M1SGELD und H~caT: Neuer Test zur Prüfung zentral wirkender Pharmaka 95

Schlußwort J. KNOLL (Budapest) : 1. Zur Frage der chemischen Konstitution und Wirkung.

0

{ j c ~ / - - \ CH - - CH2 - - N ) " Na 86 ,~~tt2 ~ J HC1.

" J \ C H S Die chemischen Änderungen am I~iperidino-l~ing, sowie an der Ketogruppe

führten zur Abschwächung der tranquilisierenden Wirkung. 2. Frage: Die Dosisempfindlichkeit ist nicht genügend. Die Zitterk~,fig-Methode

ist empfindlicher. Die Empfindlichkeit der Methode ist in der Gröl~enordnung anderer Methoden,

z. B. der Drehstangen-Methode von ¥o~~G, sie ist aber gegen Narcotica und Hypno- tica mehr resistent.

Hemmung der Aktedron-Motilit&t im Zitterkafig ist nur mit größeren Dosen (2 mg/kg) erreichbar, l~eserpin in der Dosis von 0,1 mg/kg -- welche Dosis Herr VOTOVA erwähnt -- hat dort keine Wirkung.

3. Frage: Ist der Synergismus zwischen Reserpin und Na 86 nur auf der tran- quilisierenden Wirkung beschrankt?

Wir haben bis jetzt den Synergismus nur auf diese Wirkung untersucht,

G. MIS«ELD und ]~.HECHT (Berlin): Ein neuer Test zur Prüfung zentral wirkender Pharmaka

In einer l~eihe von Untersuchungen konnten wir nachweisen, daß bedingte Reaktionen höherer Ordnung einen cortico-corticalen Sehlie- Bungsmechanismus haben. Dami t können wir bei Verwendung bedingter motoriseher Nahrungs- bzw. Abwehrreaktionen höherer Ordnung zum Zwecke der Arzneimit telprüfung bei Ra t t en zentrale Reaktionsabläufe in drei Stufen des ZNS voneinander unterscheiden. 1. Rein corticale (an bedingten Reaktionen höherer Ordnung), 2. komplex subeortical- kort ikale (an bedingten Reaktionen I. Ordnung), 3. rein subcorticale (an unbedingten Reaktionsabläufen).

Die Messung von Latenz- bzw. Reaktionszeiten (Zeitdauer zwischen Beizbeginn und erfolgter Reaktion) benutzen wir mi t anderen Autoren gemeinsam als erstes Kr i ter ium der Arzneimittel~~irkung. Die Aus- zählung der Versagerreaktionen - - vielfach als weiteres Kr i te r ium verwandt - - gibt jedoch kein genaues Bild der Veränderung von Ver- haltensweisen der Versuehstiere unter Arzneimittelwirkung. Bei indi- vidueller Beobachtung des Versuchestieres kann man nämlich eine Reihe von l~eaktionen registrieren, die in ihrer Gesamtheit das kollektive Ergebnis deutlich beeinflussen. Abgesehen von echten Versagerreaktionen, bei denen die Tiere während der 10 sec-Reizdauer eines posit iven Reizes unbeweglich an ihrem Ruheplatz liegen bleiben, sind in Antwort auf das

96 MISGELD und HECHT: Neuer Test zur Prüfung zentral wirkender Pharmaka

bedingte Signal sogenannte Eigen- (Putz-, Kratz- und Nage-) sowie Orientierungsreaktionen zu beobachten. Bei ihnen allen tr i t t bis zur Be- endigung der Reizdauer keine Erfolgsreaktion auf. Demgegenüber finden sich in jedem Versuchsabschnitt neben sofortigen Erfolgs- reaktionen auch Eigen-, Orientierungs- und sogenannte Zeitlupen- reaktionen, die den Ablauf der bedingten Reaktion zwar verzögern, ihren Erfolg aber nicht verhindern.

In über 18 Wochen fortgesetzten t/~glichen Versuchen mit 50 Tieren zeigte sich eine ständige Verringerung des prozentualen Anteils des Auf- tretens solcher Reaktionen -- praktisch gleichsinnig mit dem Abfall der Latenzzeit. Absolute Versager verschwinden früh, Eigen- und Orien- tierungsreaktionen mit Versagereffekt etwas später. Zuletzt treten auch Orientierungs- und Eigenreaktionen mit Erfolgseffekt nur vereinzelt, Zeitlupenreaktionen in weniger als 5°/0 auf. Bei längerem Aussetzen der täglichen Versuche mit dem Tierkollektiv, also im Prozeß des ,Er - löschens" bedingter Reaktionen, kommen solche Ereignisse wieder gehäuft zur Beobachtung. Da jedoch nach s.e. Anwendung von 50 mg/kg Coffein bei einem Tierkollektiv, dessen bedingte Reaktion III. Ordnung 8Wochen lang nicht geübt worden war, die Häufigkeit positiver Reaktionen voll 72,9 :~ 1,38 °/0 am gleichen Tage auf99,0B0,99 °/0 anstieg, sind wir berechtigt, alle genannten Ereignisse in Einheit als Ausdruck mehr oder weniger mangelhafter Konzentration des Erregungsablaufs auf die Neuronen- kette der bedingten Reaktion, also als verschiedene Abstufungen einer partiellen Hemmung, aufzufassen. Wir können also durch die Aus- zählung aller dieser Ereignisse in einem bestimmten Versuchsabschnitt den Koeffizienten von Hemmungs- und Erregungsereignissen (E/H- Quote) ermitteltn. Da einerseits Orientierungs-, Eigen- und Zeitlupen- reaktionen mit Erfolgseffekt, andererseits Eigen- und Orientierungs- reaktionen mit Versagereffekt sowohl partielle EITegungs- und Hem- mungserscheinungen darbieten, halbieren wir, um für die praktische Arbeit einen einheitlichen Wert zu erhalten, die Quote ihres Auftretens und kommen somit zu einem mit der Ereignisstatistik zu behandelnden p-Wert für den Erregungsanteit.

