenden Videoangiographien ergebenSchwarzweißfilme, die darstellen, mit welcher Dynamik und mit welcher Verteilungder intravenös injizierte Fluoreszenzfarbstoff mit dem Blut ins Auge an- und abtrans-portiert wird. Angesichts der weit verbreiteten pathogenetischen Hypothese [5], dassdie altersabhängige Makuladegeneration auf dramatisch eingeschränkte Durchblutungder Choroidea zurückzuführen sei, ergibt sich aus der Möglichkeit, an davon betroffe-nen Patienten eine objektivierende Untersuchungstechnik einzusetzen, eine wichtigeMöglichkeit, auf experimentelle Weise die bisher umstrittenen Pathomechanismen zuerforschen. Ferner eröffnet sich die Chance, diejenigen Patienten und diejenigen Er-krankungsstadien zu erforschen, in denen diese Strategie mit Erfolg eingesetzt werdenkann.

Die klinische Erfahrung hat nämlich gezeigt, dass eine Rheopherese nicht immer denerhofften Erfolg mit sich bringt, was aber bei dem finanziellen Aufwand (jede Be-handlungsserie kostet derzeit pro Patient 10 000 C) eine systematische Forschungsehr erschwert hat. Aufgrund der hohen Kosten in Kombination mit der Unsicherheit,ob das Verfahren im konkreten Fall erfolgreich ist, wird die Therapie nicht von denKrankenkassen getragen. Das Anliegen der vorliegenden Entwicklungsarbeit ist nun,die digitalisierten Videofilme der bisher nur subjektiv analysierten Fluoreszenzangio-graphie objektiv auszuwerten, um beispielsweise die erhofften Verbesserungen derDurchblutung zu visualisieren bzw. messbar zu machen.

Man kann Filme, die unterschiedliche dynamische Vorgänge dokumentieren, bekannt-lich nicht objektiv aufeinander beziehen – also ging es zunächst einmal darum, diedynamisch generierte Information von Schwarzweißfilmen in ein Falschfarbenbild zu

2

verdichten: Es ist bekannt, dass man die Muster derartiger hochverdichteter Kunstbil-der intraindividuell und interindividuell sehr wohl miteinander vergleichen kann (wiebeispielsweise die Untersuchungen von Scheffler bei einer ersten Studie dynamischerFluoreszenzangiographien bei Patienten mit degenerativen Gefäßerkrankungen sowiebei Versuchstieren nach experimenteller Verbrennung zeigten [18]). Die den derzeitigenUntersuchungen ursprünglich unterlegte Theorie knüpfte an diese Vorarbeiten an undging folglich davon aus, dass es sich bei der altersabhängigen Makuladegenerationum die Folgen einer Verteilungsstörung des Blutes zu ungunsten der ja ausschließlichchoroideal versorgten Makula handeln könnte.

Dazu muss davon ausgegangen werden, dass im Strombett der Aderhaut normalerweiseeine sehr ausgeprägte Luxusperfusion herrscht, folglich ein einfaches Durchblutungsde-fizit nicht zu erwarten wäre. Das führt zu der Arbeitshypothese, dass es Inhomogenitätensein könnten, die zur partiellen Benachteiligung der submakularen Teile der Choroi-dea führen. Schon an dieser Stelle sei allerdings betont, dass diese weit verbreitetenVorstellungen über mikrovaskuläre Inhomogenitäten eingebundene Hypothese in ihrerzunächst vermuteten Form nicht nur nicht bestätigt wurde, sondern es sich gezeigt hat,dass bei den klinisch erfolgreich Behandelten die anfangs bestehenden Inhomogenitätender choroidalen Perfusion sogar ausgeprägter wurde. Diese Einsicht führte zurück zuder ursprünglichen Vermutung okulärer Unterversorgung mit besonderer Betroffenheitder ja nur indirekt nutritiv versorgten Makularegion der Retina.

1.1 Problemangemessene Objektivierung der Durchblu-tungsverteilung in einem hochgradig inhomogenenMikrogefäßareal

Die bei Scheffler erstmals konsequent angewandte Technik der dynamischen Fluores-zenzangiographie (damals „Perfusographie“ genannt) beruhte auf dem Versuch, denAugenblick des ersten Erscheinens von Fluorochromen in der Haut der Extremitäten zuerfassen, d. h. eine Art geographische Mikrozirkulationsuntersuchung anzustreben. DasProblem lag darin, den richtigen Parameter zu wählen; Scheffler wählte eine letztlichsubjektiv festgelegte Schwelle der beginnenden Fluoreszenzintensität und registriertecomputergestützt in allen Pixeln analog registrierter Fluoreszenzangiogramme denZeitpunkt des Überschreitens dieser Schwelle.

Da es aber keine heute verfügbaren oder in naher Zukunft zu erwartende Methodengibt, beim einzelnen Patienten die Stromstärke der Choroidea zu erfassen, wurdenandere Parameter herangezogen, die auf 256×256 = 65536 Pixeln die Einstrom-/Aus-stromkinetik des Fluorochrom Indocyaningrün als Indikator erfassen. Dies erlaubt, miterträglichen Fehlern gleich mehrere Parameter als repräsentativ für die Stromstärkeder durch die Aderhaut passierenden (und dann Sauerstoff anliefernde) Strömung zu

3

erfassen. Tatsächlich zeigte sich, dass das Sehvermögen und vor allem deren therapeuti-sche Steigerungsfähigkeit durch Rheopherese selbst bei sehr kleinen Populationen vonPatienten erstaunlich gut mit demjenigen Parameter korreliert, der von der Globaldurch-blutung bestimmt wird.

Letztlich wird als Resultat einer umfassenden Analyse aller Pixel ein Parameter durchFalschfarbenbilder dargestellt, der intuitiv gut verständlich als repräsentativ für Glo-balquantifizierung deklariert werden kann, wenn man sich vor Augen führt, dass demExperiment als Ganzem objektiv der Vorgang unterliegt, der der Verdrängung desnicht angefärbten Blutes durch das venös injizierte, durch beide Herzkammern unddie Lunge gepumpte Farbstoff-Blut-Gemisch entspricht. Umgekehrt gilt, dass in derAusstromphase die dokumentierte Abnahme der Fluoreszenzintensität der Auswaschdes angefärbten durch das nicht angefärbte Blut erfolgt. Mit diesen den subjektiv analy-sierbaren Videofluoreszenzangiogrammen angepassten Parametern wird sehr viel mehrInformation gewonnen, als sie durch die in der Physiologie übliche Analyse des soge-nannten Herzzeitvolumens bei Patienten mit der Bestimmung einer durchschnittlichenPassagezeit nach dem Verfahren von Steward und Hamilton erhalten wird.

4

Kapitel 2

Der Aufbau des Heidelberg-Retina-Angiographen

Nach umfangreichen Entwicklungsarbeiten, welche durch die Anregung der Fluores-zenzintensität in retinalen und später choroidealen Gefäßprovinzen und deren Regis-trierung mit digitaler photometrischer Technik erfolgten, wurde durch die Anregungmittels unterschiedlich hochfrequenten Lichts eine Angiographie ermöglicht, die aus derGefäßregion hinter dem sogenannten Pigmentepithel die Fluoreszenz des Gemischesvon Albumin und Indozyaningrün registrierbar, damit aber die Strömung des Plasmasin der hier gelegenen Aderhaut mit ihrer Luxusperfusion erstmals analysierbar macht.

Das Gerät scannt mittels Laser den Augenhintergrund ab. Dabei wird mit dem Laserlichtals anregender Strahlung ein quadratisches Feld im Auge abgetastet. Der Patient, demein längst in der inneren Medizin bewährten, und folglich mit dem Namen Cardiogreen®1

uneingeschränkt zugelassenen fluoreszierenden Farbstoff injiziert wurde, muss nun indiese wegen ständiger Scanbewegungen subjektiv gut verträgliche Lichtquelle schauenund dabei möglichst wenig Augenbewegungen machen, damit die ja zeitlich langeAufnahme (von 18 bis 33 Sekunden) auf eine Weise gelingt, dass eine große Zahlvon sequentiellen Einzelbildern anschließend einer Analyse unterzogen werden kann.Mangels ausreichenden Fixierungsvermögens ist diese Anforderung ausgerechnet beiden Patienten mit Makuladegeneration gelegentlich schwer erfüllbar. Wenn der fluo-reszierende Farbstoff das Auge erreicht, wird die langwelligere Strahlung emittiert,und man kann beobachten, wie sich das Blut, und damit der Farbstoff innerhalb derMikrogefäße ausbreitet.

Bei diesem System kommen zwei verschiedene Fluoreszenzfarbstoffe zum Einsatz,nämlich einerseits das in der Ophthalmologie bisher gebräuchliche Natriumfluores-

12 m` Injektionslösung mit insgesamt 10 mg Indocyningrün (ICG-Pulsion, 25 mg Indocyningrün,Mononatriumsalz-Natriumiodid (1:1), enspricht 21,95 mg Indocyaningrün, Mononatriumsalz/5 ml Injek-tionslösung, Pulsion Medical Systems AG, München).

5

zein2, das bei einer Anregung mit etwa 485 Nanometer (bläulich), dann mit etwa520 Nanometer (grünlich) fluoresziert. Andererseits das 5 Minuten später injizierteIndocyaningrün, dessen Anregung bei etwa 790 nm (rot) zu einer Emission bei etwa 835nm (infrarot) führt, der von einem Komplex des Farbstoffs mit Albumin ausgeht [4]. Mitden hier eingestrahlten Wellenlängen kann der natürliche Farbstoff ausreichend intensivdurch das Pigmentepithel dringen, desgleichen dadurch zur Fluoreszenz angeregtesLicht bei dessen Wechselwirkung mit dem Indozyanin-Albumin-Komplex (s. u.).

Bekanntlich wird die selbst nicht mit retinalen Mikrogefäßen versorgte Makula inder Netzhaut lediglich per Diffusion und zwar von hinten über die Aderhaut mit Blutund folglich mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt, auch die Metabolite müssen perDiffusion aus diesem hochempfindlichen Gewebe entfernt werden. Damit muss dieintensiv pigmentierte Ephithelschicht zwischen der Netzhaut und der Aderhaut sowohldurch das anregende als auch das emmitierte Licht durchleuchtet werden. Da die für dieAnregung von Indocyaningrün-Albumin-Komplexen zuständige optische Wellenlängeweniger stark von dieser Ephithelschicht absorbiert wird, ergab sich die Möglichkeit,unabhängig vom jeweils individuell vorgegebenen Pigmentierungsgrad des Pigmentepi-thels mit inzwischen verfügbaren Videotargets mittels digitaler Registrierungstechnikzu angiographieren und die gewonnenen Daten einer anspruchsvollen Nachbearbeitungzu unterziehen.

Der Laserstrahl wird durch einen oszillierenden Spiegel abgelenkt, der selbst mecha-nisch hin und her schwingt, hörbar durch einen hohen Ton. Es gibt zwei Aufnahmemodi;man kann entweder mit einem Farbstoff bei einer Auflösung von 512× 512 filmenund dabei etwa maximal 10 Bilder pro Sekunde aufnehmen, oder aber man kann zweiverschiedene fluoreszierende Farbstoffe nutzen. Bei diesem Modus sinkt die Auflösungauf 256×256 Pixel. Wird hohe zeitliche Auflösung angestrebt, kann man auch Videosmit 20 Bilder pro Sekunde aufnehmen, allerdings ist dann auch bei nur einem injiziertenFarbstoff nur die geringere Auflösung möglich. Wir benutzten beide Farbstoffe bei einerAuflösung von 256× 256 und eine zeitliche Auflösung von 4 Bildern pro Sekunde.Man könnte zwar doppelt so schnell Bilder produzieren, aber damit würde natürlichauch eine doppelt so große Datenmenge produziert werden.

In der Praxis der hier untersuchten Patienten gibt es größere Probleme. Da die meistenbetroffenen Patienten aufgrund des fortgeschrittenen Alters Linsentrübungen (grauerStar) aufweisen, wird das eingehende und emitierte Licht in unvorhersehbarer Weisegestreut. Das anregende Licht muss also erst die Augenlinse, den Glaskörper und dieEphithelschicht durchleuchten, um dann die Fluoreszenz anzuregen. Das emittierteLicht muss es dann wieder über den ganzen Weg zurückschaffen, um von der Ka-mera registriert zu werden. Wenn die Person Schwierigkeiten mit dem grauen Starhat, erschwert dies die Aufnahmen, da das anregende und emittierte Licht ja jeweilsdie Linse durchleuchten muss. Der Augenhintergrund des Menschen ist mit der von

25 m` 10%ige Natriumfluorescein-Injektionslösung (100 mg Fluorescein (als Fluorescein-Natrium113,2 mg)/m`, Fluorescein Alcon® 10 % Injektionslösung, Alcon Pharma GmbH, Freiburg i. Br.)

6

Melanin schwarz gefärbten Ephitelschicht ausgekleidet, wobei der Färbegrad des Pig-mentepithels von Person zu Person schwanken kann. Bei sehr blonden Personen ist sieschwächer gefärbt, bei Patienten mit genetisch bedingt dunklerer Hautfarbe stärker. DasGerät ist demgemäß mit einem Potentiometer ausgestattet, mit dem man die Empfind-lichkeit des Aufnahmesystems anpassen kann. Diese führt zu technischen Problemen,die in den vorliegenden Pilotuntersuchungen erst unzureichend beherrscht wurden. Hatman das System nämlich zu empfindlich eingestellt, wird das Bild überstrahlt und mankann nichts mehr erkennen. Bei einer zu niedrigen Empfindlichkeit ist es zu dunkelund die Videosequenzen rauschen relativ zu stark. Verständlicherweise besteht dieVersuchung des an guter Erkennbarkeit von Einzelgefäßen gewöhnten durchführendenArztes während des Experimentes eine Nachjustierung vorzunehmen. Diese Verstellungdes Systems stört selbstverständlich die hier avisierte Strategie sehr nachhaltig, bei deraus einem Videofilm der zeitliche Verlauf der Fluoreszenzintensitäten der Einstrom-/Ausstromkinetik objektiv bestimmt werden muss. Leider wird von dem System nichtprotokoliert, wie das Potentiometer bei der jeweiligen Aufnahme eingestellt war. Dawir nicht an einer Aneinanderreihung von Bildern interessiert sind, sondern an einemFilm, bei dem wir die zeitliche Entwicklung der Helligkeiten analysieren wollen, musswährend dieser Aufnahme am Potentiometer ein konstanter Wert eingestellt bleiben. Dajede Person aufgrund der individuellen Transmissionseigenschaften eine individuelleEmpfindlichkeitseinstellung benötigt, weiß man also jeweils erst nach der Messung, obsie über- oder unterbelichtet ist. Daher benutzen wir zwei fluoreszierende Farbstoffe.Der erste wird benutzt, um das Potentiometer so einzustellen, dass es ein gut belichtetesBild ergibt. Mit dem zweiten Farbstoff, der 5 Minuten später injiziert wird, wird danndie eigentliche Messung durchgeführt. Es erwies sich, dass dieses Konzept in etwafunktioniert, allerdings hat der zweite Farbstoff an der Ephithelschicht einen höherenTransmissionswert, derselbe stellt eine grobe Orientierung dar, wie man die Empfind-lichkeit wählen muss. Zunächst war gehofft worden, dass sich aus der gleichzeitigenAufnahme beider Farbstoffe (also mit der Auflösung 256× 256) mehr dynamischeInformationen aus jeder Messung abgeleitet werden kann. Wir haben uns dann aller-dings auf das Auswerten der An- und Abflutkurve des zweiten Farbstoffes konzentriert.Nachdem man die Empfindlichkeit mit dem ersten Farbstoff entsprechend gewählt hat,wäre es möglich, den zweiten Farbstoff eigentlich mit der hohen Auflösung (512×512)aufzunehmen. Da wir aber zu Beginn der Versuchsreihe beide Farbstoffe mit der kleinenAuflösung aufnahmen, haben wir dies beibehalten. Inzwischen sind aber Erfahrungenbei der Auswertung gewonnen worden, die in der Zukunft mit vertretbarem Aufwand dieapparativ vorgehaltene maximale Auflösung auch tatsächlich in der Routine einzusetzen(Kapitel 11).

Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen Erkrankung im Zentralbereich der Re-tina schlecht sehen können, können Schwierigkeiten bei der Fixation haben. Ist dieMakula bereits länger geschädigt, sind Patienten daran gewöhnt, leicht an dem Objektvorbei zu schauen, um es mit den Randbereichen zu erfassen. Dies sorgt für stärkereAugenbewegungen, was sich nachteilig auf die Messung auswirkt, aber in der Mehr-

7

zahl der Fälle zu erheblichen Teilen durch rechnergestützte Bildkorrektur ausgeglichenwerden kann. Sehen die Patienten schlecht und haben Schwierigkeiten damit, scharf zuakkommodieren, ergibt sich das Problem, dass man durch diese akkommodierte Linsescannt (wobei Laserlicht durch die Linse hineingestrahlt wird, und das durch die Linsezurückkommende Licht beobachtet wird) und damit der Scan unscharf werden kann.

Ein Problem, das sich ergeben könnte, wenn man die aufeinanderfolgenden Einzel-bilder als Film auffasst, besteht darin, dass durch die ständigen, unwillkührlichenAugenbewegungen das Videobild etwas hin- und herspringt. Dies könnte man durchKreuzkorrelation herausrechnen. Erfreulicher Weise ist eine derartige Funktion schonim System integriert, sodass dies von Anfang an genutzt werden konnte.

8

Kapitel 3

Physikalische Grundlagen dergewählten Registriertechnik

3.1 Lambert-Beer-Gesetz

Letzlich stellt das Verfahren eine Modifikation längst bekannter Indikatorverdünnungs-verfahren und deren Auswertung durch Modifikationen eines von Steward und Hamiltonentwickelten Verfahrens dar (eingesetzt in diversen Modifikationen bei der Bestimmungder Lungendurchblutung als Grundlage der Berechnung des Herzminutenvolumens).Setzt man dazu mehrere Filter, die jeweils gleich viel Prozent des Lichtes hindurchlas-sen hintereinander, so wird das Licht von Filter zu Filter schwächer. Da der zweite Filternur von dem Licht, das den ersten passiert hat, den entsprechenden Teil herausfilternkann, wird die absolute Abnahme schwächer, die relative bleibt gleich. Es ergibt sichalso eine geometrische Reihe. Wenn man die Filterdicke (wobei die Dicke sowohlgeometrisch, als auch von der Konzentration des Farbstoffes her verstanden werdenkann) kontinuierlich ändert, ergibt sich in dessen Abhängigkeit für die Extinktion dasLambert-Beer-Gesetz:

I(x) = I(0) · e−αx ,

das aussagt, dass sie sich in Form einer fallenden Exponentialfunktion entwickelt. Be-denkenswert ist, dass dieses Gesetz für jeweils eine Wellenlänge gilt. Integriert mangewichtet über einen gewissen Wellenlängenbereich und definiert sich so eine Hellig-keitsgröße, folgt diese integrierte Größe als Kombination verschiedener exponentiellerAbfälle nicht zwangläufig einem exponentiellen Abfall. Exponentialkurven und erstrecht Kombinationen davon sind offensichtlich nicht linear.

Beim Versuch, bei Messungen in Materiegemischen aus dem Verlauf von Fluoreszenz-aufnahmen auf kinetische Parameter zu schließen, muss das Lambert-Beer-Gesetz mit

9

Vorsicht angewandt werden. Störungen beginnen mit Streueffekten des anregendenund Absorptionseffekten des abgestrahlten Lichtes („Quenching“), betreffen außerdemEinflüsse der Lagerung des fluoreszenzmarkierten Plasmas und natürlich die Konzen-tration des Fluorochroms in demselben. Streng genommen ist also die Ermittlung vonabsoluten Größen als Maß der jeweils aktuell wirksamen Fluoreszenzintensität desströmenden Blutes nicht möglich.

Durch die Erfassung des Ein- und Ausstromvorgangs kann auf die Erhebung von Abso-lutwerten aber verzichtet werden, wenn nur unterstellt werden kann, dass sich währenddes ausgewerteten Experiments die Randbedingungen nicht verändern. Tatsächlichhat sich aber gezeigt, dass die Steilheit von Einstrom- und Auswaschkinetik in derin jeder Hinsicht kritischen Region der submakularen Choroidalperfusion nicht vonden entsprechenden gemittelten Daten der gesamten Choroidea unterscheiden. Fer-ner ist bemerkenswert, dass sich gezeigt hat, dass neben den deutlich dargestelltenGefäßen praktisch keine Fluoreszenzanfärbung bemerkbar ist, sodass unterstellt wer-den kann, dass das Gemisch von ICG und Blut (bzw. Plasma, da ja nur das Albuminangefärbt wird) streng intravasal fließt, d. h. dass unterstellt werden kann, dass dasGemisch tatsächlich genau einer Transferfunktion folgt, welche repräsentativ ist fürdas verdrängende Blut zu Beginn des Experiments bzw. für das verdrängte Blut beimAuswaschvorgang.

Vergleichende Untersuchungen mit dem herkömmlicherweise in der Ophthalmologieverwendeten Natriumfluoreszin, das –wie oben dargestellt – für Zwecke der Feinjus-tierung der Anlage für die individuellen Voraussetzungen des Patienten durchgeführtwurden, waren dementsprechend von mehr diffuser Anfärbung gekennzeichnet: Ob ausderen Objektivierung in der Zukunft gegebenenfalls zusätzlich Information generiertwerden kann, muss offen bleiben.

3.2 Fluoreszenz

Bei der Fluoreszenz absorbieren Moleküle Licht und strahlen es danach wieder ab.Das abgestrahlte Licht hat keinerlei Vorzugsrichtung, streut also gleichberechtigt inalle Richtungen. Der Energieerhaltungssatz besagt, dass die Wellenlänge nicht kürzerwerden kann, da in einem solchen Fall die angeregten und emmitierten Photonenenergiereicher werden müssten. Bei der Resonanzfluoreszenz bleibt die Wellenlängegleich, ansonsten ergibt sich aufgrund der Stokesverschiebung eine Rotverschiebung inRichtung längere Wellenlängen. Die von uns eingesetzten Fluoreszenzfarbstoffe zeigenjeweils eine derartige Rotverschiebung. Es wird also mit einer kurzwelligeren Strahlungangeregt und die Fluoreszenzfarbstoffe emittieren eine langwelligere Strahlung, diedann beobachtet wird.

Dabei muss beachtet werden, dass die Helligkeit der Fluoreszenz nicht schlicht dasalleinige Ergebnis der Intensität der anregenden Strahlung und der Menge des Fluores-

10

zenzfarbstoffes ist. Insgesamt muss man feststellen, dass das farbliche Umfeld einenmaßgeblichen Einfluss auf die Helligkeit bei der Fluoreszenz ausübt.1

Wenn man die Konzentration des fluoreszierenden Farbstoffes erhöht, wird die emit-tierte Strahlung natürlich zunächst einmal heller. Es handelt sich aber offensichtlichnicht um einen proportionalen Zusammenhang. Denn extrem viel fluoreszierenderFarbstoff heißt ja nicht extrem viel emittiertes Licht. Es kann nicht mehr Licht emittiertwerden, als anregendes Licht einfällt. Das heißt, dass nur für kleine Konzentrationenvon fluoreszierendem Farbstoff der Zusammenhang näherungsweise proportional seinkann. Wird die Konzentration dagegen hoch, kann der fluoreszierenden Farbstoff so-gar die emittierte Strahlung wieder selbst absorbieren. Der Zusammenhang zwischenFarbstoffkonzentration und Helligkeit kann also damit nicht linearer Natur sein.

1Ein allgemeines Beispiel stellen die Aufheller bei Wachmitteln dar. Da Wäsche mit der Zeit vergilbt,gibt man den Waschmitteln fluoreszierende Aufheller zu, die das nicht sichtbare UV-Licht in blauesLicht umwandeln. Da Blau bei der additiven Farbmischung die Komplementärfarbe zu Gelb darstellt,wirkt die Wäsche insgesamt wieder weiß. Wenn zuviel Aufheller bzw. UV-Strahlen vorhanden sind,wird überkompensiert und das Kleidungsstück strahlt mehr sichtbares Licht ab, als einfällt. Es wirdalso scheinbar mehr als 100 % reflektiert – die Wäsche wird tatsächlich „weißer als weiß“. Diese, denWaschmitteln zugesetzten Aufheller, sind also der Grund dafür, warum weiße Kleidung bei Schwarzlichtblau aufleuchtet. Warum leuchtet dann aber dunkle Kleidung kaum bei der Beleuchtung mit Schwarzlicht?Die Menge des fluoreszierenden Aufhellers dürfte bei gleichem Waschmittel dieselbe sein. Wenn das UV-Licht auf die Kleidung fällt, kann es von dem Aufheller absorbiert werden und diesen zur Fluoreszenzanregen. Fällt es allerdings auf die Textilfaser, wird es entweder bei einem dunklen Stoff absorbiert,bei einem hellen Stoff reflektiert. Bei einem hellen Stoff hat das Licht also erneut die Chance, aufein Aufhellerteilchen zu fallen. Dadurch, dass das UV-Licht innerhalb der hellen Textilien hin undher reflektiert wird, ist die Wahrscheinlichkeit, dass irgendwann mal ein Aufhellerteilchen getroffenwird, wesentlich höher. Dunkle Textilien absorbieren definitionsgemäß die Strahlung und wandeln siein Wärme um. Das emittierte Licht der Aufhellerteilchen wird ohne Vorzugsrichtung gestreut. Fällt esauf eine helle Faser, wird es reflektiert, und somit wird die Chance größer, dass wir es sehen können.Bei dunklen Textilien sehen wir also nur die Aufhellerteilchen leuchten, die direkt vom UV-Lichtgetroffen wurden und dann direkt ihr Licht aus den Textilien emittiert haben. Somit geht die Farbe desUmfeldes gleich doppelt in die Helligkeit der Fluoreszenz ein. Zunächst wird das UV-Licht reflektiert,transmittiert und/oder absorbiert, nach der Fluoreszenz wird das emittierte Licht erneut reflektiert,transmittiert und/oder absorbiert. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Reflexions-, Transmissions- undAbsorptionsgrade der anregenden und emittierten Strahlung nicht zwangsläufig gleich sein müssen.

11

3.3 Gammakorrektur

0

50

100

150

200

250

0 20 40 60 80 100

Zah

lenw

ert

Helligkeit in Prozent

0

20

40

60

80

100

0 50 100 150 200 250

Hel

ligke

itin

Proz

ent

Zahlenwert

Kameras und Monitore arbeiten, was die Kodierung der Helligkeit angeht, nicht linear.Bei Computern ist es üblich, die Helligkeit eines Pixels mit einer Zahl zwischen 0und 255 zu beschreiben. Dabei bedeutet die 0 schwarz, die 255 weiß, also 0 % und100 % der Helligkeit. Nun könnte man denken, dass der Wert in der Mitte, also 128entsprechend 50 % Helligkeit beschreiben würde. Die Gammakorrektur biegt allerdingsan der Kurve, die den Zusammenhang zwischen Zahlenwert und Helligkeit beschreibt.Der Gamma-Wert gibt an, wie stark an dieser Kurve gebogen wird. Ein Gamma-Wertvon 1 entspricht einer Proportionalität. Das obere linke Diagramm zeigt das Verhaltender Kameraseite. Gezeigt ist die Gamma-Transformation W = I1/γ für einen Gamma-Wert von 2,2. Wie man sieht, wird 0 % Helligkeit auf den Wert 0, 100 % Helligkeitauf den Wert 255 abgebildet. Das ist bei der Gamma-Transformation unabhängig vomGamma-Wert sichergestellt. Gebogen wird also nur an den mittleren Helligkeiten, dieentweder in Richtung heller oder dunkler verschoben werden. Die Helligkeit 50 % wirdhier durch die Gamma-Funktion auf den Wert 186 abgebildet. Auf der Monitorseitewird die Umkehrfunktion I = W γ angewandt, wodurch der Wert 186 wieder auf dieHelligkeit 50 % abgebildet wird. Bei der Begründung, warum man das macht, sind sichdie Fachleute nicht ganz einig:

• Die physiologische Begründung: Nach dem Weber-Fechner-Gesetz verhält sichdie physikalische Reizstärke I und die sensorischen Empfindung S logarith-misch zueinander: S ∼ ln I. Das bedeutet, dass eine geometrisch ansteigendephysikalische Reizstärke als arithmetisch ansteigende sensorische Empfindungwahrgenommen wird. Erst, wenn es um 10 % heller wird, bemerkt ein mensch-licher Beobachter, dass es heller geworden ist. Unsere Spezies ist in etwa inder Lage, 64 verschiedene Helligkeitswerte zu empfinden. Man bräuchte alsoeigentlich nur 6 Bit (da 26 = 64), um die Helligkeiten zu kodieren. Man müssteaber der logarithmischen Kurve entsprechend kodieren. Würde man proportionalkodieren, bräuchte man wesentlich mehr als 8 Bit, da dann die 28 = 256 Wertenicht ausreichen würden, im dunklen Bereich die Helligkeiten stufenlos darstellen

12

zu können. Die Gamma-Transformaion W = I1/γ ist wie die Logarithmusfunktionnach oben durchgebogen. Kodiert man nach ihr, schafft man es, mit 28 = 256Helligkeitswerten die Helligkeit für die Empfindung des Menschen stufenloskodieren zu können. Somit lässt sich die Helligkeit in einem Byte-Wert kodieren.

• Die elektrotechnische Begründung: Die Gamma-Korrektur gab es schon immerbei Fernsehern, weit vor der digitalen Revolution. Die Braunschen Röhren ar-beiten aufgrund des abschirmenden Effekts der Elektronenwolke im Bereich derKathode und der Leuchtdichteabhängigkeit der Phosphore nicht linear, sodasskorrigiert werden muss.

Bei genauerem Durchdenken widersprechen sich die beiden Begründungen eigentlichnicht. Aber unabhängig, warum Gamma-korrigiert wird: Es ist die übliche Vorgehens-weise.

Absurderweise arbeiten Macintosh-Rechner und PCs mit leicht unterschiedlichenGamma-Werten. Während Macintosh-Rechner mit einem Gamma-Wert von 1,8 ar-beiten, arbeiten PCs mit einem Gamma-Wert von 2,2. Damit werden Bilder, die füreinen Macintosh-Rechner korrekt sind, auf einem PC zu dunkel dargestellt – umgekehrtwerden Bilder, die für einen PC korrekt sind, auf einem Macintosh-Rechner zu helldargestellt. Dieses Phänomen sorgt im Internet, wo sowohl PCs als auch Macintosh-Rechner vernetzt sind, für Irritationen. Fernseher arbeiten mit einem Gamma-Wert von1,6. Kameras arbeiten häufig mit einem Gamma-Wert von 2,0, manchmal lassen siesich auch auf einen Wert von 1,0 umschalten.

Mit dem Hersteller des verwendeten Geräts ließ sich klären, dass der Heidelberg-Retina-Angiograph im Wesentlichen proportional arbeitet. Es wird also keine Gamma-Korrektur durchgeführt, was einem Gamma-Wert von 1,0 entspricht. Da der PC-Monitorallerdings mit einem Gamma-Wert von 2,2 arbeitet, wird ein wesentlich dunkleres Bilddargestellt, als von dem Angiographen registriert wurde.

13

Kapitel 4

Mathematische Grundlagen dereingesetzten Datenkompression

4.1 Fitten einer Messkurve

Insgesamt entsteht ein Film mit etwa hundert Einzelbilder mit einer Auflösung von256×256 Pixeln. Das ist eine nicht ganz unerhebliche Datenmenge. Unser Anliegen istes nun, diese Datenmenge auf ihren eigentlichen Informationsgehalt zu reduzieren. Ei-nerseits gibt es Störungen, die man gerne herausfiltern möchte (z. B. durch Blinzeln deruntersuchten Person) und solche durch Rauschen, welches jeder realen Messung eigenist. Jeden einzelnen Pixel kann man nun als eine Funktion aus etwa 100 Messpunktenauffassen. Unser Anliegen ist es nun, diese Funktion mit so wenigen Parametern wiemöglich (um reduntanten Datenbalast loszuwerden), aber so vielen Parametern wienötig (um eine informationserhaltende Beschreibung zu finden) zu beschreiben. EineFunktion mit einem freien Parameter wäre zum Beispiel der Mittelwert, mit zwei freienParametern eine lineare Funktion. Beliebt sind beim Fitten Polynome, da sie einerseitsmathematisch einfach zu handhaben sind und andererseits häufig gut funktionieren.Der im Rahmen der quantitativen Fluoreszenzangiographie eines komplexen Einwasch-Auswasch-Vorgangs waren von Anfang an höhere Polynome zu erwarten. Es wurdedaher anfangs versucht, mit einem Polynom zweiten Grades (quadratische Funktion⇒3 Parameter), dritten Grades (kubische Funktion⇒ 4 Parameter) und auch mit einemPolynom vierten Grades (⇒ 5 Parametern) mathematisch zu modellieren. Die Polyno-me nullten bis dritten Grades waren, wie vermutet, nicht in der Lage, den Kurvenverlaufzu beschreiben. Das Polynom vierten Grades beschreibt nur unzureichend den Verlaufder Funktion, aber zum anderen benötigt man immerhin schon 5 Parameter. Da dieseVersuche aber nicht zu guter Passung führten, ist dies eher ein Hinweis darauf, dass eskeine sonderlich geeignete Wahl ist. Man kann natürlich noch Polynome höheren Gra-des ausprobieren. Aber das ist nur zu empfehlen, wenn von der Theorie her Argumente

14

vorliegen, dass so viele Parameter in dieser Form eine Rolle spielen. Ansonsten sindFitversuche mit 5 oder mehr Parametern eher das Ergebnis einer Verzweiflungstat.

Fitten funktioniert im Allgemeinen so, dass man eine gemessene Funktion mit derunterstellten Funktion vergleicht und deren Parameter so wählt, dass sie möglichstähnlich werden. Als Kriterium, wie nah man der gemessenen Kurve ist, ermittelt manjeweils pro Messpunkt die Abweichung zur gefitteten Kurve, quadriert sie (damit sichdie positiven und negativen Abweichungen nicht wegmitteln können) und bildet dieSumme der über diese quadrierten Abweichungen. Je kleiner diese Summe wird, destomehr gleicht sich die gefittete Kurve der gemessenen Kurve an. Man sucht nun also dasMinimum dieser Summe. Ein lokales Minimum findet man dadurch, indem man für dieerste Ableitung die Stelle findet, an der sie den Wert Null ergibt.

4.1.1 Das Newtonsche Verfahren

Um nun auf verlässliche Weise diejenige Stelle festzustellen, an welcher eine Funktionden Wert Null erhält, kann man natürlich die Umkehrfunktion bilden und die Stelledamit ohne Umwege aufspüren. Leider ist dies nur bei sehr einfachen Funktionenmöglich. In der Praxis ist man häufig darauf angewiesen, mit Näherungsverfahren zuarbeiten. Ein häufig angewandtes Verfahren zum Aufspüren von Nullstellen ist dasNewtonsche Verfahren.

Das Newtonsche Verfahren funktioniert so, dass man von einer Stelle ausgeht undan diesem Punkt der Funktion eine Tangente an die Kurve legt. Dafür muss man dieSteigung an dieser Stelle berechnen, was auf das Berechnen der ersten Ableitunghinausläuft. Wenn man nun mit xT = x1− f (x1)

f ′(x1)bestimmt, wo diese Tangente die x-

Achse schneidet, ist man deutlich näher an der Nullstelle. Dafür muss man also denKehrwert der Ableitung bestimmen. Mit diesem neuen Wert kann man das Verfahrenwiederholen, und so immer genauer den Ort der Nullstelle berechnen. Mit der Anzahlder Iterationen wächst die Genauigkeit. Als Faustformel kann man erwarten, dass sichmit jedem Iterationsschritt die Anzahl der korrekten Stellen verdoppelt wird. Es istsomit zwar nur ein Näherungsverfahren, aber es konvergiert sehr schnell und führt somitschnell zu recht genauen Ergebnissen.

Fängt man allerdings zu Beginn an der ungünstigen Stelle an zu suchen, macht dasVerfahren Probleme. Dann kann es unkontrolliert hin- und herspringen, und es ist danneher Zufall, ob es dabei mal in die Nähe einer Nullstelle gelangt und dann sauberkonvergieren kann. Es kann auch sein, dass das gewählte Verfahren sich völlig verirrt.Hat man mehrere Nullstellen, sucht aber eine bestimmte, läuft man bei einer ungünstigenStartstelle Gefahr, dass man zwar sauber auf eine Nullstelle konvergiert, allerdingsdurch dass anfängliche Umherirren eine falsche Nullstelle gefunden hat. Wenn man alsobei einer eher gutmütigen Funktion halbwegs gute Startwerte hat, führt das NewtonscheVerfahren schnell zu brauchbaren Ergebnissen.

15

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

0 1 2 3 4 5 6 7

16

Für die spätere routinemäßige Anwendung der Näherung müssen gleichsam „knowledgebased“ Strategien entwickelt werden, um zu brauchbaren Startwerten zu gelangen.

Die Strategien, die im Verlauf der Entwicklung zu der schließlich eingesetzten Rou-tine geführt haben, wird im Diskussionsteil ausführlich geschildert und kann dann– ausgehend von der Darstellung des Erfolgs dieser Strategie bei dem aufgegriffenenpraktischen Problem– aus den ja im Prinzip bekannten physikalisch-physiologischenVorgänge im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen theoretisch begründet werden.Hier sei nur angemerkt, dass sich dabei zeigen wird, dass die Gesamttransferfunktion indem untersuchten Teil des menschlichen Kreislaufs durch komplexe Transferfunktionenmitbestimmt werden, die sich bei der Passage des Farbstoff-Blut-Gemisches vom Endeder Infusionskanüle bis zum Eintritt in die arteriellen Blutgefäße des Auges ereignen.

4.1.2 Das Angleichen (Fitten) einer Funktion mit mehreren Para-metern

Oben wurde beschrieben, dass man beim Fitten einer Kurve versucht, die Summeder Quadrate der Abweichungen zwischen der gemessenen und zu fittenden Kurve zuminimieren. Dafür muss man die Funktion nach ihren zu fittenden Parametern ableiten,um dann die Nullstelle aufzuspüren, wo die Summe der Quadrate der Abweichungenihr Minimum hat. Bei n Parametern sucht man dieses Minimum nun allerdings in einerHyperfläche eines (n+1)-dimensionalen Raumes. Die „n+1“ kommen durch die nParameter plus den Wert der Summe der Quadrate der Abweichungen als Funktions-wert in Abhängigkeit dieser Parameter zustande. In dieser Hyperfläche sucht man quasidas tiefste Tal – die Stelle, an der die Summe ihr Minimum hat. Man muss nun auchwieder, ähnlich wie beim Newtonschen Verfahren, den Kehrwert der Ableitungsmatrixbestimmen, was nun auf das Invertieren der Matrix hinausläuft. Bei einer 1×1 großenMatrix ist es tatsächlich schlicht der zugehörige Kehrwert. Auch 2×2-Matrizen lassensich auch noch relativ einfach berechnen, bei mehreren Parametern und damit größerenMatrizen wird das unangenehm mühsam. Glücklicherweise können Computer diesemonotone Arbeit recht zügig bewältigen. Bei einem 256× 256 großen Film gibt esinsgesamt 65 536 Pixel. Da man das Fitten pro Pixel durchführt und jeweils für jedenIterationsschritt eine Matrix zu berechnen und zu invertieren ist, benötigen auch heu-tige Rechner nur noch einige Minuten für das jeweilige Fitten einer Funktion mit 4Parametern.

Mit diesen Vorgaben kann nun die Routine diskutiert werden, die letztlich in denvorliegenden Experimenten angewandt, d. h. auf ein konkretes Problem angewandtwurden. Dies ist wie folgt zu definieren: Wenn das Farbstoff-Blut-Gemisch über dieArteria ophthalmica an den Bulbus des Auges geführt wird, kann es von dort aus in dieMikrogefäße der Strombahnen weiterfließen; also sich zum Beispiel in die komplex ge-stalteten Gefäße der Aderhaut verteilen; der Vorgang des Einströmens ähnelt deswegender Aufladung eines Kondensators, weil das angefärbte Blut das dort befindliche, nicht

17

angefärbte Blut verdrängt. Die Kapazität entspricht der geometrisch definierten Auf-nahmefähigkeit des Gefäßnetzes, der elektrische Widerstand findet seine Entsprechungin dem Widerstand gegen Strömung in den Gefäßen, d. h. letztlich der Viskosität desFarbstoff-Blut-Gemisches. Dabei muss aber berücksichtigt werden, dass – wenngleichwahrscheinlich (s. u.) kein nennenswerter transmuraler Abfluss von Farbstoff in dasGewebe zwischen den Gefäßen erfolgt – zwei Vorgänge das Fassungsvermögen derverschiedenen Anteile der choroidalen Strombahn mitbestimmen, nämlich

1. denkbares Eindringen des Albumin-ICG-Gemisches in intrazelluläre Mikrovesi-kel in den Endothelzellen

2. variable Kompression der Venen, die in diesem wie in allen anderen bekannteGefäßprovinzen ein wesentlich höheres Fassungsvermögen als die entsprechen-den Arterien aufweisen (wie durch die Untersuchungen von Hunold und auch derArbeitsgruppe um Kirschkamp eindrücklich bestätigt).

4.2 Savitzky-Golay-Filter

Ein wesentlicher Störfaktor bei der Filmverarbeitung ergibt sich aus den unwillkürli-chen Augenbewegungen der Patienten. Erfreulicher Weise ist im Heidelberg-Retina-Angiograph eine Korrekturmöglichkeit integriert, bei dem die aufeinanderfolgendenBilder passend aufeinander gelegt werden. Entsprechend entsteht ein Stapel von zu-einander zurecht gerückten Bildern. Dadurch werden die Bewegungsartefakte zumgrößten Teil eliminiert. Allerdings bleiben nun noch zwei Artefakte übrig: Einerseitsentstehen nun durch diese Korrektur am Rand schwarze Balken, da hier keine Bildin-formation verfügbar ist. Andererseits werden zwar die Augenbewegungen zwischenden Aufnahmen zweier Bilder ausgeglichen, aber Augenbewegungen während desScans eines Bildes führen immer noch zu –wenn auch kleineren– Artefakten. Ist einPixel von helleren oder dunkleren Bereichen umgeben, ergeben sich für die Messkurvedieses Pixels entsprechend bewegungsbedingte Ausreißer nach oben oder unten. Dieschwarzen Balken am Rand bzw. unwillkürliche Blinzelbewegungen sorgen jeweilsfür Ausreißer nach unten. Mit einer Savitzky-Golay-Filterung kann man diese Kurveglätten [8].

Auch beim Savitzky-Golay-Filter wird mittels Polynomen gefittet. Diese sind beimFitten extrem gutmütig: Unabhängig vom Startwert ergibt sich schon nach nur einereinzigen Iteration das Endergebnis (üblicherweise wählt man als Startwert aller Para-meter den Wert „0“, da sich dadurch der Rechenaufwand verringert). Wie dargestellt,lassen sich unsere gemessenen Kurven nicht brauchbar durch Polynome darstellen. DieSavitzky-Golay-Filterung geht daher einen etwas abgewandelten Weg: Es wird nicht dieganze Kurve durch ein Polynom gefittet, sondern für jeden Punkt wird ein Ausschnittder Funktion durch ein Polynom gefittet. Dies geschieht nicht mit dem Anspruch, dassdieses Polynom diesen Ausschnitt oder gar die ganze Funktion korrekt wiedergibt,

18

sondern nur mit der Absicht, um diesen einen jeweiligen Punkt zu justieren. Man erhältals Endergebnis also keine Funktion, sondern wieder eine Reihe von Messpunkten –nur dass sie nun geglättet wurden und die Ausreißer entsprechend den benachbartenMesspunkten eingereiht werden.

Bei einem Film von 100 Einzelbildern ergibt sich pro Pixel also eine Messreihe von 100Messpunkten. Damit müssen für die Savitzky-Golay-Filterung größenordnungsmäßig100 Fitvorgänge pro Pixel berechnet werden. Auf einer Workstation (mit 2 GHz)benötigt dieser Vorgang etwa 20 Minuten, das ist um ein Vielfaches länger, als derdann anschließende Fitvorgang für die gesamte Kurve benötigt. Wie im Kapitel 9dargestellt werden wird, hat der große Aufwand, der in der vorliegenden Pilotstudie aneinem teilsweise besonders schwierigen Patientenkollektiv eingesetzt wurde, allerdingsgezeigt, dass in künftigen Untersuchungen dieser nicht mehr unabdingbar sein wirdund statt dessen das im eingesetzten Gerät vorgehaltene Potenzial von 512×512 Pixelneingesetzt werden kann.

4.3 Mögliche Kandidaten von Funktionen

4.3.1 Die Auf- bzw. Entladekurve eines Kondensators als Modell

Wenn der Farbstoff in das Auge gelangt, kann er zwar in das Gewebe hineindiffun-dieren, er ist aber fest an das Makromolekül Albumin komplex gebunden, der nichtwesentlich aus den Mikrogefäßen entweichen kann, diese aber als Folge der geringenVolumina derselben für längere Zeit anfüllt, um danach ausgewaschen zu werden. Dasganze ähnelt der transienten Aufladung eines Kondensators. Die Kapazität des Kon-densators entspricht nun der Aufnahmefähigkeit des mikrovasculären Netzwerkes, derelektrische Widerstand findet seine Entsprechung in der Behinderung der konvektivenintravascularen Strömung durch die Blut- bzw. Plasmaviskosität, welche die Vertei-lung in einem Netzwerk determiniert und als „Dispersionvorgang“ bezeichnet werdenkann. Die Ladekurve eines Kondensators lautet: UC =U(1− e−

tRC ), die Entladekurve

UC = Ue−t

RC , was dem Wiederauswaschen des Farbstoffes entspräche, nachdem dieFarbstoffkonzentration des nachfließenden und später hindurchfließenden Blutes ge-sunken ist. Die Graphik zeigt die Rechteckfunktion, die der Farbstoffkonzentration deshindurchfließenden Blutes entsprechen soll. Wenn der Widerstand gering ist, steigt beimAnfluten des Farbstoffes die Kurve schnell an, wird danach allerdings im Vergleich zuranderen Kurve schneller ausgewaschen.

19

Wie viele Parameter hätte die zu fittende Funktion? Zum einen die Geschwindigkeit,mit der die intravasculäre Dispersion stattfindet, was im elektrischen Fall dem 1/RCentspräche. Da der Rechteckimpuls aufgrund fluidmechanischer und haemodynamischerVorgänge mal früher oder später erfolgen kann, ergibt sich für diesen variablen Delayein weiterer zu ermittelnder Parameter. Aus der Sicht des jeweils untersuchten einzelnenPixels – der entweder heller oder dunkler sein kann – ergibt sich eine Multiplikation miteinem in y-Richtung zu skalierender Helligkeitsparameter. Insgesamt unterlägen dieserFunktion also 3 Parameter.

0

50

100

150

200

250

0 0,5 1 1,5 2 2,5

Hel

ligke

it

Zeit

Das Modell mit dem sich auf- und dann entladenden Kondensator hat allerdings ehereinen veranschaulichenden und auch heuristischen Wert. Praktisch ist es nicht zu ge-brauchen. Die gemessenen Kurven sehen völlig anders aus. Das Modell ist zu simpel.Schließlich folgt die Farbstoffkonzentration des Blutes keiner Rechteckfunktion. DerFarbstoff wird in die Armvene injiziert. Zu diesem Zeitpunkt mag die Farbstoffgabe janoch näherungsweise einem Rechteckimpuls entsprechen. Aber nun muss der Farbstoffmittels eines durch das parabolische Geschwindigkeitsprofil gekennzeichneten Vor-gangs laminarer Strömung durch das Armvenensystem zum rechten Herzen, wird vonihm durch die Lunge gepumpt, um dann wieder durchs das linke Herz über das arterielleSystem bis zum Auge zu gelangen. Es gibt hier also genug Möglichkeiten, wie dasströmende Blut unter pulmonaler und cardialer Dynamik im einzelnen Patienten etwasschneller oder langsamer bis zum Auge gelangt. Das parabolische Geschwindigkeitspro-fil, das allen Rohrströmungen eigen ist, sorgt zusätzlich für Streung in der Verzögerung.Nach dem Zentralen Grenzwertsatz verbreitert sich die Farbstoffkonzentration in Formeiner Gaußschen Glockenkurve. Mathematisch wäre das Ergebnis eine Faltung zwi-schen der Rechteckfunktion (durch die Injektion) und einer Gaußschen Glockenkurve.Die Rechteckfunktion verliert somit die Schärfe ihrer Flanken und rundet sich ab. Jenach Stärke der gaußschen Unschärfe würde die Funktion ein Zwischending zwischenRechteckfunktion und Gaußkurve darstellen.

20

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

0 5 10 15 20

Kon

zent

ratio

n

Zeit

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

0 5 10 15 20

Kon

zent

ratio

n

Zeit

00,10,20,30,40,50,60,70,80,9

0 5 10 15 20

Kon

zent

ratio

n

Zeit

Mit einer solchen Maßnahme könnte das Modell schon realistischer gestaltet werden.Vielleicht ließen sich die Differentialgleichungen noch analytisch lösen. Allerdings istdas Modell auch damit nicht wirklich zu retten. Es zeigt sich nämlich ein a priori nichterwartetes Verhalten für das Stromgebiet der menschlichen Choroidea; die Logik: „Wasschnell angeflutet wird, wird auch schnell wieder ausgewaschen“ wird nicht durch diegemessenen Kurven bestätigt. Diese scheinbare Anomalie lässt sich allerdings erklä-ren. Es muss nämlich auch der einfachen Vorstellung widersprochen werden, dass das

21

Farbstoff-Blut-Gemisch durch einen immer gleichen Widerstand aus den beobachtetenRegionen nach Art eines ihm gleichen Diffusionsvorgang abfließt. Sicher ist auf Grundder Beobachtungen des Raumes zwischen den Gefäßen, dass nur eine geringe transmu-rale Exsudation stattfindet. Es muss aber die Möglichkeit in Betracht gezogen werden,dass das Albumin-ICG-Gemisch in intraendotheliale Vesikel transferiert wird, die zwei-fellos an allen Endothelien möglich sind: Hier bilden sich membranumhüllte Vesikel,welche deren Wirkungen darin bestehen, dass sie eine bisher nicht beachtete Retardationdes Auswaschs darstellen. Hinweise für diese Möglichkeit im vorliegenden Fall derMessung mit ICG sind in Zusammenarbeit mit dem Institut für Physiologie und derAugenklinik der RWTH durch den seinerzeitigen Privatdozenten Effert erhoben worden.Er hatte beobachtet, dass der auch für Leberfunktionsmessungen angewandte FarbstoffICG noch als Restfluoreszenz dokumentiert werden konnte, als es im zirkulierendenBlut nicht mehr nachgewiesen werden konnte. Die näheren Details der Inkorporationvon Albumin-Indozyanin-Komplexe in intraendotheliale Vesikel konnten aber bishernicht näher untersucht werden, auf jeden Fall bleibt der Hauptbefund, nämlich dasszu einer Zeit, in der – im Rahmen üblicher Leberfunktionstests im zirkulierenden Blutan Albumin gekoppelte ICG mehr nachgewiesen werden konnten – die choroidalenMikrogefäße jedoch noch fluoreszierten, wenngleich nicht feststeht, ob es tatsächlichnoch an Albumin gebunden ist.