Wenn wir diesen Wert aus genügend großen Kollektivergebnissen bei Kontrollgruppen, vor und an verschiedenen Tagen oder Wochen unter und nach der Applikation bestimmter Pharmaka an Versuchsgruppen bei jeder positiven bedingten Reaktion verschiedener Ordnung und analog bei Differenzierungsreaktionen ermitteln, haben wir einen sehr empfindlichen Indieator für das unter Arzneimittelwirkung unter Um- ständen verändel~e Weehselverh/tltnis von Erregung und Hemmung in verschiedenen Stufen des ZNS.

Ein drittes Kriterium für die Arzncimittelwirkung erhalten wir durch die statistische Erhebung der mittleren Ausbildungsdauer bedingter

KLVPP u. KIESER: Testung v. Tranqui]lizern an bedingten Reflexen v. Ratten 97

]~eaktionen verschiedener Ordnung unter Arzneimittelwirkung. Die statistische Festlegung der bereits unter physiologischen Bedingungen signifikant unterschiedlichen mittleren Ausbildungsdauer bedingter Reaktionen verschiedener Ordnung und Qualit£t (gemessen an der Anzahl der bis zu ihrem ersten Erscheinen benötigten Anwendungen des betreffenden Reizes). erlaubt uns, bei unter Arzneimittelwirkung un- möglicher, verlangsamter oder beschleunigter Ausbildung der einen oder anderen bedingten Reaktion Ansatz und zum Teil Wirkungsart des jeweils applizierten Arzneimittels in einer bestimmten Stufe des ZNS zu vermuten.

In Erweiterung der bedingt-reflektorischen Methode der Arznei- mittelprüfung durch Messung von Latenz- bzw. Reaktionszeiten und einfacher Auszäh]ung der Versagerreaktionen besteht das Neue unserer Methode: 1. in der Einführung bedingter Reaktionen höherer Ordnung in die bedingt-rcflektorische Arzneimittelprüfung, 2. in der statistischen Ermitt lung der Ausbüdungsdauer bedingter Reaktionen verschiedener Ordnung und Qualität unter Arzneimittelwirkung und 3. in der Er- fassung aller Verhaltensreaktionen eines Tierkollektivs vor, unter und nach Arzneimittelapplikation auf jeden Reiz verschiedener Ordnung im Begriff der E/H- Quote.

It. KLUPP und W. KIESER (Biberaeh): Zur Testung von Tranquillizern an b e d i n g t e n R e I l e x e n v o n R a t t e n

Die Entdeckung der beachtlichen therapeutischen Wirkung von Substanzen wie Chloropromazin oder Reserpin bei psychiatrischen Er- krankungen stellt den Pharmakologen vor die Aufgabe Methoden zu entwickeln, welche im Tierversnch den Nachweis der in der Klinik erwünschten Wirkung ermöglichen. Mit den herkömmlichen pharma- kologischen Methoden sind psychische Wirkungen einer Substanz kaum nachzuweisen, da diese Methoden meistens auf der Beeinflussung der Motorik oder der Ermüdbarkeit beruhen. Dagegen bilden die Pavlow- schen Untersuchungen über bedingte Reflexe eine Grundlage, die mög- licherweise für die Pharmakologie der sogenannten Tranquillizer Be- deutung erlangen kann. ])er amerikanische Psychologe SXINN]~~ hat ein Verfahren entwickelt -- und seine Schüler haben es in vielfacher Weise ausgebaut -- , weiches erlaubt, Lernvorgängc und die Entwicklung be- dingter Reflexe quantitativ zu messen. Es liegt nahe, anzunehmen, daß hierbei Wirkungen von Pharmaka erfaßt werden können, welche für klinische tteilerfolge verantwortlich sind. Eine Reihe von Autoren hat bereits Einflüsse verschiedener Pharmaka, besonders der sogennanten TranquiUizer auf die verschiedenen Verhaltensformen von Versuchs- tieren, beschrieben, und es erhebt sich die Frage, inwieweit diese be- schriebenen Wirkungen als wirklich spezifisch für Tranquillizer be- zeichnet werden können.

Naunyn-Schafiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 236 (Tagungsbericht) 7