Es trifft also nicht zu, dass der Farbstoff, der auf dem arteriellen Blutweg eingewaschenwurde, den gleichen Weg nimmt, um wieder ausgewaschen zu werden. Er kann genausogut von dort woanders hin diffundieren, anstatt auf dem Weg, aus dem er gekommenist, zurückzudiffundieren. Gerade diese ungerichtete Bewegung zeichnet die Diffusionja aus. Im elektrischen Beispiel würde dass bedeuten, dass wir nicht nur einen einzigenWiderstand und einen Kondensator haben, sondern davon einige Gruppen hintereinanderarbeiten. Zum anderen wären diese mit den Systemen der räumlich benachbarten Pixelvernetzt. Dieses Modell ist vermutlich deutlich realistischer, aber so komplex, dass mandamit nicht konkret rechnen kann. Man hätte zu viele Unbekannte, als dass es uns inder Praxis weiterhilft. Eine, auf sauberem analytischen Wege theoretisch hergeleiteteFunktion, die die Helligkeitsentwicklung eines Pixels beschreiben würde, wird man sokaum herleiten können.

Hier kann daher mit folgender Situation argumentiert werden: Die mögliche Sequestrie-rung von Albumin-ICG-Gemischen bringt einen bisher nicht berücksichtigten, diffusi-onsartigen Prozess ins Spiel.

Es liegt auf der Hand, dass in Fortsetzung der oben genannten früheren Erfahrungendiese Thematik weiteren Untersuchungen unterworfen werden sollte.

22

4.3.2 Die Differenz zweier Exponentialkurven

Ein möglicher Kandidat für die zu fittende Funktion wäre die Differenz zweier fallenderExponentialkurven gewesen. Wie die Kurvendiskussion zeigt, beginnt sie mit einem nä-herungsweise linearen Anstieg, besitzt ein Maximum, um dann mit einem Wendepunktnäherungsweise exponentiell abzufallen. Sie beschreibt den Ein-/Auswaschvorgang imAllgemeinen recht gut, aber ist bei unserer Problemstellung unpraktikabel. Denn auf-grund der in Kapitel 4.3.1 beschriebenen Vorgeschichte folgt die Farbstoffkonzentrationdes im Auge einströmenden Blutes einer schiefsymmetrischen Glockenkurve. Somitergibt sich bei der Messung eine Kurve, die auch im Anstieg schon einen Wendepunkthat. Die Kurve stellt zwar einen deutlichen Fortschritt gegenüber dem vorher diskutier-ten Modell des Kondensators dar, benötigt allerdings einen Parameter zusätzlich. Kamdas Kondensator-Modell noch mit 3 Parametern aus, benötigt diese Funktion schon 4:die beiden Parameter in der Funktion und je einen für die Skalierung der Helligkeit bzw.für den zeitlichen Delay.

Andere mögliche Kandidaten hätten sich aus dem Produkt eines Polynoms mit einerfallenden Exponentialfunktion ergeben. Allerdings wären dort noch mehr Parameter insSpiel gekommen, sodass dieser Weg nicht weiter verfolgt wurde.

4.3.3 Der Kehrwert der Summe einer steigenden und einer fallen-den Exponentialkurve

Aus der Theorie hatte sich eindeutig ergeben, dass der Auswaschvorgang näherungs-weise durch eine fallende Exponetialfunktion beschrieben wird. Versucht man nun,den Einwaschvorgang auch durch eine – verständlicherweise steigende – Exponen-tialkurve zu beschreiben, ergibt die schlichte Summe der beiden keine brauchbareFunktion. Große Exponenten sorgen für sinnlos große Werte. In dieser Situation halfeine Anregung von Herrn cand. ing. Nikolai Blanik Institut für Hochfrequenztechnikder RWTH Aachen (Prof. V. Blazek) mit der neuartigen Idee weiter, von dieser Summeden Kehrwert zu nehmen. Damit werden aus den großen Werten Werte gegen 0 gehend,was im Randbereich den gemessenen Kurven entspricht. Durch die Benutzung desKehrwertes tauschen gleichsam die steigende und die fallende Exponentialkurve ihreAufgabe. Insgesamt entsteht eine Formel mit einer hohen formalen Symmetrie, wasdie mathematische Handhabbarkeit im Rahmen des schwierigen Fittens von Funktio-nen sehr nachhaltig begünstigt. Die Funktion erhält ihre Asymmetrie erst durch dieunterschiedlich großen Werte für die Ein- bzw. Ausstromgeschwindigkeit (d und b).

Die Kurvendiskussion ergibt ferner, dass diese Funktion einen Anstieg mit Wendepunktbesitzt, um dann nach dem Maximum mit einem Wendepunkt wieder abzusteigen.Während der Abstieg mit der Theorie verträglich ist, gilt dies nicht für den Anstieg: DieFunktion fängt nicht bei Null an. Bevor der Farbstoff injiziert wurde, kann es nicht zu

23

einer Fluoreszenz kommen. In der Praxis spielt dieser offensichtliche Mangel kaumeine Rolle:

• Da die Aufnahme erst mit dem Beginn des Anströmens des Farbstoffes begonnenwird, geht der Zeitraum vorher nicht in den Fitvorgang ein.

• Aufgrund des Rauschens ergibt sich nie die Helligkeit 0.

• Beim Fittvorgang wird mit möglichst kleinen Änderungen der Parameterwerteein möglichst effizientes Anpassen an die gemessenen Werte angestrebt. ImRandbereich, wo die Funktion sehr kleine Werte aufweist, sind Änderungen derParameter nahezu wirkungslos. Dementsprechend werden sie beim Fitvorgangkaum berücksichtigt.

Der Nachteil, dass man mit dieser Funktion nicht direkt auch schon den Beginn desEinströmens registrieren kann, lässt sich durch Extrapolation, wie in Kapitel 4.4 be-schrieben, nachahmen.

Der Vorteil dieser Funktion ist darin zu sehen, dass man beim Fitvorgang den Be-ginn nicht durch eine Fallunterscheidung jeweils gesondert behandeln muss, was diemathematische Handhabbarkeit deutlich erhöht.

Insgesamt hat diese Funktion 4 Parameter, wobei durch das Zusammenspiel der Para-meter die Skalierung der Helligkeit und der zeitliche Delay schon enthalten sind.

Der Film zeigt das Ergebnis. Links ist in Falschfarben der Originalfilm dargestellt. Inder Mitte wird der Savitzky-Golay-gefilterte Film dargestellt. Rechts ist der zunächstgefittete und dann mit den gefitten Parametern zurückgerechnete Film dargestellt. Es istbeeindruckend, wie ähnlich sich die Filme sind. Während der linke Film naturgemäßArtefakte durch Augenbewegungen und Blinzelbewegungen aufweist, sind diese im ge-filterten und gefitteten Film weitgehend eliminiert. Die einzelnen Pixel im Randbereichdes gefitteten Filmes, die eine abwegige Färbung aufweisen, sind das Ergebnis eineserfolglosen Fittes. Diese ließen sich problemlos durch die Abweichung zur gemessenenKurve identifizieren und blieben bei den Auswertungen entsprechend unberücksichtigt.Dieser Film zeigt, dass die wesentliche Information der Pixel durch jeweils 4 Parameterbeschrieben wird. Der Datenballast von etwa 100 Bildern pro Film lässt sich also aufden Informationsgehalt – repräsentiert durch 4 Parameter pro Pixel– verdichten.

Das Beispiel dieses einen hier dargestellten Filmes zeigt, dass die wesentliche Informa-tion der rund 100 mal pro Experiment erfassten 65 536 Pixel durch jeweils 4 Parameterbeschrieben werden. Der Datenballast von etwa 100 weitgehend redundanten Bildernpro Film lässt sich also auf deren eigentlich funktionell relevanten Informationsgehalt– repräsentiert durch nicht mehr als 4 Parameter pro Pixel– verdichten. Dies kann alswesentliche Vorausssetzung für die spätere routinemässige Anwendung der im Rahmendes vorliegenden Projekts entwickelten Werkzeuge betrachtet werden.

24

4.4 Extrapolation des Beginns der Anflutung

Da als Anflutungskurve auch eine Exponentialkurve gewählt wurde, ist es nun nichtmöglich, den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem die Kurve mit dem Wert Null beginnt,da eine fallende Exponentialkurve der x-Achse zwar beliebig nahe kommt, sie aber nieerreicht. Daher wurde so vorgegangen, dass zuerst das Maximum der Kurve bestimmtund auf 100 % gesetzt. Dann wird der Punkt berechnet, dem 20 % entsprechen, umvon dort mit seiner Steigung den Nullpunkt zu extrapolieren. Zwar ist die Wahl dieser20 % noch etwas willkürlich, allerdings hat dieser Parameter kaum Auswirkungenauf die interessierenden Größen, da es lediglich zu einem Shift der Zeitachse kommt,der sich bei allen Messungen ähnlich auswirkt. Der Wert 20 % wurde gewählt, da ermit der Fluoreszenzsteigerung durch bloße Augenscheinnahme aller Filme von einemProbanden am besten zu harmonieren schien.

0

20

40

60

80

100

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

Zeit

20 %

100 %

t0

25

4.5 Der Einfluss der Übertragungsfunktion auf das Ma-ximum der Ausgangsfunktion

Die beiden nachfolgenden Diagramme stellen den Einfluss der Übertragungsfunktionauf die maximale Höhe der Ausgangsfunktion dar. Zu beachten ist, dass die Abszissebeim unteren Diagramm einen doppelt so langen Zeitraum darstellt, also das Geschehenzeitlich langsamer ist. Zum Verständnis dieses Experiments und seiner Darstellungmuss berücksichtigt werden, dass erstens zwei Gefäßbetten (choroideale und retinaleNetze) erfasst werden, dass sich jedoch zweitens normalerweise die retinale Durch-blutung mit erheblichem Verzug gegenüber der choroidealen verlangsamt darstellt.Das macht verständlich, dass mittels nur einer durchgezogenen Linie das Eingangs-signal – links für das arterielle Blut der Choroidea – rechts für das Blut der retinalenArterien repräsentiert wird. Aus topologischen Gründen erreicht das Farbstoff-Blut-Gemisch die Choroidea deutlich vor den retinalen Gefäßen. Eigentlich müssten dieGlockenkurven unsymmetrisch dargestellt werden, da der Auswaschvorgang längerdauert als der Einwaschvorgang. Aber das würde die nun folgende Diskussion unnötigverkomplizieren. Es wird sich herausstellen, dass bei den AMD-Erkrankten der Ein-/Auswaschvorgang des Farbstoff-Blut-Gemisches wesentlich länger dauert als beimGesunden. Während man die retinalen Arterien direkt beobachten kann (die hinteredurchgezogene Linie), scheint die Fluoreszenz bei der Choroidea indirekter und diffuserdurch die Epithelschicht. Bei der von hinten versorgenden Choroidea sehen wir dasLeuchten erst, wenn der Farbstoff durch die Strömung in den Kapillaren und durchDiffusion in der Epithelschicht nach vorne gebracht wurde. Während wir die Fluores-zenz in den retinalen Arterien direkt sehen, wirkt sich bei der choroidalen Fluoreszenzeine verzögernde Übertragungsfunktion aus. Der Stofftransport wird durch Konvekti-on (gerichteter Transport) und Diffusion (ungerichteter Transport) sichergestellt. DieDiffusionsgeschwindigkeit hängt von der absoluten Temperatur ab, die wohl bei al-len Menschen nahezu konstant ist. Beim an AMD erkrankten Menschen dauert dieKonvektion also deutlich länger, wodurch die Diffusion mehr Zeit hat, die Konzentrati-onsunterschiede des Stoffes auszugleichen und damit für eine Art kompensatorischerHomogenisierung sorgt.

Das Ausgangssignal (die gepunktete Linie), das wir als Fluoreszenz beobachten, hat nuneine Breite, die sich aus der Breite des Eingangssignals und der Übertragungsfunktionergibt. Die Übertragungsfunktion in beiden Diagrammen ist gleich. Dass sie in demunteren Diagramm schmaler aussieht, liegt daran, dass der dargestellte Zeitraum doppeltso lang ist und somit die Konvektion verlangsamt, die Übertragungsfunktion relativ dazubeschleunigt abläuft. In beiden Diagrammen sorgt die gleiche Übertragungsfunktiondafür, dass die Breite des Eingangssignals ein breiteres Ausgangssignal verursacht.Da das Eingangssignal im unteren Diagramm aber schon zeitlich breiter ist, wirktsich das dort relativ betrachtet weniger stark aus. Durch die zeitliche Dehnung desAusgangssignals erfährt es in der Höhe eine Absenkung. Diese wirkt sich bei einem

26

schon ausgedehnteren Eingangssignal (unteres Diagramm) weniger stark aus als beieinem zeitlich schärferen Signal.1

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0 20 40 60 80 100

Kon

zent

ratio

nbz

w.H

ellig

keit

Zeit

EingangssignalÜbertragungsfunktion

Ausgangssignal

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0 50 100 150 200

Kon

zent

ratio

nbz

w.H

ellig

keit

Zeit

EingangssignalÜbertragungsfunktion

Ausgangssignal

1Wir kennen diese Phänomen aus dem Alltag. Beim Donnergrollen stellt der Donner das Ein-gangssignal dar. Ist dieser weit entfernt, wird durch Brechung, Beugung und Reflexion der Schall aufunterschiedlichen Wegen unterschiedlich lange zu uns brauchen. Dadurch ergibt sich eine Übertragungs-funktion. Was wir hören ist dann das Ausgangssignal, das Donnergrollen – der Donner wurde zeitlichgedehnt. Es ist leiser als der Donner. Einerseits, weil wir weiter weg sind – andererseits, weil der Lärmzeitlich gedehnt wurde. Ist man näher am Entstehungsort des Donners, ist er sehr laut. Die maximaleLautstärke beim Knall selbst ist extrem. Beim Donnergrollen ist die maximale Lautstärke aufgrund derzeitlichen Dehnung wesentlich leiser.

Anders verhält es sich beim eher gleichmäßigen „Raunen“ einer weiter entfernten Autobahn. DasEingangssignal (Lärm der Autos) ist zeitlich gedehnt. Hat man eine größere Entfernung zur Autobahn,wird es natürlich leiser. Aber es kommt zu keiner Absenkung der maximalen Lautstärke aufgrundder Übertragungsfunktion: Das Ausgangssignal läuft zeitlich nicht mehr weiter auseinander, da dasEingangssignal schon zeitlich ausgedehnt war. Wenn der frühe Autolärm einen längeren Weg nahm undmit dem späteren Autolärm, der einen kürzeren Weg nahm, überlagert wird, ergibt sich ein gleichmäßiglautes Ausgangssignal.

27

Kapitel 5

Probleme der Farbmetrik aus derSicht auswertender Beobachter vonFalschfarbenbildern

Da wir Menschen für das Farbsehen drei verschiedene Zapfenarten haben, haben alletheoretischen Farbmodelle 3 Dimensionen. In der Technik ist der RGB-Farbraum weitverbreitet, da er die additive Farbmischung, die bei Farbfernsehern und Monitoren zumEinsatz kommt, gut beschreibt. RGB steht dabei für die Komponenten Rot, Grün undBlau. Im Alltag ist der HSI-Farbraum gewohnter. HSI steht für die Begriffe „Hue“(Farbton), „Saturation“ (Sättigung) und „Intensity“ (Helligkeit). Die Helligkeit ist dietrivialste Größe und beschreibt den Übergang von dunkel nach hell. Beim Regenbogenwird der Farbton von rot, orange, gelb, grün, türkis bis blau bzw. blauviolett durchlaufen.Irritierend auch für Ophthalmologen als Betrachter von Falschfarbendarstellungen kannder Sachverhalt sein, dass die umgangssprachlichen Bezeichnungen nicht zwischenFarbton und Farbe unterscheiden. Rot kann also sowohl einen Farbton als auch eineFarbe (wobei auch die Komponenten Sättigung und Helligkeit beschrieben werden)benennen. Die Farbsättigung sorgt für den Unterschied zwischen Farben wie zumBeispiel zwischen rot und rosa oder blau und babyblau. Während die Spektralfarbeneine 100 % Sättigung aufweisen, hat Weiß die Sättigung 0 %. Rosa kann man also alsMischung zwischen der Spektralfarbe Rot (im Sinne des Farbtons) und Weiß auffassen.Je mehr Weiß bzw. je weniger Rot enthalten ist, desto weniger gesättigt ist das Rosa.

Während alle Farbmodelle 3 Dimensionen haben, ist das häufig benutzte Farbdreiecknur zweidimensional – ansonsten könnte man es nicht auf einer Fläche darstellen. Einewichtige Dimension fehlt also. Die Größe, die man nicht im darstellt, ist die Helligkeit.Fährt man mit einer Lichtquelle, die monochromes Licht aussendet, also Licht, das nureine Wellenlänge besitzt, die Spektralfarben durch, erhält man die Spektralkurve. Esist die große bogenförmige konvexe Kurve, auf der die vollständig gesättigten Farbenliegen. In der Mitte des Farbdreiecks liegt der Weißpunkt. Folgt man einer Geraden vom

28

Weißpunkt zu einem Punkt auf der Spektralkurve, durchläuft man die Farbsättigungvon 0 bis 100 %, also zum Beispiel von weiß über rosa nach knallrot. Die Spektralkurvedurchläuft das Spektrum von rot als warme Farbe bis blau (bzw. blauviolett) als kalteFarbe. Nicht enthalten im Regenbogen und damit auf der Spektralkurve sind die Purpur-Farbtöne. Während jede Wellenlänge des Lichtes einem Farbton zugeordnet werdenkann, gibt es kein Licht mit nur einer Wellenlänge, dass purpur wäre. Die Farbtöneder Purpurlinie ergeben sich immer nur durch Mischungen. Die untere äußerste Linie,Purpurlinie genannt, ergibt sich aus der Mischung von Rot und Blau. Je nachdem,ob eher der rote oder blaue Anteil überwiegt, ergibt sich ein eher wärmeres oderkälteres Purpur. Um auch diesen Farbtönen eine Wellenlänge zuordnen zu können,greift man zu einem Trick: Man beschreibt diese Farbtöne durch die Wellenlänge der inRelation zum Weißpunkt gegenüberliegenden Spektralfarbe (der Komplementärfarbeder additiven Farbmischung) und versieht sie, um sie unterscheiden zu können, miteinem Minuszeichen.

Eingezeichnet ist noch das RGB-Dreick. Die Ecken entsprechen den Farben des Phos-phors der Bildschirme. Sie liegen nicht auf der Spektralkurve, da sie nicht wie Laserbzw. LEDs nur eine Wellenlänge emittieren, sondern ein Spektrum abstrahlen, wodurchsich schon eine Mischung ergibt. Je nachdem, wie stark die Komponenten vertretensind, ergeben sich alle Farben zwischen diesen drei Punkten, wodurch das Dreieckdie durch eine Bildröhre darstellbaren Farben beschreibt. Die Kurve, die vom Rotenam Weiß vorbei läuft, ist die Schwarze-Strahler-Kurve. Je nach Temperatur strahlt eindunkler glühender Gegenstand über Rotglut, Gelbglut bis Weißglut diese Farben ab.Nur diese Lichtquellen empfinden wir als natürlich (Glühbirnen strahlen eigentlichkein weißes, sondern oranges, Halogenbirnen gelbes Licht ab) und die unbewusste„Weißkorrektur“ des Auges korrigiert je nach Lichtverhältnissen diese Farben zu Weiß.

Der Zusammenhang zwischen dem im Alltag gewohnten HSI-Farbraum, der Farbennach der Helligkeit (hell vs. dunkel), der Sättigung („bunt“ vs. „unbunt“) und demFarbton (die Regenbogenfarben) unterscheidet, zu dem in der Bildschirmtechnik imEinsatz befindlichen RGB-Farbraum, ist nicht sonderlich schwer. Die Helligkeit isttrivial. Wenig Helligkeit bedeutet dunkel und im RGB-Farbraum geringe rote, grüneund blaue Komponenten. Kennt man die RGB-Komponenten, ergibt sich die Helligkeitals (gewichtete) Summe dieser drei Komponenten. Der Farbton ergibt sich durch diedominierende Komponente, wodurch sich die Farbtöne der additiven Farbmischungergeben: rot, grün und blau. Dominieren zwei der drei Komponenten, ergeben sich dieFarbtöne der Mischfarben der additiven Farbmischung: rot + grün⇒ gelb, grün + blau⇒ türkis und blau + rot⇒ violett. Wenn bei drei Farbkomponenten zwei dominieren,ist eine der drei Komponenten unterlegen. Je größer diese dritte Komponente ist, destogrößer ist der Weißanteil und entsprechend ungesättigter ist die Farbe. Wenn manden Wert der kleinsten Komponente jeweils von den beiden anderen Komponentensubtrahiert, ist dies der Weißanteil. Der den beiden größeren Komponenten jeweilsverbleibende Rest ist der Anteil der Spektralfarbe. Somit kann man jede Farbe alsMischung von Weiß und ihrer dem Farbton entsprechenden Spektralfarbe verstehen, die

29

jeweils mit Schwarz auf die jeweilige Helligkeit (oder eher „Dunkelheit“) abgedunkeltwird.

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

y

x

weißrot

orange

gelb

grün

blau

380450460470

480

490

500

510

520530

540

550

560

570

580

590

600610

620630640780

1000 K

2000 K

10000 K

30

5.1 Der Einsatz der RGB-Methode bei der Perfusogra-phie

Die ursprüngliche Hypothese lautete, dass man eine schlechte Durchblutung an ihrerInhomogenität erkennt. Somit wurde eine Methode entwickelt, mit der man die Inho-mogenität visualisieren kann. Wie man am Diagramm erkennt, wird zunächst für jedenPixel das Maximum bestimmt (was durch eine übliche Kurvendiskussion problemloserreichbar ist). Dann wurde jeweils die Stelle bestimmt, an der die Kurve 1/3 bzw 2/3 die-ses Maximums erreicht hat (diese Aufgabe lässt sich mit dem Newtonschen Verfahrenlösen). Die Zeiten, zu denen 1/3, 2/3 und 100 % des Maximums erreicht wurden, werdennun für alle Pixel jeweils getrennt ermittelt, um dann gemittelt zu werden. Sie werdenim weiteren als t1/3, t2/3 und tmax bezeichnet. Die Helligkeit, die das Videobild zur Zeitt1/3 hat, wird nun die rote Komponente des Falschfarbenbildes. Der Helligkeitszuwachszwischen dem Videobild zur Zeit t1/3 und dem Videobild zur Zeit t2/3 wird zur grünenKomponente des Falschfarbenbildes. Die blaue Komponente des Falschfarbenbildesergibt sich aus dem Zuwachs zwischen dem Videobild zur Zeit t2/3 zum Maximum deseinzelnen Pixels (es sei denn, das Maximum ereignet sich schon während der grünenoder gar roten Phase, dann wird das Maximum selbiger zugeschlagen). Dadurch istsichergestellt, dass die Summe der drei Komponenten der maximalen Helligkeit desPixels entspricht – das Bild also die maximale Helligkeit des Filmes wiedergibt. ZurVergleichbarkeit wurde die mittlere Helligkeit der Falschfarbenbilder auf eine Helligkeitnormiert.

Wäre die Durchblutung von ihrem zeitlichen Verhalten her homogen, entstünden folg-lich Schwarzweißbilder, da die gemittelten Zeitpunkte den tatsächlichen Zeiten für jedeneinzelnen Pixel entsprechen würden und somit die rote, grüne und blaue Komponentejeweils gleich stark wäre. Die Helligkeiten wären aufgrund der in Kapitel 3 dargestelltenGründe unterschiedlich, also entstünde ein farbloses Bild. Die Pixel, die 1/3 des Maxi-mums eher als der Durchschnitt erreichen, werden nun „röter“ dargestellt. Entsprechendwerden Pixel, die später als der Durchschnitt 2/3 des Maximums erreichten, „blauer“dargestellt. Diejenigen Pixel, die sich wie der „Durchschnittspixel“ verhalten, werdenaus den genannten Gründen zwangsweise farblos. Bei kleineren Abweichungen würdeman pastellfarbene Falschfarbenbilder erhalten. Für größere Abweichungen erhält manbunte Falschfarbenbilder.

Diese Methode ist invariant gegenüber zeitlicher Streckung oder Stauchung. Ob manalso den Originalfilm, seine Zeitlupe oder Zeitraffer durch diesen Algorithmus zu einemFalschfarbenbild umrechnet, spielt für das Endergebnis keine Rolle. Man kann diesenFalschfarbenbildern also nicht ansehen, wie schnell im Mittel die Ein-/Auswaschkurvendes Fluoreszenzfarbstoffes durchlaufen wurden. Daher wird in dieser Dissertations-schrift der jeweilige Durchschnittswert bis zum Erreichen des Maximums darunterangegeben und muss vom Betrachter beachtet werden. Es zeigte sich, dass die Bilderalle ähnlich bunt sind, unabhängig davon, ob die Untersuchten krank oder gesund sind.

31

Die Inhomogenität ist von der Schwere der Erkrankung also kaum betroffen. Sehr starkkorrelieren allerdings die Größen zwischen Visus und dem Durchschnittswert bis zumErreichen des Maximums. Da diese Visualisierungsmethode gerade invariant gegenüberdieser Größe ist, kann man sie in den Bildern nicht sehen.

Wie in Kapitel 4.3.3 gezeigt wurde, lässt sich die wesentliche Information über den Ein-/Auswaschvorgang des Fluoreszenzfarbstoffes pro Pixel mit 4 Parametern beschreiben.In dem Falschfarbenbild sind 3 Komponenten enthalten, und somit beschreibt dasBild 3/4 der Information, die im Film enthalten waren. Da nur das Verhalten bis zumMaximum ausgewertet wurde, fehlt folglich die Information zum Auswaschverhalten.Der komplette Einwaschvorgang und das Erreichen des Maximums des Filmes wirdsomit verdichtet in einem einzigen Falschfarbenbild dargestellt. Dadurch lassen sichdiese Falschfarbenbilder verschiedener Untersuchungen gut miteinander vergleichen –was bei Filmen kaum realisierbar ist.

32

0

20

40

60

80

100

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

Zeit

2/3

1/3

Maximum

tmaxt1/3 t2/3

0

20

40

60

80

100

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

Zeit

rot

grün

blau

0

20

40

60

80

100

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

Zeit

rot

grün

blau

33

Kapitel 6

Visuelle Analyse des Anflutverhaltens

6.1 Visuelle Darstellung von sieben Parametern der An-flutkinetik in Grauwerten

Anfangszeit 20-%-Schwelle Wendepunkt Maximum

Anflutungs-geschwindigkeit

Helligkeit Abflutungs-geschwindigkeit

Ohne hier auf topologische Einzelheiten einzugehen, soll mit den oben genanntensieben Beispielen illustriert werden, welche Möglichkeiten sich aus der Datenextraktionganzer Videosequenzen ergeben, wenn die Information aus 70 bis 133 Bildern mit je65536 Pixeln jeweils durch einzelne parametrische Bilder dargestellt werden.

Die Übersicht zeigt in der oberen Reihe (von links nach rechts):

• den Zeitpunkt des Beginns des Anflutens (hell früh, dunkel spät)

• den Zeitpunkt des Erreichens der 20 % des Maximalwertes

34

• den Zeitpunkt des Wendepunktes (also des maximalen Zuwachses)

• den Zeitpunkt des Maximums

Die Übersicht zeigt in der unteren Reihe (von links nach rechts):

• den Parameter „d“ in der Formel – er entspricht der Geschwindigkeit, mit derder Pixel von 0 % auf 100 % der Helligkeit kommt, unabhängig davon, wann erbegann (hell bedeutet schnell – dunkel langsam)

• die maximale Helligkeit (ermöglicht so in der Regel die Ortung der Makula)

• den Parameter „b“ in der Formel – er entspricht der Geschwindigkeit, wie schnellder Pixel von 100 % auf 0 % der Helligkeit kommt, unabhängig davon, wann dasMaximum stattfand (hell bedeutet schnell – dunkel langsam)

Von dem oberen linken Bild, welches das frühe/späte Erscheinen darstellt, entwickeltsich die obere Reihe nach und nach zu dem Bild, in dem der Zeitpunkt des Maximumsdargestellt wird (oben rechts). Es fällt auf, dass diese Darstellung dem Bild unten linksähnelt, in dem das schnelle/langsame Anfluten dargestellt wird. Umgangsprachlichausgedrückt führt das zu folgendem vorläufigen Resumé: Auf längere Zeit gewinnendie schnellen Teile des Netzes, unabhängig davon, ob bei ihnen der Einwaschvorgangfrüher oder später startete. Das aber führt zu einer in funktioneller Hinsicht wichtigenSchlussfolgerung: Hat man sowohl die Information aus dem parametrischen Bild, indem die Verteilung der Erscheinungszeiten dargestellt ist, als auch die entsprechendeInformation über die Anflutgeschwindigkeit, kann daraus das gesamte Anflutverhaltenrekonstruiert werden.

Die wichtige Botschaft für das Verständnis der hier erfassten Kinetik eines bisher niequantitativ erfassten Mikrozirkulationsgebietes ist, dass die Verteilung der Abflutge-schwindigkeit (das Bild unten links) keineswegs mit der Verteilung der Anflutgeschwin-digkeit (das Bild unten rechts) korreliert. Somit ähnelt es keinem der Bilder, die dieVerteilungen der Anflutcharakteristiken wiedergeben. Das aber führt zu einer wichtigenSchlussfolgerung hinsichtlich der mathematischen Mindestanforderungen an die künfti-gen Evaluationen: Die Verwendung von 3 Parametern ist mit an Sicherheit grenzenderWahrscheinlichkeit nicht ausreichend, also ist das erzielte Resultat, nämlich mit nur 4Parametern auszukommen, als sehr befriedigende Lösung des Problems zu betrachten.

35

6.2 Reparatur kleiner nicht präzise gefitteter Stellen

1 1

11

2

22

2

?

Auf der linken Abbildung ist die Situation wiedergegeben, welchesich bei artefaktbelasteten Aufnahmen ergibt, die bei der funk-tionellen Einschränkung bei schwerer Ausprägung von altersab-hängiger Makuladegeneration unvermeidlich ist. Im Randbereichsind einzelne Pixel nicht definiert und somit schwarz dargestellt.Da dies den Betrachter des Bildes irritieren könnte, wurden dieseStellen im rechten Bild durch Mittelung der benachbarten Pixel geglättet. Dabei wirddie sogenannte 8er-Umgebung des Pixels ausgewertet, wobei die Kanten doppelt sohoch gewichtet werden wie die Ecken.

36

Kapitel 7

Die Visualisierung der einzelnen Fälle

Auf den nachfolgenden Seiten stellt bei allen Bildern die Helligkeit die maximaleHelligkeit des Pixels im Film dar.

Zur Einführung in die mit den beschriebenen Strategien erreichbaren Tools sind in denhier präsentierten gerechneten Bildern Verteilungen dargestellt, und zwar in der Weise,dass die einzelnen Pixel auf den ersten Blick als Abweichungen vom Durchschnittswerterkennbar sind. Mit der roten Falschfarbe werden Pixel markiert, die

• beim Parameter „Beginn des Anflutens“ früh – analog zur Arm-Auge-Zeit

• beim Parameter Anstiegsgeschwindigkeit (d. h. „d“ in der Formel) schnell,

• beim Parameter Abflutgeschwindigkeit (d. h. „b“ in der Formel) schnell

berechnet wurden, bzw. mit Blau jeweils deren Gegenteil (also spät bzw. langsam). Diedazwischen liegenden Pixel (gelb-grün) stellen Farben in der Nähe des Durchschnittsdar.

Im unteren großen Bild wird das Anflutverhalten über die Zeit wiedergegeben. Würdedas Anströmen überall homogen erfolgen, wäre das Bild schwarzweiß. Rot bedeutet,dass es früher – Blau dagegen, dass es später als im Durchschnitt kam. Diese Darstellungentspricht dem Windhundprinzip: Wer zuerst ankommt, hat gewonnen, egal ob frühgestartet und/oder schnell gelaufen wurde. Einmal mehr sei aber daran erinnert, dassdie Information über die absolute Geschwindigkeit, mit dem sich der Einfüllvorgang(genauer gesagt der Ersatz des ungefärbten Blutes mit fluoreszenzmarkiertem Blut) sichin der ersten Zahl unter dem Bild, d. h. einem in allen nachfolgenden Bildern gleichartigermittelten Zeitfaktor eröffnet, d. h. vom Betrachter mit berücksichtigt werden muss.Die Zeiten sind jeweils in Frames angegeben – bei einer Framerate von 4 Bildern proSekunde entspricht ein Frame somit 1/4 Sekunde. Die dann folgende Prozentzahl gibtdie zweite wichtige Information wieder: Mit nur einer einzigen Zahl wird die Streuung

37

wiedergegeben, die sich aus den 65 536 Pixeln während der etwa 100 Bilder ergibt, mitdenen das gesamte Experiment auf dem Videofilm wiedergegeben wurde (s. u.).

Auf der jeweils nachfolgenden Seite (jeweils durch kleine runde Teilbilder ausgezeich-net) wird aus den jeweiligen vier Gesamtbildern die zu vermutende Makularegionwiedergegeben. Dazu wurde anhand der Angioarchitektonik der Reteniagefäße einBereich gleichsam ausgestanzt, der einem Durchmesser von etwa 1,5 mm entspricht.Aus den im Computer generierten Daten konnten wiederum für die Regions of Interestsdurch objektiv errechnete Zahlen gekennzeichnet werden. Im Großen und Ganzenentsprachen sich die jeweiligen Daten des Gesamtbildes mit denen der untersuchtenROI (s. u.).

38

7.1 Kontrollproband (Normalbefund)

Anfang:σ = 3,0 f

Anfluten:d = 0,1895/f ± 17,2 %

Abfluten:b = 0,0227/f ± 29,3 %

Zeit des Maximums: 26,5 f ± 19,6 %Visus: 1,00

39

Anfang:σ = 1,1 f

Anfluten:d = 0,1944/f ± 11,4 %

Abfluten:b = 0,0217/f ± 10 %

Zeit des Maximums: 25,7 f ± 11,5 %Visus: 1,00

Diese Darstellung zeigt einige Besonderheiten, auf die noch eingegangen wird. Be-trachtet man lediglich die untere Bildhälfte, so kann hier sehr gut erkannt werden, dasssich mit dem Verfahren reproduzieren lässt, dass sich die choroidalen Gefäße zwardeutlich früher als die eindeutig erkennbaren retinalen Gefäße gefüllt haben: diese sindhellblau (für die Arterien, und dunkelblau für die korrespondierenden Venen dargestellt).Es gibt davon aber eine mit dem Verfahren erkennbare Ausnahme, die sich in einemfrühzeitig angefärbten Gefäß unklarer Herkunft zeigt (in der linken Mitte). Was dieDarstellung im oberen linken Quadranten betrifft, so präsentiert sich die Stärke desVerfahrens darin, dass dieser Bereich eine sehr ausprägte frühe Einstromdynamik zeigt,aber ein retardiertes Anfluten (Parameter „d“) bei unauffälligem Abfluten zeigt. Esbestand beim Probanden eine klinisch nicht identifizierte Anomalität, die jedoch dieIndikationsstellung für die Untersuchung darstellte.

40

7.2 Patient mit AMD trockener Form

Anfang:σ = 5,7 f

Anfluten:d = 0,0914/f ± 17,8 %

Abfluten:b = 0,0186/f ± 59,1 %

Zeit des Maximums: 50,4 f ± 14,3 %Visus: 0,30

41

Anfang:σ = 3,8 f

Anfluten:d = 0,0808/f ± 8,6 %

Abfluten:b = 0,0150/f ± 11,9 %

Zeit des Maximums: 56,0 f ± 7,5 %Visus: 0,30

Sowohl der Anfang der Perfusion als auch die Anflutgeschwindigkeit im Makulabereichsind deutlich gegenüber der übrigen Choroidea retardiert (deren Verhalten im linkenunteren Quadranten repräsentiert ist). Auch der Parameter „Zeit des Maximums“ (mitetwa 56 im Vergleich zu etwa 26 f beim gesunden Probanden) zeigt diese Anomalität,wobei es bemerkenswert ist, dass praktisch alle Anteile der retinalen Arterien deutlichfrüher durchströmt werden als die Choroidea im oberen rechten Quadranten und vorallem im Bereich der Makula. Die Betrachter seien daran erinnert, dass sich in diesemFall die normale Durchblutungssituation mit Hyperperfusion der Choroidea in ihrGegenteil verkehrt hat; jetzt ist die durch die gleiche Arteria ophthalmica angeströmteRetina ungeachtet ihrer topologischen Nachteile hämodynamisch bevorzugt.

42

7.3 Responder

7.3.1 Responder vor der ersten Rheopherese

Anfang:σ = 6,5 f

Anfluten:d = 0,0830/f ± 22,4 %

Abfluten:b = 0,0162/f ± 18,5 %

Zeit des Maximums: 55,4 f ± 10,1 %Visus: 0,50

43

Anfang:σ = 3,3 f

Anfluten:d = 0,0760/f ± 7,2 %

Abfluten:b = 0,0164/f ± 7,0 %

Zeit des Maximums: 57,7 f ± 5,9 %Visus: 0,50

Hier zeigen sich weitgehende Analogien zum 2. Fall: Wiederum fällt auf, dass einerheblicher Teil der choroidalen Venen deutlich verzögert angefärbt wird, sodass jetztim Vergleich dazu nicht allein die retinalen Arterien, sondern sogar ein Teil der retinalenVenen weist schnelleren Anfang auf. Man beachte, dass die Zeit bis zum Erreichendes Maximums im Vergleich zur Normalsituation in Abb. 1 mehr als verdoppelt ist.Jetzt kann aber auch gezeigt werden, dass in diesem Fall die submakulare Choroideabesonders stark retardiert durchblutet wurde. Das Bild zeigt darüber hinaus – besondersin der Nähe des rechten Bildrandes – dass sich arterielle choroidale Segmente (gelbangefärbt) von korrespondierenden Venen (blau) unterscheiden lassen.

44

7.3.2 Responder nach der ersten Rheopherese

Anfang:σ = 6,7 f

Anfluten:d = 0,0893/f ± 36,4 %

Abfluten:b = 0,0186/f ± 48,5 %

Zeit des Maximums: 53,3 f ± 14,5 %Visus: 0,63

45

Anfang:σ = 2,0 f

Anfluten:d = 0,0821/f ± 12,9 %

Abfluten:b = 0,0152/f ± 16,0 %

Zeit des Maximums: 55,4 f ± 8,1 %Visus: 0,63

Im Vergleich zur vorangegangenen Untersuchung fällt weiterhin die vergleichsweiserasche Anfärbung der retinalen bei insgesamt aber weiterhin stark retardierter Perfusionauf: Die Verteilung der Zeiten des Maximums hat sich nicht wesentlich geändert. Manbeachte jedoch, dass wiederum die retinale Arterie insgesamt schneller perfundiert wirdals die Mehrzahl der choroidalen Gefäße. Dies ist ein erster Befund, der sehr klar daraufverweist, dass es die okuläre Durchblutung und damit ein auf die retinale Strombahnfokussierter, viskositätsbedingter Effekt der Rheopherese ist.

46

7.3.3 Responder nach der dritten Rheopherese

Anfang:σ = 4,1 f

Anfluten:d = 0,1352/f ± 24,3 %

Abfluten:b = 0,0267/f ± 48,8 %

Zeit des Maximums: 34,7 f ± 13,8 %Visus: 0,80

47

Anfang:σ = 1,6 f

Anfluten:d = 0,1404/f ± 15,4 %

Abfluten:b = 0,0199/f ± 9,1 %

Zeit des Maximums: 34,2 f ± 8,2 %Visus: 0,80

Die wichtigste Information liegt in der deutlichen Verkürzung der mittleren Zeit biszum Erreichen des Maximums, aber auch in der Information, dass in den beiden unterenQuadranten die Anflutgeschwindigkeit überproportional angestiegen ist. Dabei mussbeachtet werden, dass der Patient an diesem Tag etwas anders fixiert hat als bei denbeiden anderen Versuchstagen, sodass der wahrscheinlich besonders profitierende Teilgar nicht gleichmäßig abgebildet ist. Dies mag damit zu tun haben, dass sich aber seinVisus während der Behandlung deutlich erhöht hat.

48

7.4 Nonresponder

7.4.1 Nonresponder vor der ersten Rheopherese

Anfang:σ = 10,3 f

Anfluten:d = 0,0529/f ± 42,9 %

Abfluten:b = 0,0249/f ± 154,7 %

Zeit des Maximums: 93,6 f ± 17,3 %Visus: 0,25

Leider wurde die Aufnahme schon zu einem Zeitpunkt abgebrochen, wo das Maximumnoch nicht erreicht war. Daher ist es kaum möglich, den Kurvenverlauf zu fitten, sodassnur 12 % der Pixel gefittet werden konnten. Somit konnte die Untersuchung nicht beider statistischen Auswertung berücksichtigt werden.

49

Anfang:σ = 13,8 f

Anfluten:d = 0,0443/f ± 33,0 %

Abfluten:b = 0,0278/f ± 137,0 %

Zeit des Maximums: 103,2 f ± 16,8 %Visus: 0,25

50

7.4.2 Nonresponder nach der ersten Rheopherese

Anfang:σ = 11,4 f

Anfluten:d = 0,0953/f ± 24,0 %

Abfluten:b = 0,0024/f ± 118,4 %

Zeit des Maximums: 74,1 f ± 14,5 %Visus: –

Leider wurde die Aufnahme schon zu einem Zeitpunkt abgebrochen, wo das Aus-schwemmen des Farbstoffs noch nicht erreicht war. Daher ist es nur teilweise möglich,den Kurvenverlauf zu fitten, sodass nur die Hälfte der Pixel gefittet werden konnten.Da bei dieser Untersuchung der Visus nicht bestimmt wurde, konnte sie nicht in derStatistik zur Klärung der Korrelation mit dem Visus berücksichtigt werden.

51

Anfang:σ = 12,2 f

Anfluten:d = 0,0900/f ± 20,8 %

Abfluten:b = 0,0009/f ± 64,2 %

Zeit des Maximums: 86,4 f ± 14,8 %Visus: –

Trotz noch deutlicher Defizite ist aber erkennbar, dass sowohl die retinalen als auch diechoroidalen Gefäße deutlich verlangsamt perfundiert werden. Immerhin ist ein inter-essanter Trend zu erkennen: Der Anfang der Durchblutung im Bereich der Makula trittvergleichsweise früh ein, wohingegen die Anflutung retardiert ist (Parameter d). Diesist eine häufig beobachtete Parameterkombination bei den Patienten mit altersabhänigerMakuladegeneration, wie auch schon in Abb. 2 erkennbar.

52

7.4.3 Nonresponder vor der dritten Rheopherese

Anfang:σ = 4,5 f

Anfluten:d = 0,0982/f ± 24,6 %

Abfluten:b = 0,0159/f ± 120,1 %

Zeit des Maximums: 52,4 f ± 10,1 %Visus: 0,32

Leider wurde die Aufnahme schon zu einem Zeitpunkt abgebrochen, wo das Aus-schwemmen des Farbstoffs noch nicht erreicht war. Daher ist es nur teilweise möglich,den Kurvenverlauf zu fitten, sodass nur 70 % der Pixel gefittet werden konnten. Diefarbigen Balken in den oberen Bildern sind Artefakte aufgrund der Bewegungskorrekturdes Angiographens. Sie traten am Ende der Aufnahme auf. Wäre die Aufnahme nichtvorzeitig abgebrochen worden, wären die Artefakte herausgefiltert worden.

53

Anfang:σ = 4,2 f

Anfluten:d = 0,0978/f ± 14 %

Abfluten:b = 0,0072/f ± 43,7 %

Zeit des Maximums: 56,1 f ± 9,0 %Visus: 0,32

Der Hauptbefund liegt hier zunächst einmal in der gegenüber Abb. 4.1 und 4.2 deutlichverkürzten Zeit bis zum Erreichen des Maximums; davon ist der Makulabereich ins-gesamt wenig betroffen, die erkennbaren Reste zeigen wieder vergleichsweise frühenAnfang und verlangsamte Anflutung. Wieder zeigt sich die vergleichsweise schnelleAnfärbung der Retinagefäße, während die choroidalen Gefäße im Wesentlichen in derlinken Bildhälfte beschleunigte Perfusion zeigen.

54

7.4.4 Nonresponder nach der dritten Rheopherese

Anfang:σ = 8,0 f

Anfluten:d = 0,0755/f ± 28,4 %

Abfluten:b = 0,0147/f ± 109,8 %

Zeit des Maximums: 66,4 f ± 8,6 %Visus: 0,20

Leider wurde die Aufnahme schon zu einem Zeitpunkt abgebrochen, wo das Aus-schwemmen des Farbstoffs noch nicht erreicht war. Daher ist es nur teilweise möglich,den Kurvenverlauf zu fitten, sodass nur die Hälfte der Pixel gefittet werden konnten.

55

Anfang:σ = 6,5 f

Anfluten:d = 0,0687/f ± 24,5 %

Abfluten:b = 0,0160/f ± 62,6 %

Zeit des Maximums: 67,0 f ± 5,1 %Visus: 0,20

Nach der dritten Rheopherese haben sich Visus und Gesamtdurchblutung –gemessenan dem Zeitraum bis zum Maximum im Vergleich zur Situation in Abb. 4.3. und zumAnfang der Therapie– deutlich verschlechtert. Der Vergleich mit Abb. 4.1. zeigt nun-mehr, dass trotz des insgesamt sehr fragmentierten Bildes ähnliche Verteilungen derFarbmuster der relativen Durchblutungsparameter in farbkodierter Form präsentiertwerden können. Im vorliegenden Experiment hat dieser Patient insofern in der Maku-laregion ein Defizit erlitten, als jetzt nicht mehr die bei den anderen AMD-Patienten– und bei ihm selbst in den früheren Untersuchungen – relativ frühe Anfärbung desMakulabereichs registrierbar ist.

56

7.5 Analyse der Perfusogramme

7.5.1 Kontrollproband (Normalbefund)

In 7.1, bei dem alle Strategien umgesetzt wurden, die zur Konstruktion der in dieserArbeit erstmals generierten Falschfarbenbilder geführt haben, wird die Gesamtheitaller Ablaufmuster so dargestellt, dass der für die registrierte Situation durchschnittli-che Wert für die Erscheinungszeit unbunt bzw. grünlich repräsentiert wird. Danebenprävalieren vor allem in den choroidealen Regionen gelbe und orange Regionen unddamit definitionsgemäß leichte überdurchschnittlich frühe oder schnelle Ereignisse,außerdem natürlich blau für spät bzw. langsame Ereignisse. Auf den ROIs besondersinteressant sind jetzt die Unterschiede der Wiedergabe retinaler und choroidealer Dy-namik: Entsprechend etabliertem Lehrbuchwissen ist Letztere langsamer als Erstere.Betrachtet man nunmehr weitere Details, so fällt auf, dass die offenkundig retinalenVenen tiefblau dargestellt sind und nur scheinbar paradox ist die Wiedergabe (fast)aller retinalen Arterien hellblau. Wie allerdings in Kapitel 5 dargestellt, wird mit derÜberlagerung von Schwarzweißinformation mit Farbinformation eine Informations-verdichtung erreicht. Weiß steht für unbunt und damit durchschnittlich, Blau steht fürverspätet. Das auffallend gelbe Segment kann aufgrund seiner Streckung als retinaleArterie verstanden werden, welches anhand der Färbung als in diesem Experiment über-duchschnittlich früh angeflutetes Gefäß identifiziert wird. Diese Befundkombinationmuss mit dem unbekannten Prozess zu tun haben, der die zur Indikationsstellung fürdie hier dargestellte Angiographie im Rahmen umfassender Diagnostik geführt hatte.Betrachtet man nunmehr die offensichtlich choroidealen Abschnitte, so wird durchdie rechnergestützte Festlegung Grün bzw. Unbunt Durchschnittlichkeit, durch Gelbbzw. Orange Überdurchschnittlichkeit und wiederum Blau Unterdurchschnittlichkeitrepräsentiert.

7.5.2 Patient mit AMD trockener Form

Betrachtet man nunmehr 7.2, so springt der Befund retinalarterieller Überdurchschnitt-lichkeit ins Auge: Dies beweist unmittelbar, dass bei diesem Beispiel altersabhängigerMakuladegeneration die physiologische Luxusperfusion der Choroidea eingeschränktbzw. teilweise aufgehoben ist. Wie alle weiteren Bilder von AMD-Patienten zeigen,ist retinal-arterielle Überdurchschnittlichkeit – und damit eine als pathologische zubezeichnende Unterdurchschnittlichkeit choroidealer Durchblutung ein offenbar univer-selles Symptom von AMD. Außerdem zeigt sich in 7.2, dass der rechte obere Teil desBildes durch Unterdurchschnittlichkeit, der linke untere durch Überdurchschnittlichkeitder Hämodynamik charakterisiert wird. In den nicht besonders gut erkennbaren retina-len Venolen prävaliert wieder Hellblau: Wie oben dargestellt, hat dies eine unbunteKomponente und steht somit für eine leichte Unterdurchschnittlichkeit.

57

7.5.3 Responder

Es ist sinnvoll, im Fall des Responders die Situation vor der ersten und nach der drittenRheopherese zu vergleichen: In der unteren Bildhälfte fällt in 7.3.1 auf, dass gestrecktretinale und gewunden choroideale Gefäßabschnitte als Orange (deutliche Überdurch-schnittlichkeit) gekennzeichnet sind, was natürlich die mehrfach erwähnte Eliminationchoroidealer Luxusperfusion objektiviert. Springt man nunmehr auf 7.3.3, das heißt derSituation, in der der Patient durch deutliche Erhöhung des Visus von der Behandlungprofitiert hatte, dass ganz besonders die retinale Perfusion profitiert hatte, und dies sichauch bei der retinalen Vene zeigte, die nunmehr offenkundig durch Überdurchschnitt-lichkeit gekennzeichnet ist. Hier tritt eine interpretationsbedürftige Farbgebung auf.Neben Hellblau findet sich das Lila, welches bereits in Kapitel 5 diskutiert wordenist. Der rote Anteil dieser Falschfarbe repräsentiert schnelles, der blaue Anteil spätesAnfluten. Die Geometrie und die Prävalenz von Blau zeigt eindeutig, dass es sich umeine retinale Vene handelt, wobei aber der Zufluss einer Venole in Orange (deutlichüberdurchschnittlich) suggeriert, dass es sich um einen Shunt handeln könnte. UnterBerücksichtung der genannten objektiven Fakten kann nunmehr das Perfusogrammunmittelbar nach der ersten Rheopherese 7.3.2 näher untersucht werden. In der unterenBildhäfte sind diskrete aber deutliche Verschiebungen ins Orange erkennbar, in deroberen Bildhälfte fällt das bereits mehrfach erwähnte Hellblau (Unbunt) der Vene insAuge. Ferner ist in den begleitenden Arterien eine Tendenz zu Gelb-Grün (leichteÜberdurchschnittlichkeit) erkennbar. So diskret diese Veränderungen sind und auchdie Abnahme der Zeit des Maximums von 55 zu 53 f auch sein mögen, sie sind mitder Visuszunahme von 0,5 auf 0,63 assoziiert, dass heißt der Beginn einer Tendenz,die im Visus von 0,8 kulminierte, dann zusammen mit den beschriebenen, wesentlichdeutlicheren Zeichen verbesserter Perfusion (s. Abb. 7.3.3).

7.5.4 Nonresponder

Es wäre vermessen, die Perfusogramme 7.4.1 und 7.4.2 näher analysieren zu wollen.Immerhin ist es aber möglich, die Situationen längere Zeit nach der zweiten, dass heißtkurz vor der dritten Rheopherese mit der Situation nach derselbigen zu vergleichen.In 7.4.3 ist der am besten verlässliche Wert, nämlich die Zeit bis zum Erreichen desMaximums 52,4 f bei einem Visus von 0,32, nach der dritten Rheopherese wird dasMaximum nach 66,4 f erreicht, der Visus verschlechtert sich auf 0,2.

58

7.6 Fazit der Analyse der Perfusogramme

Mit den jetzt in einer kleinen Population von Probanden erhobenen Befunden kann eineAusgangsvorstellung bezüglich der Strategien formuliert werden, die in der Zukunft fürdie Stratifizierung von Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration im Rahmenvon Therapieversuchen verfolgt werden sollte: Es sollten die im Rahmen der Untersu-chung dieses Patienten erhobene kombiniert hämodynamischfunktionellen Diagnostikso verfeinert werden, dass mit kurzfristig applizierten Probeapheresen wahrscheinlicheVersager identifiziert, deren funktionelle Defizite mit der Vorgeschichte und andereninternistischen und ophthalmologischen Befunden korreliert werden. Die Besprechungdieses Falls soll zum Anlass genommen werden, dem betroffenen Patienten, mit seinenInitialen JAH gekennzeichnet, zu danken; er hat die sehr aufwendige Therapie auseigener Tasche finanziert und damit zur Erarbeitung wichtiger Kriterien beigetragen,die bei der weiteren Erforschung der Erkrankung und bei der Erarbeitung von Therapie-bzw. Präventionsstrategien als richtungsweisende Anregungen zu gelten haben.

59

Kapitel 8

Statistische Auswertung

8.1 Übersicht der auftretenden Korrelationen

artefakt-freier

artefakt-frei

Gesamt-bild

ohneMakula

Bildaus-schnitt

ohneMakula

Makula

Zeit Schwellw. 20 %: − − − − −−Wendep. rauf: − − − − −max. Helligkeit: −− −− −− −− −−Wendep. runter: −− −− −− −− −−geo. Mittel −− −− − − −−

1. Ableitung Steigung rauf ++ ++ ++ ++ ++2. Ableitung Krümmung ++ ++ ++ ++ ++1. Ableitung Steigung runter ++ ++ ++ ++ +Steigung geo. Mittel ++ ++ ++ ++ ++Parameter Parameter b: + + ++ ++

Parameter d: + + + + +geo. Mittel ++ ++ ++ ++ ++

rel. Stdabw. Schwellw. 20 %:der Zeit Wendep. rauf:

Steigung raufmax. Helligkeit: + +KrümmungWendep. runter: +Steigung runter

rel. Stdabw. Parameter a:Parameter b:Parameter c:Parameter d:

rel. Stdabw. Wendep. rauf: + + + +max. Helligkeit: + + + +Wendep. runter: + + + + −

+: positive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit ≤ 5 %−: negarive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit ≤ 5 %

++: positive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit ≤ 1 %−−: negarive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit ≤ 1 %

60

Dargestellt sind die Korrelationen der jeweiligen Größen zum Visus

• der gesamten Netzhaut,

• der Makularegion und

• der Netzhaut ohne die Makularegion.

Da die schwarzen Balken im Randbereich der Filme, die sich aufgrund der Bewegungs-korrektur ergaben, eventuell das Ergebnis verfälschen könnten, wurde die Auswertungenfür den artefaktärmeren Innenbereich jeweils noch einmal gesondert durchgeführt, Wieman sieht, ergab sich dadurch keine wesentlichen Änderung in Bezug auf die Korre-lationen. Daher beziehen sich die nachfolgenden statistischen Auswertungen jeweilsauf die gesamte Netzhaut. Insgesamt fällt auf, dass die Dauer des An-/Abflutvorgangesjeweils negativ mit dem Visus korreliert, die Geschwindigkeit bzw. Beschleunigung desAn-/Abflutvorganges dagegen positiv mit dem Visus korreliert. Da sich die Dauer ausdem Kehrwert der Geschwindigkeit ergibt, sind diese beiden Aussagen äquivalent.

8.2 Auswertbarkeit über Aufnahmedauer

0

20

40

60

80

100

0 0,5 1 1,5 2 2,5

ausw

ertb

are

Pixe

lin

Proz

ent

Länge des Filmes/Zeit des Maximums

Trägt man den Prozentwert der auswertbaren Pixel über den Quotienten der Länge desFilmes geteilt durch die Zeit bis zum Erreichen des Maximums, erkennt man, dassdie Länge des Filmes mit der Auswertbarkeit des Filmes korreliert (p-Wert 0,6 %).Hintergrund dieser Darstellung ist, dass eine Funktion gefittet wird, die einen Anstiegmit Wendepunkt, Maximum und Abstieg mit Wendepunkt besitzt. Ist nur der Anstiegim Film enthalten, kann der Fitvorgang das Maximum nicht bestimmen und in derFormel kippt beim Parameter b (der eigentlich für die Geschwindigkeit des Abfallens

61

vorgesehen ist) das Vorzeichen ins Negative, wodurch die zu fittende Funktion zwarsteigt, aber nie mehr fällt. Dadurch verändert die zu fittende Funktion ihren Charaktervöllig und man erhält keinen adäquaten Fit mehr. Bei dem Punkt unten links ergibt derQuotient einen Wert von 0,9, das heißt, es war nicht einmal der komplette Anstrom aufder Aufnahme enthalten, somit war weder das Maximum, noch das Auswaschen desFarbstoffes auf der Aufnahme festgehalten. Damit ergibt sich das desaströse Ergebnis,dass nur 12 % der Pixel in diesem Film auswertbar sind.

Daraus muss ein praktisch bedeutsamer Schluss gezogen werden: Es ist wichtig, geradebei unklaren Fällen die Aufnahme des Filmes künftig nicht mehr mit dem Erreichen desMaximums abzubrechen, sondern auch so lange zu registrieren, bis das Auswaschendes Farbstoffes mit erfasst wird. Hinsichtlich der Auswertemöglichkeit ergeben sichwichtige Daumenregeln: Die Filme, die einen Quotienten größer als 2,2 aufweisen, sindzu fast 100 % auszuwerten. Der kleine Anteil von nicht auswertbaren Pixel beschränktsich auf die Randbereiche der Bilder, wo die Bewegungskorrektur des Angiographenim Film schwarze Balken produzierte, und entsprechend zu wenige Daten vorlagen, umden Kurvenverlauf zu analysieren.

8.3 Dauer über Visus

0

20

40

60

80

100

120

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Zei

ten

inB

ilder

n

Visus

Trägt man die Zeiten (der 20-%-Schwelle, des Wendepunktes (steigend), des Maximumsund des Wendepunktes (fallend)) auf, erkennt man, dass sie mit dem Visus korrelieren.Alle erhobenen Befunde lassen sich in einem einzigen Diagramm darstellen, aus demin rheologischer Hinsicht wichtige Befunde wiedergegeben sind; je besser der Patientzum Zeitpunkt der Angiographie sehen kann, desto schneller wurde die Kurve desAnflutens und Abflutens des Farbstoffes durchlaufen. Für die kleine Population von

62

Patienten gilt, dass jeweils ein Korrelationskoeffizient zwischen −85,5 % bis −89,7 %,mit einem p-Wert von 0,6 % bis 1,4 % gilt. Welche dieser Zeiten am besten geeignetist, die Verbesserung der Durchblutung zu beschreiben, lässt sich mit den sieben aus-wertbaren Untersuchungen noch nicht entscheiden. Zwar ließen sich zwei der Filmenur teilweise (48 % bzw. 70 %) auswerten, allerdings schmälert dies die Aussagekraftder Korrelationen nicht. Denn wie oben gezeigt, ist das Problem der nicht auswertbarenPixel, dass die Aufzeichnungsdauer in Relation zum An- und Abflutvorgang zu kurzwar. Damit werden bevorzugt die Pixel nicht fitbar, deren An- und Abfluten faktischlangsamer war. In den nur teilweise auswertbaren Filmen dürften somit die schnelle-ren Pixel unter ihnen überrepräsentiert in den Durchschnittswert eingehen. Der wahreDurchschnittswert würde ergeben, dass er noch etwas langsamer wird. Aus Mangelan einschlägiger Erfahrung wurde der Registrierungsvorgang bei den Aufnahmen, beidenen die Durchblutung verlangsamt war, zu früh beendet. Eine längere, dem Einzelfallgerecht werdende Aufnahmedauer hätte ergeben, dass der Vorgang tatsächlich nochlangsamer war, als anhand des fehlerhaften Dokumentes vermutet wird. Insgesamtmüssten diese Korrelationen bei einer allgemein längeren Aufnahmezeit (zumindestbei Patienten mit langsameren An- und Abflutverhalten) eher noch deutlicher zu Tagetreten.

8.4 Geometrisches Mittel der Dauer über Visus

0

10

20

30

40

50

60

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

geom

etri

sche

rMitt

elw

ert

derZ

eite

nin

Bild

ern

Visus

Dieses Diagramm zeigt den geometrischen Mittelwert der oben angegebenen Zeiten. Dader arithmetische Mittelwert größere Werte dominieren lässt, wurde der geometrischenMittelwert genutzt, da bei ihm die relativen Änderungen der Einzelwerte gleichberech-tigt in den Mittelwert eingehen. Diese Auswertung ergibt eine Korrelation mit einemKorrelationskoeffizienten von −87,6 bei einem p-Wert von 0,9 %.

63

8.5 Inhomogenität der Dauer über Visus

0

10

20

30

40

50

60

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

rela

tive

Stan

dard

abw

eich

ung

derZ

eite

nin

Proz

ent

Visus

Trägt man die relativen Standardabweichungen der Zeiten über den Visus auf, fällt auf,dass sie bei unterschiedlichem Visus fast gleich bleiben. Die Inhomogenität ist alsoziemlich unabhängig von der Dauer des An- bzw. Abflutens des Farbstoffes bzw. desVisus. Rechnet man es im Detail durch, ergibt sich sogar eine positive Korrelation: Jehomogener die Durchblutung, desto schlechter der Visus. Dies Ergebnis widersprachallen Vermutungen, mit denen dieses Verfahren begonnen worden war: Es könnte sein,dass mit der Gesamtverbesserung der Durchblutung wieder Vasomotion als Determi-nante von Durchblutungsvariation ins Spiel kam. Für die Zeit des Maximums ergibtsich sogar eine Korrelation mit einem p-Wert von 2,7 %, was für eine solche Deutungsprechen könnte.

64

8.6 Inhomogenität der Helligkeit über Visus

0

10

20

30

40

50

60

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

rela

tive

Stan

dard

abw

eich

ung

derH

ellig

keite

nin

Proz

ent

Visus

Trägt man die relativen Standardabweichungen der Helligkeiten über den Visus auf,ergibt sich wieder eine positive Korrelation: Je homogener die Durchblutung, destoschlechter der Visus. Es ergeben sich Korrelationen mit einem p-Wert von 2,1 % bis3,4 %.

8.7 Abdunkelung der Makula über Visus

-0,1

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

rela

tive

Diff

eren

zde

rm

axim

alen

mitt

lere

nH

ellig

keit

zwis

chen

Mak

ula

zuG

esam

tbild

Visus

65

Die Makula ist in der Regel weniger gut fluoreszenzangiographisch darstellbar (also„dunkler“) als die restliche Netzhaut. Einerseits gibt es keine hellen Retinalgefäße,andererseits absorbiert das Melanin der Epithelschicht einen Teil der ICG-Fluoreszenz(wenn auch einen geringeren Teil als beim Natriumfluoreszein). Trägt man nun dieseAbdunkelung der Makula gegenüber der restliche Netzhaut über dem Visus auf, ergibtsich ein paradoxes Ergebnis: je besser der Visus, desto stärker die Abdunkelung (undumgekehrt). Wenn man die maximale Helligkeit (also die Fluoreszenzintensität) mitder Durchblutung gleichsetzt, würde dies bedeuten, dass die nutritive Versorgung derMakula der AMD-Patienten umso besser (in Relation zur restlichen Netzhaut) ist, jeschlechter ihr Visus ist. Eine mögliche Erklärung kann aufgrund der Überlegungen überunterschiedliche Übertragungsfunktionen (d. h. ein den Unterschieden über Blitz undDonner, siehe Kapitel 4.5) gegeben werden. Das Maximum der Helligkeit muss sichallein schon aufgrund der Verlangsamung des An-/Abflutvorganges verschieben undwird als Resultat des Zusammenspiels von Eingangs- und Übertragungsfunktion relativvergrößert. Es ergibt sich eine Korrelation von 91,2 % mit einem p-Wert von 1,1 %.1

8.8 Anflut- und Abflutgeschwindigkeiten über Visus

00,020,040,060,080,1

0,120,140,160,180,2

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Para

met

erb

und

d

Visus

Der Parameter d (jeweils dargestellt durch die „ד) beschreibt die Geschwindigkeitdes Anflutens, b (jeweils dargestellt durch die „+“) des Abflutens. Trägt man diese

1Der Proband aus Abbildung 7.1 wurde bei dieser Auswertung nicht berücksichtigt. Der Messwertunten rechts liegt nicht nur fern der Gerade, auf der sich die anderen befinden, sondern er ist negativ:Die Makula ist im Mittel heller als die restliche Netzhaut. Der „Proband“ ist nicht gesund und wurdedementsprechend mit dem Retina-Angiographen untersucht. Zwar blieb seine Makula ohne Befund –aber außerhalb der Makula gibt es einen großen dunklen ungewöhnlichen Fleck, der insgesamt dafürsorgt, dass die Netzhaut im Mittel dunkler wird als die Makula.

66

Parameter über den Visus auf, ergibt sich eine positive Korrelation, was die objektiveAuswertung der Zeiten bestätigt: Je schneller die An- bzw. Abflutkurven durchlaufenwerden, desto besser können die Patienten sehen. Sie korrelieren mit einem p-Wert von1,2 % bzw. 2,9 %.

8.9 Geometrisches Mittel der Anflut- und Abflussgeschwin-digkeiten über Visus

0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

geom

etri

sche

rMitt

elw

ert

derP

aram

eter

bun

dd

Visus

Trägt man den geometrischen Mittelwert aus den beiden Parametern d und b auf, ergibtsich eine positive Korrelation mit einem Korrelationskoeffizienten von 89,7 % bei einemp-Wert von 0,6 %.

67

8.10 Inhomogenitäten der Geschwindigkeiten über Vi-sus

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

rela

tive

Stan

dard

abw

eich

ung

Para

met

erb

und

din

Proz

ent

Visus

Trägt man die relativen Standardabweichungen der Parameter d und b über den Visusauf, ergeben sich keine Korrelationen. Die Inhomogenität der Geschwindigkeiten zeigtalso keine Korrelation mit dem Visus. Diese Darstellung bestätigt den Aspekt allerproduzierten parametrischen Bilder. Entgegen der ursprünglichen Erwartungen scheintes nicht möglich zu sein, in dieser Anwendung aus der Homogenität auf die Funktions-fähigkeit des des hier erstmals untersuchten choroidealen Gewebes zu schließen.

68

Kapitel 9

Diskussion

Erfahrungsgemäß verbessert eine rheopheretische Behandlung, in einer beträchtlichenAnzahl von Patienten, aber keineswegs gesetzmässig, das subjektive Sehvermögenvon Patienten, die an der trockenen Form der altersabhängigen Makuladegenerationerkrankt sind. Durch die Rheopherese werden die Fließeigenschaften des Blutes posi-tiv verändert, wodurch die Durchblutung im Allgemeinen verbessert werden dürfte –dementsprechend auch die des Auges. Damit geht häufig eine Verbesserung des Visuseinher. Ziel dieser Dissertation ist es, ein rein objektives Kriterium für die Durchblu-tungsqualität im Auge – als Zwischenglied in dieser Kausalkette – zu finden. Dass einebessere Durchblutung die Situation eines AMD-Patienten verbessern kann, bedeutetnicht zwangsläufig, dass eine schlechte Durchblutung die letztendliche Ursache einerAMD-Erkrankung sein muss. Aber auch eine rein symptomatische Verbesserung derSituation stellt für die Betroffenen einen enormen Gewinn an Lebensqualität dar.

9.1 Vergleichende Deutung der experimentellen Erfah-rungen

Der Blick ins Auge ermöglicht zwar, auch ohne invasive Eingriffe, die Durchblutungder Retina bzw. Choroidea beobachten zu können – aber aufgrund der (besonders imfortgeschrittenen Alter) Trübung der Linse und der individuell unterschiedlich starkausgeprägten Anfärbung des Pigmentepithels ist eine standardisierte Bewertung derDurchblutung bei der Fluoreszenzangiographie unter Einsatz des bisher in der Ophthal-mologie bevorzugten Natriumfluorescein problematisch. Bei der gewählten optischenAnregung mit langwelligem Licht wird der jetzt eingesetzte Farbstoff Indocyaningrünhinter der Epithelschicht (und zwar auch bei Patienten mit ausgeprägter Pigmentation)zwar wenig absorbiert, sodass eine durch dieselbe provozierbare Fluoreszenzanregungund damit eine videoangiographische Beobachtung der vorwiegend interessierenden

69

submakularen Durchblutung ermöglicht wird. Aber der Versuch, von der Helligkeit aufdie Stärke der Durchblutung zu schließen, scheitert an den individuellen Eigenschaftender jeweiligen Patientenaugen. Der ursprüngliche Ansatz der Untersuchung ging davonaus, dass es primär Homogenität bzw. Inhomogenität der Perfusion sein könnte, dieüber das funktionelle Defizit entscheidet (wie dies ja auch von Friedman postuliert war).Diese einfache Extrapolation von Erfahrungen aus anderen Gefäßprovinzen konnteallerdings nicht bestätigt werden. Stattdessen zeigte sich, dass es wohl hauptsächlichdie jetzt erstmals über Umwege objektivierbare Gesamtperfusion der Choroidea ist, diemit dem immer nur subjektiv ermittelten Visus korreliert. In physiologischer Hinsichtmacht dies unerwartete Ergebnis Sinn, denn man muss auch unter dieser Prämissedavon ausgehen, dass die unterschiedlichen Anteile der nach Hunold und Friedman zufordernden Quellgebiete für choroideale Unterregionen in unterschiedlicher Weise be-einträchtigt werden, damit aber auch erfolgreich therapiert werden können. Tatsächlichzeigte sich, wenn man für das Gesamtgebiet einen Homogenitätsparameter (relativeStandardabweichung sämtlicher Pixel) berechnet, dieser sogar negativ mit dem Visuskorreliert. Auch dafür lässt sich eine Deutung nachreichen, wenn unterstellt wird, dassdie choroidale Strombahn als ein typischerweise hyperperfudiertes Gefäßgebiet mitstark regulatorischen Potenzen für den Augeninnendruck durch Vasomotion bzw. neu-rogene Vasokonstriktion rythmisch moduliert wird. Es entspricht vielfacher klinischerErfahrung, dass mit erfolgreicher rheologischer Therapie vasomotorische Potenzenrestituiert werden können, wie sie sich beispielsweise aus dem Verhältnis von Spitzen-und Ruhedurchblutung im Routinetest der sogenannten reaktiven Hyperaemie bei arte-rieller Gefäßerkrankung zeigen. Beim vorliegenden Patientengut ergaben sich somitpositive Korrelationen zwischen der An-/Abflutgeschwindigkeit und dem Visus – bzw.negative Korrelationen zwischen der Dauer des An-/Abflutvorganges und dem Visus,jeweils auf einem Signifikanzniveau von 1 %. Während die Größen Geschwindigkeitoder Dauer jeweils bei den Patienten innerhalb des Auges von ±10 % schwankten,ergab sich für die Unterschiede zwischen den Patienten ein Faktor von ungefähr 3. DerAn-/Abflutprozess war beim AMD-Patienten mit einem Visus von 0,2 also etwa dreimallangsamer als bei einem Gesunden. Somit war es möglich, rechnergestützt, objektive,physikalisch nachvollziehbare Größen (Geschwindigkeit bzw. Dauer, die sich reziprokzueinander verhalten) zu ermitteln: Es wird darauf verwiesen, dass dieses Verfahrengegenüber der Auswertestrategie von Scheffler [17] nicht mehr darauf angewiesen ist,sich auf irgendwelche willkürlich festgelegte Schwellenwerte zu stützen.

Zwar gab es massive Probleme, einige der Filme auszuwerten, aber der Störfaktorwurde identifiziert und dürfte bei zukünftigen Messungen leicht zu vermeiden sein:Bei den Patienten, bei denen der An-/Abflutprozess verlangsamt abläuft, muss dieAufnahmedauer entsprechend verlängert werden, da man sowohl den An- als auchden Abflutvorgang benötigt, um den kompletten Vorgang mathematisch nachbilden zukönnen.

Die drei Perfusogramme zeigen die Entwicklung der Perfusogramme des erfolgreichbehandelten Patienten (bzw. des „Responders“). Wie dargestellt, waren die bisher prä-

70

Falschfarbenbilder des Responders normiert auf denAnfang der Therapie

Responder vor derersten RheophereseZeit des Maximums:55,4 f ± 10,1 %Visus: 0,50

Responder nach derersten RheophereseZeit des Maximums:53,3 f ± 14,5 %Visus: 0,63

Responder nach derdritten RheophereseZeit des Maximums:34,7 f ± 13,8 %Visus: 0,80

71

sentierten und analysierten Perfusogramme in dieser Arbeit jeweils auf errechnetenMittelwert aller Pixel, d. h. auf den Mittelwert des eigenen Gesamtbildes normiert. Essei daran erinnert, dass zwar blau einer kalten Falschfarbe, grün dagegen schon einerneutralen, und gelb und orange einer warmen Falschfarbe entspricht. Das obere Perfuso-gramm zeigt den Zustand vor der Therapie, d. h. die Ausgangssituation. Wie erkennbar,repräsentieren die Falschfarben eine Situation, in der die kalten und warmen Anteiledes Gesamtbildes ausgeglichen sind (was auch den objektiven Tatsachen entspricht,da dieses Bild nun einmal auf seinen eigenen, vorher ermittelten Mittelwert normiertwurde). Mit den nachfolgenden Bildern wird eine neuartige Information vermittelt,indem weiterhin eine Normierung auf die Mittelwerte erfolgte, die sich für die Aus-gangssituation ergeben hat. Unter dieser Prämisse können die nach erfolgter Therapieerstellten Perfusogramme verstanden werden. Betrachtet man das untere Bild, das nachinsgesamt 3 rheopheretischen Therapien erzielt wurde, ist es völlig unzweifelhaft, dassjetzt die „warmen“ Farben, mit denen schnelle Einstromdynamik repräsentiert wird,die analysierte fluiddynamische Situation dominieren. Man beachte, dass dies außerim deutlich erhöhten Visus (0,80 vs. 0,50) quantitativ in der kürzeren Zeit bis zumErreichen des Maximums messbar geworden ist. Betrachtet man sorgfältig das mittlereBild unmittelbar nach der ersten Therapie, so zeigt sich schon eine angedeutete Ver-schiebung in Richtung auf wärmere Farben, objektiv messbar durch die leicht verkürzteZeit bis zum Erreichen des Maximums; mit einem Visus von 0,63 war auch schon eineFunktionsverbesserung erreicht. Das mittlere Bild war kurz nach der ersten Behand-lung, das untere Bild nach insgesamt drei Behandlungen und damit deutlich später(6 Wochen) erstellt worden, jedoch wurden sie immer noch auf genau den Mittelwertnormiert, der schon bei der Erstellung des Ausgangsperfusogramms eingesetzt wordenwar. Mit dieser Überlegung wird eine Auswertestrategie geschaffen, die es erlaubt, dienach einer Behandlung erzielten Veränderungen der Durchblutung auf die Dynamikderselben vor Anfang der Therapie zu normieren.

Diese verbesserte Duchblutung korreliert mit einem verbesserten Visus. Es ist zuerkennen, dass das Bild insgesamt „röter“ wurde. Die wesentliche Botschaft lautetsomit:

• Es profitieren alle Bereiche des Auges, sowohl die retinal, als auch die lediglichüber die Choroidea versorgten Bereiche.

• Würde die Therapie selektiv auf bestimmte Bereiche wirken, würde sich dies inden – auf sich selbst normierten – Bildern dadurch äußern, dass rote Bereicheblauen gegenüberstehen (wobei Rot und Blau dann allerdings extrem farbgesättigtsein müssten).

Tatsächlich sind die auf sich selbst normierten Bilder sind zwar bunt, aber durchausdifferenziert in ihrer Farbsättigung: Es muss aber festgehalten werden, dass sie jeweilseine Streuung von etwa ±10 % repräsentieren. Diese Streuung, die der topologischbedingten, also der Strukturinhomogenität entspricht, ist in etwa in allen Aufnahmen

72

ähnlich, unabhängig von der konkreten bzw. therapeutisch veränderten Durchblutungs-situation des Auges. Um dies Argument zu bekräftigen sei daran erinnert, dass, wenndie Durchblutung in einem Film homogen wäre, dies zu einem schwarzweißen Bildführen müsste. Daneben gilt zu beachten, dass das Naturphänomen einer Mehrpha-senströmung – sei sie normal oder pathologisch verfälscht – durch eine hochgradigeKomplexität im Fließverhalten und (die in der Regel dann stärker ausgeprägt ist, wennpathologisch verminderte Durchblutung zu einem Abfall der Strömungskräfte, d. h. zueiner Manifestation sogenannte „anomaler“ Viskositätseffekte führen muss (wie dies inzahlreichen klinischen Untersuchungen des intravasalen Fließverhaltens belegt werdenkonnte)) daraus resultierenden Inhomogenität gekennzeichnet ist. Der umgangssprach-liche Begriff „hell“ ist missverständlich: Er kann sich auf die physikalisch definierteHelligkeit beziehen, aber in Begriffen wie „hellblau“ bezieht er sich auf die Farbsätti-gung, während er sich bei Begriffen wie „hellgrün“ – im Gegensatz zu dunkelgrün – aufden Farbton bezieht, im Sinne von eher gelblich bzw. eher bläulich gefärbt. Es ist dahersinnvoll, das Begriffpaar „bunt“ bzw. „unbunt“ einzusetzen. Bei einer Farbsättigungvon 0 ergeben sich unbunte Bilder – im Informatikbereich Graustufenbilder genannt.Wie im Kapitel 5 „Farbmetrik“ dargestellt, lässt sich jedes Bild also als eine Über-lagerung aus einer unbunten und einer bunten Komponente verstehen. Während dieunbunte Komponente den homogenen Anteil repräsentiert, stellt der bunte Anteil dieAbweichungen dar. Dies lässt sich an folgendem Beispiel perfusographisch generierterFalschfarbenbilder illustrieren: Ein rosa dargestellter Bereich ist nach dem gesagten zuverstehen aus dem bunten Anteil (in diesem Falle rot, was für eine überdurchschnittlichschnelle Transferfunktion steht) mit einem unbunten Anteil (weiß bzw. grau, der füreine durchschnittlich schnelle Transferfunktion steht). Umgangssprachlich ist hellrotalso nicht als Steigerung von rot aufzufassen, sondern ist Ausdruck einer Aufhellungund stellt somit eine Verwässerung dar. Würden, wie ursprünglich erwartet, tatsächlichInhomogenitäten unterschiedlich ausgeprägt sein, ergäben sich sowohl pastellfarbeneals auch sehr bunte Falschfarbenbilder. Genau diese naive Erwartung wurde widerlegt;Subjektiv ergaben sich ähnlich bunte Bilder, was im übrigen dem objektiven Befundentspricht, dass die relative Standardabweichung bei nur ±10 % lag (was ein viel gerin-gerer Wert ist, als er sich für andere Gefäßprovinzen – beispielsweise bei den Fällenvon arterieller Durchblutungstörung (Scheffler) bzw. bei Leberperfusion [11], die diegleichen Untersuchungsprinzipien eingesetzt haben).

Die Bildreihe insgesamt, vor allem das dritte Bild, zeigt noch einmal sehr beeindru-ckend, wie sich das Verhältnis von retinaler und choroidaler Durchblutung vor undnach der rheopheretischen Behandlung verändert: Vor der Behandlung war die Retinabezogen auf die Gesamtdurchblutung begünstigt, aber eben nur, weil die sehr vielstärker vertretenen choroidalen Abschnitte retardiert perfundiert sind. Nach der –auchin klinisch-funktioneller Hinsicht erfolgreichen– Therapie war die Situation umgekehrt:zwar hat auch hier die retinale Durchblutung von der Steigerung der Fließfähigkeit desBlutes profitiert, aber deutlich mehr ausgeprägter betraf dieser Effekt die Choroideainsgesamt, und damit auch den submakulären Anteil.

73

Bei der Begründung des scheinbar willkürlichen Vorgehens, die Durchblutungsverteilun-gen auf den Anfang (Bild vor der Behandlung) zu beziehen und nicht auf die Situationam Ende der Behandlung zu normieren, kann auf eine wichtige sinnesphysiologischeTatsache verwiesen werden, die jetzt aber die normalsichtigen und farbkompetentenärztlichen Betrachter dieser Bilder betreffen: Es muss ausgegangen werden von derAusstattung des Menschen mit den bekannten drei Zapfentypen – während sich zwi-schen Farben der additiven Farbmischung zwischen rot und grün das Spektrum vonrot über orange, gelb bis grün differenzieren lässt. Im Gegensatz dazu liegt zwischenden beiden Farben der additiven Farbmischung grün und blau lediglich die als „türkis“eingestufte Farbempfindung. Mittels dieses Wissens können nun das erste mit demdritten Bild verglichen und das mittlere Bild dazwischen platziert werden. Bei einerNormierung auf den Anfang der Behandlung wird für den ärztlichen Beobachter diesich verbessernde Situation mit seinen eigenen rot-grün-empfindlichen Zapfen regis-triert (es würde also von einem ärztlichen Betrachter mit Protanopie bzw. Deuteranopienicht als normabweichend erkannt werden) – bei einer Normierung auf das Ende derBehandlung würde sich das Geschehen im blau-grün-sensitiven Bereich abspielen, woder Normalsichtige nun einmal wesentlich weniger differenziert wahrnehmen kann.

Bei dem folgendem Diagramm wurden die Perfusogramme auf die Durchblutungssi-tuation eines prototypischen AMD-Kranken bezogen (das zweite Perfusogramm vonlinks). Jetzt zeigt sich das volle Spektrum der von uns registrierten choroidalen Durch-blutungssituationen zwischen der physiologischen Hyperperfusion aller Gesunden (rotdargestellt) und der nur noch minimalen Durchblutung im Extremfall des mehrfachuntersuchten Nonresponders (blau dargestellt). Als Beleg auf die Leistungsfähigkeit desjetzt entwickelten Systems kann darauf verwiesen werden, dass die retinalen Gefäße,wie gewohnt vergleichsweise retardiert durchblutet – als solche durch die gelbliche bzw.grünliche Anfärbung erkennbar sind. Umgekehrt zeigte sich bei dem Nonresponderbeim zweiten Versuch, in dem die Durchblutung und Visus passager verbessert war,dass die retinalen und choroidealen Mikrogefäße in etwa gleich schnell durchblutetsind.

74

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Proband AMD Responder Nonresponder0

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

0,06

0,07

Vis

us

Ges

chw

indi

gkei

tdes

An-

/Abfl

uten

s

Der Visus wird durch die roten Balken dargestellt. Jetzt wird der Kehrwert der Zeitdargestellt, zu der das Maximum erreicht wird, und durch die Länge der grünen Balkenmarkiert. Man erkennt die nunmehr offensichtlich werdende Korrelation zwischenDurchblutung und Visus. Während sich beim Responder beide Größen mit der Therapieverbessern, wurden sie beim Nonresponder zunächst besser, um am Ende unter dasAnfangniveau zu fallen.

Das Balkendiagramm veranschaulicht darüber hinaus überzeugend die Korrelationzwischen Visus und der Geschwindigkeit des An-/Abflutvorganges (berechnet ausdem geometrischen Mittel der Parameter d und b) mit einem p-Wert von 0,6 %. BeimResponder sieht man, wie die rheopheretische Behandlung sowohl die Durchblutungals auch den Visus verbessert. Auch beim Nonresponder wird durch die Behandlungzunächst sowohl die Durchblutung, als auch der Visus verbessert. Bedauerlicherweisemusste der diesem Projekt sehr aufgeschlossene Patient JAH erleben, dass bei ihm dieWerte für Durchblutung und Visus am Ende der Therapie unter das anfängliche Niveaufallen.

75

9.2 Methodischer Ausblick

An dieser Stelle soll auf eine Erfahrung im Umgang mit Rechenprogrammen verwie-sen werden, die an der RWTH Aachen verfügbar sind und in den hier präsentiertenPilotexperimenten Berechnungen mathematischer Aufgabenstellungen programmiertund durchgeführt wurden. Der Fit der Videosequenzen wurde in Matlab (ein Compu-terprogramm für Berechnen mathematischer Aufgabenstellungen) programmiert unddurchgeführt. Nachdem ein erfolgreicher Algorithmus entwickelt wurde, wäre es fürnachfolgende Untersuchungen sinnvoll, das Programm komplett in der Programmier-sprache C/C++ neu zu schreiben. Damit erhielte man ein Programm, dass die gesamteAuswertung durchführen kann und auf jedem beliebigen Rechner anzuwenden wäre.Die Auswertung eines Filmes benötigte auf einer Workstation (mit 2 GHz) etwa einehalbe Stunde. Dieser Vorgang lässt sich sicherlich deutlich beschleunigen. Einerseitsdürfte ein in C/C++ geschriebenes Programm an sich schon deutlich schneller arbeitenals die Matlab-Version. Die Savitzky-Golay-Filterung beansprucht den größten Teilder Rechenleistung – der eigentliche Fitvorgang benötigt lediglich einen Bruchteil derRechenleistung. Vermutlich kommt man zukünftig auch ohne diese Filterung aus. DieFilterung entfernt im Wesentlichen die Artefakte aufgrund der schwarzen Balken amRand der Bilder, die sich durch die Bewegungskorrektur des Angiographen ergeben.Diese schwarzen Balken sind allerdings eindeutig als solche zu identifizieren: Aufgrunddes Rauschens sind selbst die dunklen Bereiche nie völlig schwarz. Somit könnte mandiese schwarzen Balken beim Fitvorgang zukünftig ignorieren und bräuchte sie nichtaufwendig herauszufiltern. Da ein Fitvorgang selbst einen Ausgleich schafft, dürften dieverbleibenden Artefakte –die sich aufgrund der Augenbewegung während des Scanseines einzelnen Bildes bzw. durch unwillkürliche Blinzelbewegungen ergeben – denFitvorgang nicht weiter stören. Das Berechnen der Kehrmatrix lässt sich beschleunigen,wenn man das Vorwissen einsetzt, dass es sich um eine symmetrische Matrix handelt(„Kehrmatrix bei symmetrischer Matrix“ in [20]).

Um Platz auf den Datenträgern zu sparen, wurden die Scans mit einer reduziertenräumlichen und zeitlichen Auflösung erstellt. Technisch wäre durchaus eine doppeltso hohe Auflösung (512×512 Pixel) realisierbar bzw. eine höhere Bildfrequenz. Diedabei anfallende Datenmenge stellen bei den rasant gestiegenen Kapazitäten der Da-tenträger kein Problem mehr dar. Dadurch ließen sich die Artefakte aufgrund vonAugenbewegungen und Blinzelbewegungen besser wegmitteln.

76

Kapitel 10

Zusammenfassung

Konfrontiert mit der Aufgabe, eine im Prinzip leicht durchführbare Videosequenz einerobjektiven Auswertung zuzuführen, in der das Phänomen des Einwasch-Auswasch-Vorgangs eines Fluoreszenzfarbstoffes durch eine Gefäßprovinz registriert wurde, wur-den neuartige Auswertestrategien mit dem Ziel entwickelt, den Gesamtvorgang mittelsweniger parametrischer Bilder zu präsentieren. Das Verfahren stützt sich auf die Mög-lichkeit, die Fluoreszenzmeigung eines in der Medizin längst bewährten Fluorochroms(Cardiogreen® – Indozyaningrün) auszunutzen, sodass auch erstmals bei allen menschli-chen Probanden und Patienten die Durchblutung der Aderhaut (Choroidea) erfassbarwird, die bekanntlich hinter dem unterschiedlich mit Melanin angefärbten Pigmente-pithel liegt. Damit kann das Verfahren unter anderem für den Problemkreis der soge-nannten altersabhängigen Makuladegeneration verwendet werden, wodurch es möglichgeworden ist, ein empirisch entwickeltes Therapieverfahren bei dieser Erkrankung aufseine Wirksamkeit zu überprüfen.

Dem Verfahren vorangestellt wurde eine vergleichbare Strategie, die im Physiologi-schen Institut der RWTH von Scheffler entwickelt worden war und in der in der Hautvon menschlichen Versuchspersonen die Einwasch-Auswasch-Kinetik von Natriumfluo-reszin mit der Vorgabe untersucht wurde, aus den Zeitpunkten der subjektiv ermitteltenÜberschreitung einer Fluoreszenzintensitätsschwelle Pixel für Pixel eine parametrischeDarstellung der Erscheinungszeiten zu erstellen, mit deren Hilfe beispielsweise lokaleInhomogenitäten intuitiv verständlich dargestellt, die Homogenität auch schon überMittelwert und Standardabweichung objektiviert werden konnte. Neu an der jetzigenErweiterung des als „Perfusographie“ bezeichneten Verfahrens ist die Möglichkeit,allein aus objektiv erfassten Kurvenverläufen 4 charakteristische Größen (Anstiegs-Ge-schwindigkeit, Abfall-Geschwindigkeit, maximale Höhe, zurückextrapolierter Beginndes Einwaschs) zu ermitteln. Die Durchführung dieses Auswerteprogramms nutzt diein dem benutzten Gerät (Heidelberg-Retina-Angiograph) bereits integrierte Softwarezur Eliminierung der Objektbewegungen, sodass aus 70 bis 133 Bildern aus der varia-blen Fluoreszenzintensität Pixel für Pixel die Transferfunktion vom Rechner ermittelt

77

und aus deren Parameter dann die oben genannten Größen ermittelbar geworden sind.Rechentechnisch wurde für jeden einzelnen Pixel jeweils der Kurvenverlauf über dengesamten Zeitraum des Filmes gefittet: Benutzt wurde dabei der Kehrwert der Summeeiner steigenden und fallenden Exponentialfunktion (durch ein Näherungsverfahrens imSinne eines Ausgleichs vermittelnder Beobachtungen). Das Verfahren kann in Erwei-terung des schefflerschen Vorschlags als objektive Perfusographie (OPG) bezeichnetwerden: Rein objektiv ist der Auswertealgorithmus, weil er ohne die bisherige subjekti-ve Festlegung von Schwellwerten zur Bestimmung der Verteilung der Durchblutungauskommt. Die in theoretischer Hinsicht wichtigste empirische Einsicht liegt darin,dass der wesentliche Informationsgehalt über den gesamten Kurvenverlauf durch nur 4Freiheitsgrade pro Pixel eineindeutig festgelegt ist. Kreislaufdynamisch scheint diesdaran zu liegen, dass die normal schnelle Perfusion der Choroidea abgeschlossen ist,ehe die Effekte der Farbstoffrezirkulation wirksam werden: Bei der Minderperfusionspielt die Rezirkulation offenbar keine entscheidende Rolle.

Mit diesem Verfahren wurde es möglich, jetzt eine Therapiekontrolle der apheretischenBehandlung von AMD-Patienten durchzuführen, d. h. vor und nach der extrakorporalenElimination von Plasmaproteinen nach dem Verfahren der Firma Diamed (Köln) einechoroidale OPG auch dann durchzuführen, wenn die Patienten nur noch begrenzt inder Lage waren, bei der Untersuchung zu kooperieren (da die Fähigkeit beeinträchtigtist, bewusst im Strahlengang des Angiographen zu fokussieren bzw. die Augenachsezu fixieren). Idealerweise kann diese objektivierende Untersuchung mit der immerauf subjektive Angaben der Patienten gestützten Bestimmung des Visus kombiniertwerden. In einer kleinen Versuchsserie an nur vier Probanden bzw. Patienten (in deralle Messdaten auch wirklich erhoben wurden), ließ sich eine signifikante Korrelation(bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 0,6 %) zwischen Visus und den zeitlichenEinwasch-Auswasch-Geschwindigkeiten ermitteln.

Vor allem aber wurden wichtige Einsichten für jetzt in Angriff zu nehmende umfassen-de Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven gewonnen, die im Wesentlichendarauf abzielen müssen, jede Art der Verstellung der Empfindlichkeit des Videoangio-graphen im laufenden Experiment zu verhindern und die außerdem berücksichtigenmüssen, dass ausreichende Aufnahmefrequenzen und unter allen Umständen ausrei-chend lange Aufnahmedauern (bei Bedarf bis zu einer Minute) eingehalten werdenmüssen. Nur so kann der Auswaschvorgang, aus dem die Gesamtfunktionen verlässlichermittelt werden können, sicher miterfasst werden.

Die vorliegende Dissertationschrift umfasst eine ausführliche Darstellung der involvier-ten haemdynamischen und physikalischen Probleme der Farbmetrik, aus der neuartige,aber offenkundig richtungsweisende Schlussfolgerungen gezogen werden müssen. De-ren allgemeinpathophysiologisch wichtigste Einsicht ist der Befund, dass praktisch beiallen AMD-Patienten die Choroideaperfusion global und damit auch lokal im Bereichder submakulären Choroidea zum Teil drastisch eingeschränkt ist. Der mit der fakti-schen Situation nicht vertraute ärztliche Untersucher muss bis zum expliziten Beweis

78

des Gegenteils davon ausgehen, dass bei AMD-Patienten choroideale Minderperfu-sion im Zentrum des Geschehens steht, die offenbar aber auch eine therapiefähigeKomponente dieser Alterserkrankung darstellt. Aus eben diesem Grunde muss daraufbestanden werden, wie oben dargestellt lange Aufnahmedauern (Motto: je geringer derVisus, umso längere Registrierung des Fluoreszenzauswaschs) einzuhalten.

Das Verfahren und mit ihm die hier geschilderten theoretischen Grundlagen können füralle Anwendungen von perfusographischen Untersuchungen in allen externer Inspektionzugängigen Organen wacher Menschen eingesetzt werden; in kreislauftheoretischerSicht handelt es sich letztlich um Anwendungen des Fickschen Prinzips bzw. der Logikvon Stewart und Hamilton für die objektive Bestimmung des Herzminutenvolumens ausder Analyse von Indikator-Einwasch-Auswasch-Kurven. Wie bereits dargestellt, ist mitder Entwicklung der OPG-Algorithmen nicht allein eine Präzisierung möglich gewor-den, sondern der Effekt denkbarer technischer Fehler (etwa Wackel-Artefakte) bei derRegistrierung wird minimiert. Die jetzt vorgeschlagene Farbkodierung in den trichro-matischen Falschfarbenbildern berücksichtigt die Fähigkeiten der Farbdiskriminierungvon normalsichtigen (bzw. eingeschränkt beim protanomalen oder deuteranomalen)ärztlichen Begutachtern automatisch berechneter dreifarbiger parametrischer Bilder.

79

Kapitel 11

Ausblick

Die allgemeine hämorheologische Vorstellung, nach der sich gestörtes Fließverhaltendurch Inhomogenität der Mikrovaskulären Perfusion, letztere bevorzugt durch intravas-kuläre Erythrozytenaggregation bei insgesamt „hypokinetischer“ Durchblutung („lowflow states“) manifestiert und infolge dessen durch desaggregierende Maßnahmen,z. B. Rheopherese mit Elemination der hochmolekularen Plasmabestandteile therapiertwerden könne, ist in ihrer herkömmlichen Form für den Fall der trockenen Form derAMD weder bestätigt noch widerlegt. Es hat sich vielmehr gezeigt, dass ausnahmslosbei den AMD-Patienten eine okuläre Minderperfusion mit einer Umverteilung in demSinne existiert, welche die physiologische Luxusperfusion der Choroidea beeinträchtigt.Nähere Details können ausschließlich durch weiterführende Untersuchungen geklärtwerden, wozu technisch zureichend angefertigte ICG-Fluoreszenzangiographien dieGrundlage für rechnergestütze Datenkompression liefern.

Seit Schefflers Pionierarbeiten ist die Möglichkeit bekannt geworden, mit einem einzi-gen Falschfarbenbild die Gesamtinformation eines komplexen dynamischen Vorgangesals leicht interpretierbares Muster dem behandelnden Arzt zu präsentieren. Die nunentwickelte Möglichkeit, mit zwei objektiv ermittelten Zahlen (hier Dauer des Einstrom-vorganges und dessen Streuung) die jeweilige Situation wiederzugeben, wird mit anSicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit die Erforschung einer Erkrankung mit hoherindividueller und sozioökonomischer Bedeutung durch den Einsatz zeitgenössischerEDV-Anlagen rasch zunehmender Wirtschaftlichkeit erleichtern. Abgesehen von prak-tischen Erfolgen besonders bei der Auswahl der Kandidaten für eine bereits eingeführteTherapieform könnte es auch viele der derzeit noch offenen pathogenetischen Rätsellösen.

80

Anhang A

Kurvendiskussion

A.1 Differenz zweier Exponentialkurven

f (t) = e−at− e−bt mit a > 0, b > 0 und b > a

Da sich die Exponentialfunktion durch die Taylor-Reihe

ex ≈∞

∑n=0

xn

n!= 1+

x1+

x2

2+

x3

6+ . . .

entwickeln lässt, ergibt sich für kleine t folgende Näherung:f (t)≈ 1+(−at)+(−at)2/2+ . . .−

(1+(−bt)+(−bt)2/2+ . . .

)=

(b−a)t− b2−a2

2t2 + . . .

Die Kurve beginnt also zunächst näherungsweise mit einer steigenden Ursprungsgera-den, um sich dann als nach unten geöffnete Parabel weiter zu entwickeln.

Mit f ′(t) =−ae−a·t +be−b·t ergibt sich für die Stelle t =lna− lnb

a−bein Maximum.

Für große t dominiert der vordere Term, damit verhält sich die Kurve für große tnäherungsweise wie f (t) = e−at , also wie eine fallende Exponentialkurve.

Beim Abstieg ergibt sich mit f ′′(t) = a2e−a·t−b2e−b·t an der Stelle t = 2lna− lnb

a−bein

Wendepunkt. Die Stelle des Wendepunkt ist also doppelt so weit entfernt wie die Stelledes Maximums.

81

Die Funktion

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

ZeitIhre erste Ableitung

0

2

4

6

8

10

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

δH

ellig

keit

δZ

eit

ZeitIhre zweite Ableitung

-4

-2

0

2

4

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

δ2

Hel

ligke

itδ

Zei

t2

Zeit

A.2 Kehrwert der Summe einer steigenden und einerfallenden Exponentialkurve

I =1

11a· e−b·t︸ ︷︷ ︸

fallend

+1

1c· ed·t︸ ︷︷ ︸

steigend

=1

a · eb·t︸ ︷︷ ︸fallend

+c · e−d·t︸ ︷︷ ︸steigend

mit a > 0, b > 0, c > 0 und d > 0.

Während für t→−∞ der hintere Term im Nenner dominiert, dominiert für t→ ∞ dervordere Term im Nenner. Damit verhält sich diese Kurve zu Beginn näherungsweise

wie1

. . .+ c · e−d·t ≈1c

ed·t , am Ende näherungsweise wie1

a · eb·t + . . .≈ 1

ae−b·t .

Sie verhält sich also zu Beginn wie eine steigende, am Ende wie eine fallende Exponen-tialkurve.

Das Maximum der Funktion

I(t) =1

a · eb·t︸ ︷︷ ︸fallend

+c · e−d·t︸ ︷︷ ︸steigend

=1

eb·t+lna︸ ︷︷ ︸fallend

+e−d·t+lnc︸ ︷︷ ︸steigend

Die beiden Geraden im logarithmierten Diagramm schneiden sich im folgenden Punkt:

b · t + lna =−d · t + lnc⇒ (b+d) · t = lnc− lna⇒ t =lnc− lna

b+d

ln I =−(

b · (lnc− lna)+ lna · (b+d)b+d

)=−b · lnc+d · lna

b+d

Das Maximum (im nicht logarithmierten Diagramm) liegt an folgender Stelle:

I′(t) = 0(eb·t+lna + e−d·t+lnc

)′· −1

I2 = b · eb·t+lna−d · e−d·t+lnc = 0

b · eb·t+lna = d · e−d·t+lnc

eb·t+ln(a+b) = e−d·t+ln(c+d) | ln

b · t + ln(a+b) =−d · t + ln(c+d) ⇔ t =ln(c ·d)− ln(a ·b)

b+dDie Wendepunkte der Funktion

t =−ln(

2ab2/c

d2 +4d b+b2±√

d4 +8d3 b+14b2 d2 +8d b3 +b4

)b+d

83

Die Funktion

0

50

100

150

200

250

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

ZeitIhre erste Ableitung

-100

0

100

200

300

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

δH

ellig

keit

δZ

eit

ZeitIhre zweite Ableitung

-2500

-2000

-1500

-1000

-500

0

500

1000

1500

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

δ2

Hel

ligke

itδ

Zei

t2

Zeit

0

50

100

150

200

250

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Hel

ligke

it

Zeit

0

1

2

3

4

5

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

ln(H

ellig

keit)

Zeit

− lnc

−(b+ lna)

Änderung der Helligkeit: h · 1a · eb·t + c · e−d·t =

1ah︸︷︷︸ah

· eb·t +ch︸︷︷︸ch

· e−d·t

Damit ändert sich ah = a/h und ch = c/h, während b und d bleiben.

Verspätete Anflutung: t wird gegen (t− v) substituiert:1

a · eb·(t−v)+ c · e−d·(t−v)=

1a · e−b·v︸ ︷︷ ︸

av

· eb·t + c · ed·v︸ ︷︷ ︸cv

· e−d·t

Damit ändert sich av = a · e−b·v und cv = c · ed·v, während b und d bleiben.

85

Anhang B

Ausgleich vermittelnderBeobachtungenHat man eine Formel mit u unbekannten Parametern, die nicht direkt zugänglich sindund führt n Messungen durch, erhält man bei u < n ein unterbestimmtes Gleichungssys-tem, zu dem man keine Lösung findet. Während es bei u = n eine Lösung gibt, ergibtsich für u> n ein überbestimmtes Gleichungssystem und man kann die unvermeidlichenMessfehler ausgleichen [20].

Bei n fehlerfreien Messungen L ergäbe sich für die Formel F mit u unbekanntenParametern:

F1(X ,Y,Z, . . .) = L1F2(X ,Y,Z, . . .) = L2

...Fn(X ,Y,Z, . . .) = Ln

Da die Messungen Fehler haben, ergibt sich für die Abweichungen v:

F1(X ,Y,Z, . . .)−L1 = v1F2(X ,Y,Z, . . .)−L2 = v2

...Fn(X ,Y,Z, . . .)−Ln = vn

Die Näherungswerte X0,Y0, . . . werden nun durch x,y, . . . korrigiert:

X = X0 + xY = Y0 + y...

Da die Korrekturen x,y, . . . klein sind, werden bei der Tayler-Entwicklung lediglich dielinearen Anteile berücksichtigt und die höheren Ordnungen vernachlässigt:

86

Fi(X ,Y, . . .) = Fi(X0,Y0, . . .)+

(δFi

δX

)X0

· x+(

δFi

δY

)Y0

· y+ . . .

`i als Differenz zwischen dem Messwert und Schätzwert ergibt sich aus `i = Li−Fi(X0,Y0, . . .).

Mit

A =

δF1δX

δF1δY . . .

...δFnδX

=

a1 b1 . . ....

an

folgt:

v1 = a1x+b1y+ . . .− `1v2 = a2x+b2y+ . . .− `2...

vn = anx+bny+ . . .− `n

bzw. in Matrixschreibweise:~v = A~x−~̀

Zur Bestimmung der kleinsten Fehlerquadrate wird das Minimum gesucht. Dafür gilt,

dass die erste Ableitung Null ergeben muss:δ(~vT~v)

δx= 0,

δ(~vT~v)δy

= 0, . . . Damit folgt für

~vT~v = v21 + v2

2 + . . .v2n nach der Kettenregel:

2v1δv1δx +2v2

δv2δx + . . .+2vn

δvnδx = 0

2v1δv1δy +2v2

δv2δy + . . .+2vn

δvnδy = 0

...

bzw. nach der Division durch 2 in der Matrixschreibweise:

AT~v = 0 ,

die Bedingung~v = A~x−~̀ eingesetzt, liefert:

ATA ·~x−AT~̀= 0 .

Mit der Abkürzung N = ATA (symmetrisch-quadratische u×u-Matrix) bzw.~n = AT~̀

(u-dimensionaler Vektor) ergibt sich: N~x−~n = 0 bzw. nach~x aufgelöst:

~x = N−1~n

Die Korrekturen ~x für die unbekannten Parameter lässt sich also berechnen, indemman die Matrix der Ableitungen A berechnet, damit N und ~n berechnet und die bei-den, nachdem man N invertiert hat, multipliziert. Dafür muss man eine u×u-Matrixinvertieren.

87

Anhang C

Tabellen der statistischen AuswertungC.1 Gesamtbild

Ges

amtb

ildp-

Wer

tKor

rela

tion

zum

Vis

us1G

ES

2KR

A3R

V1

4RN

15R

N3

8NV

39N

N3

6NV

17N

N1

in %

in %

Zei

tA

nfan

g:-0

.54

0.23

-1.8

9-1

.57

-6.5

10.

9339

.39

-9.6

70.

64-

1.3

-86.

2Sc

hwel

lw. 2

0 %

:6.

2512

.66

13.9

813

.61

8.78

12.3

616

.23

23.4

513

.67

-1.

4-8

5.5

Wen

dep.

rauf

:14

.29

29.3

532

.45

31.6

420

.36

28.2

837

.37

54.2

229

.95

++

0.7

89.4

Stei

gung

rauf

0.06

1227

0.03

1893

0.02

9018

0.03

1174

0.04

6803

0.03

1588

0.02

4958

0.01

8768

0.02

5811

--0.

7-8

9.0

max

. Hel

ligk

eit:

26.5

150

.35

55.3

653

.31

34.7

352

.41

66.4

193

.63

74.1

1+

+0.

491

.3K

rüm

mun

g0.

0042

920.

0016

190.

0013

160.

0015

490.

0033

570.

0012

250.

0008

780.

0009

080.

0002

04--

0.6

-90.

0W

ende

p. ru

nter

:38

.73

71.3

578

.27

74.9

849

.176

.54

95.4

613

3.04

118.

28+

+0.

789

.1St

eigu

ng ru

nter

0.01

7334

0.01

2658

0.01

1363

0.01

2535

0.01

8188

0.01

0101

0.00

9095

0.01

1527

0.00

2018

10.8

65.9

ausw

ertb

are

Pixe

l:98

.296

.893

.287

9469

.748

.412

.448

.8+

4.5

76.6

Para

met

erPa

ram

eter

a:

0.00

6444

0.00

3781

0.00

4803

0.00

6762

0.00

4183

0.00

3412

0.00

1446

0.00

5711

0.00

9329

+2.

980

.5Pa

ram

eter

b:

0.02

2654

0.01

8553

0.01

6161

0.01

8605

0.02

6694

0.01

5882

0.01

4742

0.02

4942

0.00

2373

25.7

-49.

6Pa

ram

eter

c:

0.18

9643

0.16

1797

0.19

9792

0.42

3992

0.07

6712

0.11

5469

2.69

9765

0.16

8635

1.41

7306

+1.

286

.5Pa

ram

eter

d:

0.18

9548

0.09

1414

0.08

2989

0.08

9316

0.13

5204

0.09

8201

0.07

5455

0.05

2938

0.09

5252

8.1

-69.

9Z

eit

Stda

bw.

Anf

ang

35.

686.

456.

744.

094.

58

10.3

411

.37

13.8

-61.

9Sc

hwel

lw. 2

0 %

:3.

045

4.94

4.92

33.

255.

115.

938.

59-

3.0

-80.

3W

ende

p. ra

uf:

3.77

6.53

4.95

6.65

4.1

5.6

6.88

9.93

8.69

++

0.1

94.7

Stei

gung

rauf

0.00

9325

0.00

4132

0.00

4838

0.00

8254

0.00

7861

0.00

3921

0.00

3741

0.00

5417

0.00

5544

53.0

-28.

9m

ax. H

elli

gkei

t:5.

27.

215.

597.

724.

85.

285.

7416

.18

10.7

819

.156

.0K

rüm

mun

g0.

0012

060.

0006

50.

0002

770.

0006

820.

0010

970.

0009

080.

0007

480.

0011

720.

0002

0119

.5-5

5.6

Wen

dep.

runt

er:

6.93

8.98

7.1

10.1

95.

999.

028.

5833

.08

19.5

930

.8-4

5.3

Stei

gung

runt

er0.

0035

030.

0046

880.

0015

540.

0040

550.

0057

860.

0081

90.

0071

350.

0136

50.

0017

6312

.863

.1St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

0.00

4156

0.00

2508

0.00

2704

0.00

6088

0.00

306

0.00

2373

0.00

1026

0.00

5892

0.00

4434

25.0

-50.

3Pa

ram

eter

b:

0.00

6647

0.01

0971

0.00

2984

0.00

9029

0.01

3027

0.01

9067

0.01

6182

0.03

8592

0.00

2809

33.4

-43.

1Pa

ram

eter

c:

0.90

6048

0.16

2124

0.27

1956

2.08

644

0.12

2254

0.13

743

9.00

1831

1.17

6598

13.8

5916

+3.

080

.1Pa

ram

eter

d:

0.03

2671

0.01

6259

0.01

8625

0.03

2503

0.03

2861

0.02

4193

0.02

145

0.02

2701

0.02

2846

9.7

67.4

Zei

t re

l. St

dabw

.Sc

hwel

lw. 2

0 %

:48

.639

.535

.436

.134

.226

.331

.525

.362

.819

.555

.6W

ende

p. ra

uf:

26.4

22.2

15.3

2120

.119

.818

.418

.329

48.6

31.8

Stei

gung

rauf

15.2

1316

.726

.516

.812

.415

28.9

21.5

+2.

781

.1m

ax. H

elli

gkei

t:19

.614

.310

.114

.513

.810

.18.

617

.314

.58.

8-6

8.7

Krü

mm

ung

28.1

40.1

21.1

4432

.774

.285

.112

9.2

98.6

5.2

75.0

Wen

dep.

runt

er:

17.9

12.6

9.1

13.6

12.2

11.8

924

.916

.69.

1-6

8.3

Stei

gung

runt

er20

.237

13.7

32.4

31.8

81.1

78.4

118.

487

.487

.97.

2re

l. St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

64.5

66.3

56.3

9073

.169

.670

.910

3.2

47.5

9.0

-68.

3Pa

ram

eter

b:

29.3

59.1

18.5

48.5

48.8

120.

110

9.8

154.

711

8.4

27.7

47.9

Para

met

er c

:47

7.8

100.

213

6.1

492.

115

9.4

119

333.

469

7.7

977.

971

.0-1

7.4

Para

met

er d

:17

.217

.822

.436

.424

.324

.628

.442

.924

17.9

-57.

3H

öhe

Wen

dep.

rauf

:60

65.3

53.4

45.2

79.5

103.

513

6.8

53.1

54.5

18.5

-56.

6m

ax. H

elli

gkei

t:10

1.70

106.

6087

.10

72.6

012

8.80

174.

122

9.7

86.4

010

2.20

19.0

-56.

1W

ende

p. ru

nter

:86

.10

87.1

071

.10

58.5

010

4.60

147.

419

4.3

71.6

096

.00

53.3

28.7

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:27

.80

19.2

020

.90

23.4

034

.50

36.7

22.7

19.2

019

.60

68.0

19.2

max

. Hel

ligk

eit:

46.9

031

.50

34.9

036

.40

53.8

057

.544

.832

.60

36.2

084

.4-9

.2W

ende

p. ru

nter

:39

.70

26.1

029

.10

28.4

042

.20

4947

.831

.30

33.9

0+

3.4

79.2

rel.

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:46

.30

29.4

039

.30

51.9

043

.40

35.5

16.6

36.1

035

.90

+2.

482

.1m

ax. H

elli

gkei

t:46

.20

29.6

040

.10

50.1

041

.70

3319

.537

.80

35.4

0+

2.1

83.1

Wen

dep.

runt

er:

46.1

029

.90

41.0

048

.50

40.3

033

.224

.643

.70

35.3

010

0.0

Vis

us1.

000.

300.

500.

630.

800.

320.

200.

25--

+

+0.

689

.7Pa

ram

eter

geo.

Mitt

el0.

0655

290.

0411

830.

0366

230.

0407

640.

0600

760.

0394

920.

0333

520.

0363

370.

0150

34--

0.9

-87.

9Z

eit

geo.

Mitt

el17

.401

7333

.990

637

.443

6636

.221

1523

.497

1234

.411

2244

.281

6863

.084

8343

.524

96+

+0.

491

.8St

eigu

ngge

o. M

ittel

0.03

2578

0.02

0092

0.01

8159

0.01

9768

0.02

9176

0.01

7862

0.01

5066

0.01

4708

0.00

7217

C.2 ohne Makula

In der ersten Spalte bedeutet:

+: positive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 5 %−: negarive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 5 %

++: positive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 1 %−−: negarive Korrelation mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit < 1 %

ohne

Mak

ula

p-W

ertK

orre

latio

n zu

m V

isus

1GE

S2K

RA

3RV

14R

N1

5RN

38N

V3

9NN

36N

V1

7NN

1in

%in

%Z

eit

Anf

ang:

-0.4

90.

28-1

.7-1

.41

-6.4

20.

9139

.23

-9.4

0.98

-1.

3-8

6.1

Schw

ellw

. 20

%:

6.26

12.6

13.9

513

.68.

8112

.37

16.2

23.2

213

.63

-1.

4-8

5.4

Wen

dep.

rauf

:14

.32

29.2

32.3

631

.62

20.4

328

.33

37.2

753

.67

29.8

8+

+0.

789

.4St

eigu

ng ra

uf0.

0611

750.

0320

80.

0291

110.

0313

220.

0468

110.

0317

350.

0249

970.

0188

850.

0259

34--

0.8

-88.

8m

ax. H

elli

gkei

t:26

.55

50.0

755

.24

53.1

934

.76

52.1

666

.39

93.0

473

.45

++

0.4

91.3

Krü

mm

ung

0.00

4296

0.00

164

0.00

1319

0.00

1567

0.00

3386

0.00

1262

0.00

0875

0.00

0907

0.00

021

--0.

6-8

9.7

Wen

dep.

runt

er:

38.7

870

.94

78.1

274

.77

49.0

976

95.5

132.

4211

7.02

++

0.8

88.7

Stei

gung

runt

er0.

0173

570.

0127

550.

0113

590.

0126

30.

0183

560.

0103

920.

0090

460.

0114

60.

0020

7910

.666

.1au

swer

tbar

e Pi

xel:

98.1

96.6

92.9

86.4

93.7

68.5

48.6

12.3

48.5

+4.

177

.5Pa

ram

eter

Para

met

er a

:0.

0065

130.

0037

030.

0047

50.

0066

160.

0040

410.

0032

840.

0014

650.

0057

460.

0090

45+

3.3

79.4

Para

met

er b

:0.

0227

020.

0187

310.

0161

480.

0187

960.

0270

40.

0164

680.

0146

890.

0247

680.

0024

525

.9-4

9.5

Para

met

er c

:0.

1944

240.

1606

340.

2024

080.

4350

470.

0776

260.

1142

072.

7256

890.

1716

661.

4855

28+

1.2

86.5

Para

met

er d

:0.

1893

10.

0919

40.

0833

490.

0897

160.

1349

40.

0982

290.

0757

520.

0534

720.

0955

358.

8-6

8.8

Zei

t St

dabw

.A

nfan

g3.

065.

756.

516.

884.

164.

528.

0210

.03

11.2

115

.1-6

0.4

Schw

ellw

. 20

%:

3.08

5.06

4.97

4.98

3.02

3.26

5.06

5.69

8.48

-3.

2-7

9.7

Wen

dep.

rauf

:3.

816.

615

6.75

4.12

5.71

6.81

9.76

8.74

++

0.1

94.5

Stei

gung

rauf

0.00

9446

0.00

412

0.00

4931

0.00

8434

0.00

7956

0.00

3933

0.00

3784

0.00

5508

0.00

5561

59.0

-24.

9m

ax. H

elli

gkei

t:5.

267.

245.

677.

864.

855.

195.

7516

.06

10.5

719

.056

.1K

rüm

mun

g0.

0012

250.

0006

580.

0002

830.

0006

960.

0011

140.

0009

250.

0007

60.

0011

770.

0002

0422

.5-5

2.6

Wen

dep.

runt

er:

7.02

8.97

7.22

10.3

86.

068.

788.

732

.96

18.7

730

.9-4

5.1

Stei

gung

runt

er0.

0035

70.

0047

770.

0015

870.

0041

340.

0058

790.

0083

630.

0072

190.

0136

60.

0017

8512

.663

.4St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

0.00

4233

0.00

2509

0.00

2746

0.00

6168

0.00

3042

0.00

2324

0.00

1031

0.00

5945

0.00

4094

25.1

-50.

2Pa

ram

eter

b:

0.00

6787

0.01

1203

0.00

3048

0.00

9221

0.01

3257

0.01

9542

0.01

6398

0.03

8621

0.00

286

33.5

-43.

0Pa

ram

eter

c:

0.92

7643

0.16

5832

0.27

8589

2.14

2959

0.12

5249

0.14

1552

9.18

2261

1.21

221

14.2

2444

+3.

279

.8Pa

ram

eter

d:

0.03

308

0.01

6407

0.01

899

0.03

3253

0.03

3312

0.02

4738

0.02

1583

0.02

3001

0.02

3015

9.7

67.4

Zei

t re

l. St

dabw

.Sc

hwel

lw. 2

0 %

:49

.240

.135

.636

.734

.326

.331

.224

.562

.221

.054

.1W

ende

p. ra

uf:

26.6

22.7

15.5

21.3

20.2

20.2

18.3

18.2

29.2

46.9

33.0

Stei

gung

rauf

15.4

12.8

16.9

26.9

1712

.415

.129

.221

.4+

2.7

80.9

max

. Hel

ligk

eit:

19.8

14.5

10.3

14.8

13.9

108.

717

.314

.49.

0-6

8.5

Krü

mm

ung

28.5

40.1

21.4

44.4

32.9

73.3

86.8

129.

796

.9+

4.5

76.5

Wen

dep.

runt

er:

18.1

12.6

9.2

13.9

12.3

11.6

9.1

24.9

168.

8-6

8.7

Stei

gung

runt

er20

.637

.514

32.7

3280

.579

.811

9.2

85.9

83.3

9.9

rel.

Stda

bw.

Para

met

er a

:65

67.8

57.8

93.2

75.3

70.8

70.4

103.

545

.38.

7-6

8.8

Para

met

er b

:29

.959

.818

.949

.149

118.

711

1.6

155.

911

6.8

28.3

47.4

Para

met

er c

:47

7.1

103.

213

7.6

492.

616

1.3

123.

933

6.9

706.

195

7.5

73.5

-15.

8Pa

ram

eter

d:

17.5

17.8

22.8

37.1

24.7

25.2

28.5

4324

.117

.4-5

7.8

Höh

eW

ende

p. ra

uf:

59.7

66.2

54.1

46.2

81.1

105.

413

7.3

53.4

55.4

18.0

-57.

2m

ax. H

elli

gkei

t:10

1.10

108.

1088

.30

74.1

013

1.40

176.

823

0.8

87.1

010

3.80

18.4

-56.

7W

ende

p. ru

nter

:85

.60

88.4

072

.10

59.7

010

6.60

149.

419

5.3

72.3

097

.30

48.3

32.1

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:28

.30

18.9

021

.10

23.7

034

.50

36.6

22.5

19.3

019

.50

61.6

23.2

max

. Hel

ligk

eit:

47.7

031

.10

35.2

036

.70

53.8

057

.344

.333

.00

36.0

089

.6-6

.1W

ende

p. ru

nter

:40

.40

25.8

029

.40

28.6

042

.20

48.9

47.5

31.6

033

.70

+2.

681

.5re

l. St

dabw

.W

ende

p. ra

uf:

47.3

028

.60

39.1

051

.20

42.5

034

.716

.436

.20

35.1

0+

1.8

84.0

max

. Hel

ligk

eit:

47.2

028

.80

39.9

049

.50

40.9

032

.419

.237

.90

34.7

0+

1.6

84.8

Wen

dep.

runt

er:

47.1

029

.20

40.8

047

.90

39.6

032

.724

.343

.70

34.7

010

0.0

Vis

us1.

000.

300.

500.

630.

800.

320.

200.

25--

+

+0.

789

.4Pa

ram

eter

geo.

Mitt

el0.

0655

570.

0414

990.

0366

870.

0410

650.

0604

050.

0402

20.

0333

570.

0363

930.

0152

98--

0.9

-87.

8Z

eit

geo.

Mitt

el17

.43

33.8

1081

37.3

5938

36.1

6301

23.5

4124

34.3

3143

44.2

3287

62.5

9711

43.2

5458

++

0.4

91.6

Stei

gung

geo.

Mitt

el0.

0325

850.

0202

280.

0181

850.

0198

90.

0293

130.

0181

60.

0150

370.

0147

110.

0073

43

C.3 artefaktfreier Bildausschnitt

In der obersten Zeile bedeutet:Kontrollproband: 1GESAMD-Patient: 2KRAResponder: 3RV1 (vor 1. Rheopherese), 4RN1 (nach 1. R.), 5RN3 (nach 3. R.)Nonresponder: 6NV1 (vor 1. R.), 7NN1 (nach 1. R.), 8NV3 (vor 3. R.), 9NN3 (nach 3. R.)

arte

fakt

frei

er B

ildau

ssch

nitt

p-W

ertK

orre

latio

n zu

m V

isus

1GE

S2K

RA

3RV

14R

N1

5RN

38N

V3

9NN

36N

V1

7NN

1in

%in

%Z

eit

Anf

ang:

-0.7

90.

82-3

.28

-2.0

1-7

0.89

39.9

1-8

.54

-0.7

8-

1.8

-84.

1Sc

hwel

lw. 2

0 %

:6.

312

.39

14.4

113

.49

8.53

12.1

715

.98

23.3

412

.83

-2.

0-8

3.2

Wen

dep.

rauf

:14

.41

28.6

633

.49

31.3

119

.74

27.7

836

.63

53.8

527

.81

++

0.9

88.1

Stei

gung

rauf

0.06

0473

0.03

1687

0.02

7868

0.03

0134

0.04

6492

0.03

1569

0.02

453

0.01

8343

0.02

6173

--0.

9-8

8.0

max

. Hel

ligk

eit:

26.6

850

56.6

553

.33

34.2

952

.22

67.0

894

.41

73.6

8+

+0.

392

.2K

rüm

mun

g0.

0042

210.

0014

810.

0012

840.

0014

420.

0031

450.

0011

340.

0006

830.

0008

530.

0001

43--

0.7

-89.

3W

ende

p. ru

nter

:38

.96

71.3

479

.875

.36

48.8

576

.65

97.5

313

4.96

119.

54+

+0.

293

.3St

eigu

ng ru

nter

0.01

7254

0.01

163

0.01

1527

0.01

2015

0.01

702

0.00

9322

0.00

744

0.01

1067

0.00

1391

15.8

59.6

ausw

ertb

are

Pixe

l:99

.810

010

099

.299

.487

.755

.814

.856

.3+

4.6

76.3

Para

met

erPa

ram

eter

a:

0.00

6164

0.00

3535

0.00

4454

0.00

6438

0.00

3887

0.00

3335

0.00

1529

0.00

4806

0.00

9497

++

0.3

92.3

Para

met

er b

:0.

0224

480.

0160

920.

0165

160.

0173

10.

0237

350.

0139

690.

0111

20.

0240

030.

0015

2423

.9-5

1.3

Para

met

er c

:0.

1444

370.

1447

460.

1400

830.

1908

560.

0453

670.

1069

622.

2273

120.

1094

10.

1461

21+

1.8

84.1

Para

met

er d

:0.

1867

080.

0920

170.

0782

760.

0859

320.

1353

880.

0991

70.

0765

510.

0521

610.

0985

995.

6-7

4.2

Zei

t St

dabw

.A

nfan

g2.

944.

114.

364.

931.

994.

216.

498.

715.

7526

.5-4

8.9

Schw

ellw

. 20

%:

2.91

4.41

3.86

4.27

1.62

33.

524.

544.

59-

4.4

-76.

8W

ende

p. ra

uf:

3.48

5.57

4.47

5.71

2.64

4.87

5.87

9.52

4.88

++

0.6

89.9

Stei

gung

rauf

0.00

8262

0.00

3266

0.00

2544

0.00

4678

0.00

6113

0.00

3666

0.00

3112

0.00

2691

0.00

4168

78.4

-12.

8m

ax. H

elli

gkei

t:4.

726.

75.

136.

073.

454.

893.

3815

.58

9.9

23.8

51.4

Krü

mm

ung

0.00

099

0.00

0263

0.00

0141

0.00

0366

0.00

0455

0.00

0745

0.00

0364

0.00

1135

0.00

0095

73.3

-15.

9W

ende

p. ru

nter

:6.

258.

196.

087.

564.

448.

523.

8832

.78

18.8

38.3

-39.

3St

eigu

ng ru

nter

0.00

2371

0.00

1278

0.00

0834

0.00

2651

0.00

2274

0.00

6802

0.00

4741

0.01

3662

0.00

0959

9.6

67.6

Stda

bw.

Para

met

er a

:0.

0036

070.

0013

0.00

1575

0.00

4566

0.00

2155

0.00

2118

0.00

0884

0.00

3748

0.00

3948

28.7

-47.

1Pa

ram

eter

b:

0.00

3366

0.00

208

0.00

1724

0.00

4755

0.00

4261

0.01

4652

0.00

9933

0.03

8459

0.00

1138

23.0

-52.

2Pa

ram

eter

c:

0.07

4159

0.06

0963

0.03

7097

0.06

2782

0.01

6581

0.13

2343

2.23

5528

0.02

0942

0.07

5493

18.3

56.9

Para

met

er d

:0.

0279

820.

0111

380.

0094

920.

0190

360.

0250

250.

0225

0.02

0128

0.01

566

0.01

7472

30.2

45.7

Zei

t re

l. St

dabw

.Sc

hwel

lw. 2

0 %

:46

.235

.526

.831

.719

24.7

2219

.535

.845

.134

.3W

ende

p. ra

uf:

24.1

19.4

13.3

18.2

13.4

17.5

1617

.717

.628

.846

.9St

eigu

ng ra

uf13

.710

.39.

115

.513

.111

.612

.714

.715

.98.

669

.0m

ax. H

elli

gkei

t:17

.713

.49.

111

.410

.19.

45

16.5

13.4

21.8

-53.

3K

rüm

mun

g23

.517

.811

25.4

14.5

65.7

53.3

133

6713

.262

.7W

ende

p. ru

nter

:16

11.5

7.6

109.

111

.14

24.3

15.7

16.6

-58.

7St

eigu

ng ru

nter

13.7

117.

222

.113

.473

63.7

123.

569

61.2

23.5

rel.

Stda

bw.

Para

met

er a

:58

.536

.835

.470

.955

.463

.557

.878

41.6

15.6

-59.

8Pa

ram

eter

b:

1512

.910

.427

.518

104.

989

.316

0.2

74.7

22.4

-52.

7Pa

ram

eter

c:

51.3

42.1

26.5

32.9

36.5

123.

710

0.4

19.1

51.7

49.3

-31.

4Pa

ram

eter

d:

1512

.112

.122

.218

.522

.726

.330

17.7

18.5

-56.

6H

öhe

Wen

dep.

rauf

:61

.670

.853

.245

.486

106.

814

1.9

58.8

55.5

18.9

-56.

2m

ax. H

elli

gkei

t:10

4.30

116.

3086

.20

73.3

014

0.30

180.

824

1.3

96.2

010

5.60

19.2

-55.

9W

ende

p. ru

nter

:88

.40

95.5

069

.90

59.1

011

4.60

153.

920

6.3

80.1

010

0.50

27.1

48.4

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:28

.20

18.0

018

.30

22.4

033

.50

3514

16.7

018

.80

31.0

45.1

max

. Hel

ligk

eit:

47.8

029

.20

30.4

034

.70

52.3

055

.231

.528

.80

34.8

070

.917

.4W

ende

p. ru

nter

:40

.60

23.7

025

.20

27.0

040

.90

47.1

3829

.10

32.4

0+

3.0

80.2

rel.

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:45

.80

25.4

034

.50

49.2

039

.00

32.8

9.8

28.4

033

.90

+2.

083

.4m

ax. H

elli

gkei

t:45

.80

25.1

035

.20

47.4

037

.30

30.5

13.1

29.9

032

.90

+1.

684

.8W

ende

p. ru

nter

:45

.90

24.9

036

.10

45.7

035

.70

30.6

18.4

36.3

032

.20

100.

0V

isus

1.00

0.30

0.50

0.63

0.80

0.32

0.20

0.32

0.20

++

0.3

91.9

Para

met

erge

o. M

ittel

0.06

4739

0.03

848

0.03

5955

0.03

8568

0.05

6687

0.03

7219

0.02

9176

0.03

5384

0.01

2258

-1.

2-8

6.5

Zei

tge

o. M

ittel

17.5

2679

33.5

4769

38.4

3222

36.0

954

23.0

4528

34.1

0696

44.2

3706

63.2

5974

42.1

0393

++

0.2

92.9

Stei

gung

geo.

Mitt

el0.

0323

020.

0191

970.

0179

230.

0190

280.

0281

30.

0171

550.

0135

090.

0142

480.

0060

34

C.4 artefaktfrei ohne Makula

Die Zeiten sind jeweils in Frames angegeben – bei einer Framerate von 4 Bildern proSekunde entspricht ein Frame somit 1/4 Sekunde.

arte

fakt

frei

ohn

e M

akul

ap-

Wer

tKor

rela

tion

zum

Vis

us1G

ES

2KR

A3R

V1

4RN

15R

N3

8NV

39N

N3

6NV

17N

N1

in %

in %

Zei

tA

nfan

g:-0

.79

0.82

-3.2

9-1

.98

-70.

8839

.91

-8.6

9-0

.82

-1.

7-8

4.2

Schw

ellw

. 20

%:

6.29

12.4

14.4

113

.47

8.53

12.1

716

23.4

612

.84

-2.

0-8

3.3

Wen

dep.

rauf

:14

.428

.66

33.4

931

.26

19.7

427

.78

36.6

754

.16

27.8

3+

+0.

988

.1St

eigu

ng ra

uf0.

0605

040.

0316

820.

0278

650.

0301

640.

0464

910.

0315

750.

0245

170.

0183

340.

0261

52--

0.9

-88.

0m

ax. H

elli

gkei

t:26

.67

50.0

156

.65

53.2

834

.29

52.2

167

.11

94.5

773

.81

++

0.3

92.2

Krü

mm

ung

0.00

4224

0.00

1481

0.00

1284

0.00

1443

0.00

3145

0.00

1135

0.00

0684

0.00

0872

0.00

0142

--0.

7-8

9.3

Wen

dep.

runt

er:

38.9

471

.36

79.8

175

.29

48.8

576

.63

97.5

613

4.99

119.

79+

+0.

293

.3St

eigu

ng ru

nter

0.01

7255

0.01

1628

0.01

1527

0.01

2006

0.01

702

0.00

9327

0.00

7451

0.01

1303

0.00

1383

15.6

59.8

ausw

ertb

are

Pixe

l:99

.810

099

.999

.299

.487

.555

.914

.856

.2+

4.6

76.2

Para

met

erPa

ram

eter

a:

0.00

6168

0.00

3536

0.00

4453

0.00

6454

0.00

3887

0.00

3335

0.00

1526

0.00

4779

0.00

953

++

0.3

92.2

Para

met

er b

:0.

0224

460.

0160

880.

0165

170.

0172

90.

0237

340.

0139

810.

0111

430.

0247

110.

0015

1523

.9-5

1.3

Para

met

er c

:0.

1443

620.

1447

60.

1400

340.

1911

380.

0453

620.

1068

82.

2251

570.

1090

620.

1462

35+

1.8

84.2

Para

met

er d

:0.

1868

180.

0920

030.

0782

650.

0860

60.

1353

820.

0991

840.

0764

790.

0519

440.

0985

435.

5-7

4.4

Zei

t St

dabw

.A

nfan

g2.

934.

114.

374.

911.

994.

216.

538.

795.

826

.3-4

9.1

Schw

ellw

. 20

%:

2.92

4.41

3.85

4.27

1.62

2.99

3.55

4.52

4.61

-4.

5-7

6.4

Wen

dep.

rauf

:3.

495.

574.

465.

732.

644.

875.

879.

634.

87+

+0.

689

.9St

eigu

ng ra

uf0.

0082

630.

0032

660.

0025

430.

0046

690.

0061

110.

0036

710.

0031

110.

0026

990.

0041

8779

.6-1

2.1

max

. Hel

ligk

eit:

4.73

6.7

5.12

6.07

3.45

4.86

3.37

15.3

610

.01

23.8

51.4

Krü

mm

ung

0.00

099

0.00

0263

0.00

0141

0.00

0367

0.00

0456

0.00

0744

0.00

0365

0.00

116

0.00

0095

74.4

-15.

2W

ende

p. ru

nter

:6.

278.

196.

077.

544.

448.

463.

8732

.48

19.0

438

.2-3

9.4

Stei

gung

runt

er0.

0023

670.

0012

770.

0008

350.

0026

580.

0022

740.

0068

040.

0047

480.

0139

310.

0009

529.

667

.5St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

0.00

3618

0.00

1301

0.00

1573

0.00

4585

0.00

2155

0.00

2111

0.00

0884

0.00

3786

0.00

3991

28.5

-47.

2Pa

ram

eter

b:

0.00

3357

0.00

2079

0.00

1735

0.00

4767

0.00

4257

0.01

4669

0.00

9952

0.03

9284

0.00

1129

23.1

-52.

1Pa

ram

eter

c:

0.07

4222

0.06

1011

0.03

7101

0.06

2777

0.01

6579

0.12

8798

2.24

5799

0.02

0772

0.07

5663

18.4

56.8

Para

met

er d

:0.

0279

720.

0111

490.

0094

910.

0190

20.

0250

030.

0225

410.

0201

190.

0158

110.

0175

3230

.345

.7Z

eit

rel.

Stda

bw.

Schw

ellw

. 20

%:

46.3

35.5

26.7

31.7

1924

.622

.219

.335

.944

.334

.9W

ende

p. ra

uf:

24.2

19.4

13.3

18.3

13.4

17.5

1617

.817

.528

.846

.9St

eigu

ng ra

uf13

.710

.39.

115

.513

.111

.612

.714

.716

8.4

69.3

max

. Hel

ligk

eit:

17.8

13.4

911

.410

.19.

35

16.2

13.6

21.7

-53.

4K

rüm

mun

g23

.417

.811

25.4

14.5

65.6

53.3

133.

166

.912

.663

.4W

ende

p. ru

nter

:16

.111

.57.

610

9.1

114

24.1

15.9

16.6

-58.

7St

eigu

ng ru

nter

13.7

117.

222

.113

.473

63.7

123.

368

.960

.623

.9re

l. St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

58.7

36.8

35.3

7155

.463

.357

.979

.241

.915

.5-5

9.9

Para

met

er b

:15

12.9

10.5

27.6

17.9

104.

989

.315

974

.522

.1-5

3.0

Para

met

er c

:51

.442

.126

.532

.836

.512

0.5

100.

919

51.7

49.0

-31.

6Pa

ram

eter

d:

1512

.112

.122

.118

.522

.726

.330

.417

.818

.5-5

6.6

Höh

eW

ende

p. ra

uf:

61.6

70.8

53.2

45.4

8610

6.7

141.

958

.955

.418

.9-5

6.2

max

. Hel

ligk

eit:

104.

3011

6.30

86.3

073

.30

140.

3018

0.6

241.

296

.10

105.

4019

.2-5

5.9

Wen

dep.

runt

er:

88.4

095

.50

70.0

059

.10

114.

6015

3.8

206.

279

.90

100.

4026

.449

.0St

dabw

.W

ende

p. ra

uf:

28.3

018

.00

18.3

022

.40

33.6

034

.914

16.7

018

.80

30.8

45.2

max

. Hel

ligk

eit:

47.9

029

.20

30.4

034

.80

52.3

055

.231

.628

.60

34.8

071

.517

.0W

ende

p. ru

nter

:40

.60

23.7

025

.30

27.0

040

.90

47.2

38.1

28.9

032

.40

+3.

080

.3re

l. St

dabw

.W

ende

p. ra

uf:

45.9

025

.40

34.5

049

.30

39.0

032

.89.

928

.40

34.0

0+

2.0

83.4

max

. Hel

ligk

eit:

45.9

025

.10

35.3

047

.40

37.3

030

.613

.129

.80

33.0

0+

1.6

84.8

Wen

dep.

runt

er:

46.0

024

.90

36.1

045

.70

35.7

030

.718

.536

.20

32.3

010

0.0

Vis

us1.

000.

300.

500.

630.

800.

320.

200.

320.

20+

+0.

391

.9Pa

ram

eter

geo.

Mitt

el0.

0647

560.

0384

730.

0359

550.

0385

740.

0566

850.

0372

380.

0291

930.

0358

270.

0122

17-

1.2

-86.

5Z

eit

geo.

Mitt

el17

.512

933

.558

4938

.433

4236

.050

7723

.045

2834

.103

144

.271

3263

.462

2442

.160

28+

+0.

292

.9St

eigu

ngge

o. M

ittel

0.03

2311

0.01

9193

0.01

7922

0.01

9031

0.02

8129

0.01

7161

0.01

3516

0.01

4395

0.00

6014

C.5 Makula

Mak

ula

p-W

ertK

orre

latio

n zu

m V

isus

1GE

S2K

RA

3RV

14R

N1

5RN

38N

V3

9NN

36N

V1

7NN

1in

%in

%Z

eit

Anf

ang:

-1.7

3-0

.66

-5.7

5-4

.32

-8.2

61.

1843

.12

-14.

16-5

.82

--1.

0-8

7.5

Schw

ellw

. 20

%:

613

.96

14.6

813

.83

8.26

12.2

517

.06

27.1

214

.49

-1.

2-8

6.4

Wen

dep.

rauf

:13

.69

32.3

234

.13

32.0

419

27.6

39.6

263

.18

31.2

5+

+0.

789

.2St

eigu

ng ra

uf0.

0622

850.

0281

160.

0272

120.

0285

0.04

665

0.02

9408

0.02

4072

0.01

6874

0.02

3539

--0.

3-9

2.2

max

. Hel

ligk

eit:

25.6

755

.97

57.6

555

.434

.17

56.0

767

103.

1786

.4+

+0.

590

.3K

rüm

mun

g0.

0042

210.

0012

080.

0012

460.

0012

290.

0027

780.

0006

730.

0009

490.

0009

170.

0000

83--

0.2

-93.

5W

ende

p. ru

nter

:37

.66

79.6

281

.18

78.7

649

.34

84.5

594

.39

143.

1614

1.55

+2.

083

.2St

eigu

ng ru

nter

0.01

6866

0.01

0711

0.01

144

0.01

0813

0.01

4899

0.00

5774

0.01

0215

0.01

2616

0.00

0883

21.5

53.6

ausw

ertb

are

Pixe

l:10

010

010

010

010

096

44.5

15.7

54.6

27.8

47.8

Para

met

erPa

ram

eter

a:

0.00

5026

0.00

5366

0.00

5843

0.00

9385

0.00

697

0.00

5326

0.00

1017

0.00

5153

0.01

4597

7.3

71.1

Para

met

er b

:0.

0216

650.

0149

590.

0164

150.

0151

60.

0199

230.

0071

710.

0159

640.

0277

550.

0009

4221

.0-5

4.1

Para

met

er c

:0.

0918

010.

1852

620.

1490

90.

2246

580.

0588

390.

1342

452.

1086

780.

1194

040.

1511

48+

1.2

86.4

Para

met

er d

:0.

1944

160.

0808

040.

0759

960.

0821

030.

1403

860.

0977

720.

0686

720.

0442

630.

0899

97--

0.4

-91.

7Z

eit

Stda

bw.

Anf

ang

1.1

3.8

3.26

1.95

1.62

4.19

6.46

13.7

712

.24

--0.

1-9

5.6

Schw

ellw

. 20

%:

1.38

3.6

2.92

2.26

1.09

3.21

3.96

8.9

8.67

-2.

3-8

2.3

Wen

dep.

rauf

:2.

083.

973.

043.

91.

853.

415.

6811

.48

5.53

+2.

282

.5St

eigu

ng ra

uf0.

0062

850.

0020

50.

0015

670.

0025

660.

0056

910.

0029

790.

0024

0.00

3074

0.00

4672

19.9

-55.

2m

ax. H

elli

gkei

t:2.

964.

213.

414.

472.

825.

063.

417

.38

12.8

216

.259

.1K

rüm

mun

g0.

0006

790.

0001

750.

0001

130.

0001

530.

0003

630.

0002

340.

0003

790.

0010

980.

0000

5434

.4-4

2.3

Wen

dep.

runt

er:

3.95

5.02

4.08

5.4

3.94

8.53

4.27

34.5

25.9

924

.9-5

0.4

Stei

gung

runt

er0.

0015

230.

0010

680.

0006

50.

0012

920.

0010

040.

0020

950.

0046

90.

0134

570.

0005

3876

.214

.2St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

0.00

139

0.00

1872

0.00

131

0.00

3458

0.00

1835

0.00

2279

0.00

0788

0.00

4929

0.00

6649

23.2

-52.

0Pa

ram

eter

b:

0.00

2163

0.00

1779

0.00

1154

0.00

2429

0.00

1818

0.00

3131

0.00

9996

0.03

8032

0.00

0605

23.8

-51.

4Pa

ram

eter

c:

0.01

9998

0.03

4426

0.02

2424

0.03

6964

0.01

0276

0.03

7547

2.42

2255

0.01

8113

0.04

3412

18.8

56.3

Para

met

er d

:0.

0221

870.

0069

650.

0054

530.

0105

780.

0216

180.

0137

20.

0168

060.

0146

040.

0186

9922

.0-5

3.1

Zei

t re

l. St

dabw

.Sc

hwel

lw. 2

0 %

:23

25.8

19.9

16.4

13.1

26.2

23.2

32.8

59.8

95.7

2.5

Wen

dep.

rauf

:15

.212

.38.

912

.29.

712

.314

.318

.217

.743

.735

.3St

eigu

ng ra

uf10

.17.

35.

89

12.2

10.1

1018

.219

.86.

872

.0m

ax. H

elli

gkei

t:11

.57.

55.

98.

18.

29

5.1

16.8

14.8

16.3

-59.

0K

rüm

mun

g16

.114

.59.

112

.413

.134

.739

.911

9.7

65.3

19.3

55.8

Wen

dep.

runt

er:

10.5

6.3

56.

98

10.1

4.5

24.1

18.4

10.6

-66.

1St

eigu

ng ru

nter

910

5.7

11.9

6.7

36.3

45.9

106.

761

11.8

-64.

4re

l. St

dabw

.Pa

ram

eter

a:

27.7

34.9

22.4

36.8

26.3

42.8

77.5

95.6

45.5

10.6

-66.

1Pa

ram

eter

b:

1011

.97

169.

143

.762

.613

764

.222

.8-5

2.3

Para

met

er c

:21

.818

.615

16.5

17.5

2811

4.9

15.2

28.7

51.8

-29.

7Pa

ram

eter

d:

11.4

8.6

7.2

12.9

15.4

1424

.533

20.8

33.1

-43.

4H

öhe

Wen

dep.

rauf

:66

.546

.438

.827

.847

.375

.612

5.8

47.6

38.4

34.4

-42.

3m

ax. H

elli

gkei

t:11

3.20

75.9

062

.70

45.3

078

.90

133.

420

6.5

74.5

074

.10

35.8

-41.

2W

ende

p. ru

nter

:96

.30

62.0

050

.60

37.0

065

.80

117.

717

0.3

59.4

071

.50

20.4

-54.

7St

dabw

.W

ende

p. ra

uf:

14.5

014

.20

7.50

6.80

10.1

025

24.4

14.7

014

.10

17.6

-57.

6m

ax. H

elli

gkei

t:24

.00

22.9

012

.20

10.4

016

.20

44.2

48.8

22.5

027

.40

16.1

-59.

2W

ende

p. ru

nter

:20

.00

18.5

010

.00

8.00

13.0

039

.349

.321

.00

26.6

041

.6-3

6.8

rel.

Stda

bw.

Wen

dep.

rauf

:21

.70

30.6

019

.30

24.4

021

.30

33.1

19.4

31.0

036

.80

15.1

-60.

4m

ax. H

elli

gkei

t:21

.20

30.2

019

.50

23.0

020

.50

33.1

23.7

30.2

037

.00

-3.

8-7

8.1

Wen

dep.

runt

er:

20.7

029

.80

19.7

021

.70

19.7

033

.428

.935

.40

37.2

010

0.0

Vis

us1.

000.

300.

500.

630.

800.

320.

200.

25--

+

+0.

689

.8Pa

ram

eter

geo.

Mitt

el0.

0649

010.

0347

670.

0353

20.

0352

80.

0528

860.

0264

790.

0331

10.

0350

50.

0092

09--

0.5

-90.

4Z

eit

geo.

Mitt

el16

.786

737

.655

9539

.131

6137

.289

1522

.680

0735

.581

3445

.469

8670

.926

9248

.510

47+

+0.

590

.9St

eigu

ngge

o. M

ittel

0.03

2412

0.01

7354

0.01

7643

0.01

7555

0.02

6364

0.01

3031

0.01

5681

0.01

4591

0.00

4559

Literaturverzeichnis

[1] Bronstein und Semendjajew: „Taschenbuch der Mathematik“, Verlag HarriDeutsch, 1989

[2] Brunner R, Widder RA, Walter P, Lüke C, Godehardt E, Bartz-Schmidt KU,Heimann K, Borberg H: „Influence of membrane differential filtration on thenatural course of age-related macular degeneration: a randomized trial“, Retina.2000; 20(5): 483-91

[3] Brunner R, Widder RA, Borberg H: „[Extracorporeal treatment procedures forselected ocular diseases]“, Ophthalmologe. 1999 Oct; 96(10): 679-82

[4] Dobberstein H, Weinberger AW, Wolf S.: „[Fluorescein angiography in age-relatedmacular degeneration]“, Ophthalmologe. 1998 Aug; 95(8): 581-96

[5] Friedman, E.: „A hemodynamic model of the pathogenesis of age-related maculardegeneration“, Am J Ophthalmol. 1997 Nov; 124(5): 677-82

[6] Friedman, E.: „Update of the vascular model of AMD“, Br J Ophthalmol. 2004Feb; 88(2): 161-3

[7] Gerdsen I.: „Die photoelektrische Methode und das H2-Clearance Verfahrenzur Messung der regionalen zerebralen Durchblutung – Eine experimentell-methodische Vergleichsstudie an 10 Katzen“, Dissertationsschrift 2003, Aachen

[8] Dokumentation des Savitzky-Golay-Filters von Matlab, 2003

[9] Jähne B.: „Digitale Bildverarbeitung“, Springer-Verlag, 1991

[10] Klingel R, Fassbender C, Fassbender T, Göhlen B: „Clinical studies to implementRheopheresis for age-related macular degeneration guided by evidence-based-medicine“, Transfus Apher Sci. 2003 Aug; 29(1): 71-84

[11] Matziolis, G.: „Untersuchungen zur Rolle von Endothelin beim Reperfusions-schaden der Leber unter Einsatz der ICG-Fluoreszenzphotometrie“, Dissertations-schrift 2001, Aachen

93

[12] Pratt W. K.: „Digital Image Processing“, John Wiley & Sons, 1988

[13] Pulido J, Sanders D, Winters JL, Klingel R: „Clinical outcomes and mechanismof action for rheopheresis treatment of age-related macular degeneration (AMD)“,J Clin Apher. 2005 Oct; 20(3): 185-94

[14] Pulido JS: „Multicenter prospective, randomized, double-masked, placebo-controlled study of Rheopheresis to treat nonexudative age-related macular dege-neration: interim analysis“, Multicenter Investigation of Rheopheresis for AMD(MIRA-1) Study Group, Trans Am Ophthalmol Soc. 2002; 100: 85-106; discussion106-7

[15] Pulido JS, Sanders D, Klingel R: „Rheopheresis for age-related macular degenera-tion: clinical results and putative mechanism of action“, Can J Ophthalmol. 2005Jun; 40(3): 332-40

[16] Sarks JP, Sarks SH, Killingsworth MC: „Evolution of geographic atrophy of theretinal pigment epithelium“, Eye. 1988; 2 (Pt 5): 552-77

[17] Scheffler, A.: „Fluoreszenzperfusographische Erfassung kutaner Mikrozirkulati-onsstörungen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit Methodische Grundla-gen, pathophysiologische Ergebnisse und klinische Anwendungen“, Habilitations-schrift 1993, Aachen

[18] Spellerberg M.:„Perfusographische Dokumentation der Mikrozirkulationsstörun-gen beim Verbrennungstrauma mittels Indocyanin-Grün-Angiographie“, Disserta-tionsschrift 2004, Aachen

[19] Zierler K:„Indicator dilution methods for measuring blood flow, volume, and otherproperties of biological systems: a brief history and memoir“, Ann Biomed Eng.2000 Aug; 28(8): 836-48

[20] Zurmühl R.: „Praktische Mathematik für Ingenieure und Physiker“, Springer-Verlag, 1965

94

Danksagung

Herrn Professor Dr. med. Holger Schmid-Schönbein danke ich für seine Betreu-ung als Doktorvater. Durch seine beständige Förderung und große wissenschaftlicheErfahrung legte er den Grundstein zu einer erfolgreichen Arbeit.

Herrn Professor Dr. med. Peter Walter danke ich für die Übernahme des Koreferats.

Herrn Dr. med. Thomas Kirschkamp danke ich für die kollegiale Zusammenarbeit.

Herrn Professor Dr.-Ing. Dr. hc. Vladimir Blazek, Dipl.-Ing. Markus Hülsbuschund cand. ing. Nikolai Blanik vom Institut für Hochfrequenztechnik danke ich für diestets konstruktive und kreative Zusammenarbeit.

Schließlich möchte ich allen danken, die durch ihre Unterstützung zum Gelingen dieserArbeit beitrugen.

Erklärung zur Datenaufbewahrung

Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten imInstitut für Physiologie der RWTH-Aachen hinterlegt sind.

95

Lebenslauf

Am 08.05.68 wurde ich als Sohn von Monika Jäger, geb.Plum (Verwaltungsangestellte) und Bernd Jäger (Diplom-Ingenieur der Elektroechnik) in Jülich geboren. Ich habeeine 3 Jahre jüngere Schwester (zunächst Kommunikations-elektronikerin, jetzt Diplomsozialpädagogin).

Nach der Grundschule (GGS-Süd in Jülich, 1974–1978) be-suchte ich das Gymnasium Zitadelle Jülich (1978–1988).

1988–1989 leistete ich beim Flugkörpergeschwader Geilen-kirchen Wehrdienst.

Ab Wintersemester 1989/90 studierte ich Physik an derRWTH Aachen. Im Sommersemester 1996 erlangte ich mein Diplom.

Ab Dezember 1996 bis August 2002 war ich im Klinikum Aachen am Institut fürPhysiologie im Bereich digitaler Bildverarbeitung beschäftigt. Ich leitete die Physiolo-giepraktika Hämodynamik und Kreislauf und das Seminar Messtechnik und arbeitetean der Konservierung von Blut. Um die Klausurerstellung und -auswertung zu automati-sieren, habe ich ein Klausurprogramm entwickelt. Zusätzlich unterrichtete ich von Märzbis Juli 2002 am Thomas-Eßer-Berufskolleg in Euskirchen Mathematik und Physik.

Von September 2002 bis Juli 2008 arbeitete ich als Lehrer am Berufskolleg Bocholt-West und erhielt als Seiteneinsteiger die Lehrbefähigung für die Fakultas Physik undTechnische Informatik. Seit August 2008 arbeite ich am Berufskolleg für Technik inDüren. Ich unterrichte die Fächer Physik, Mathematik, Elektrotechnik und verschiedeneFächer der Informatik bzw. Digitaltechnik.