RedaktionW.L. Gross, Lübeck/Bad Bramstedt F. Moosig, Lübeck/Bad Bramstedt

Z Rheumatol 2009 · 68:766–771DOI 10.1007/s00393-009-0542-3Online publiziert: 9. September 2009© Springer Medizin Verlag 2009

B. Manger1 · M. Gaubitz2 · H. Michels3 · Kommission Pharmakotherapie der DGRh1 Medizinische Klinik III mit Poliklinik, FA Universität Erlangen-Nürnberg2 Akademie für Manuelle Therapie , Münster3 Deutsches Zentrum für Kinder- und Jugendrheumatologie, Garmisch-Partenkirchen

Empfehlungen zur Therapie mit Interleukin-1β-blockierenden Wirkstoffen

Qualitätssicherung

Wirkstoffe

Interleukin- (IL-)1β) spielt neben Tumor-Nekrose-Faktor- (TNF-)α eine Schlüssel-rolle in der Pathogenese der Entzün-dungsreaktion verschiedener rheumato-logischer Erkrankungen. Mitte des Jahres 2009 sind 3 verschiedene Biologika, deren Wirkmechanismus auf der Blockierung des Zytokins IL-1β beruht, zugelassen oder befinden sich in klinischen Phase- III-Studien. Es sind dies der IL-1-Rezeptor-antagonist Anakinra (ANR), das IL-1β- Rezeptor-Fusionsprotein Rilonacept (RIC) und der humane IL-1β-Antikörper Canakinumab (CAM). ANR ist ein rekombinantes Protein, das mit Ausnahme der fehlenden Glykosylierung und eines zusätzlichen Methionin-Restes mit einem physiologischen IL-1-Rezeptorantagonis-ten identisch ist. Es ist zugelassen zur The-rapie der rheumatoiden Arthritis (RA) in Kombination mit Methotrexat (MTX) bei Patienten, die unzureichend auf eine The-rapie mit MTX angesprochen haben. Die empfohlene Dosierung ist eine subkutane Gabe von 100 mg/Tag. Als Voraussetzung für eine Therapie mit ANR empfiehlt die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie (DGRh):1. Gesicherte Diagnose einer RA a) Trotz sachgerechter Behand-

lung weiterhin aktive Erkrankung [“Disease Activity Score (DAS) >3,2 und/oder deutliche radiolo-gische Progression], d. h. Versagen zumindest zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon

MTX; diese Therapie sollte allein oder in Kombination in adäquater Dosis über einen ausreichend lan-gen Zeitraum (in der Regel 6 Mo-nate) erfolgt sein. Derzeit ist ANR in Deutschland nur in Kombinati-on mit MTX zugelassen.

b) Kontinuierliche Mitbetreuung und Dokumentation durch einen inter-nistischen Rheumatologen oder eine internistisch-rheumatolo-gische Abteilung unter Verwen-dung validierter Messinstrumente [DAS, „Health Assessment Ques-tionnaire“ (HAQ), visuelle Analog-skalen, serologische Entzündungs-parameter; [1]).

2. Adulter Morbus Still a) Unzureichendes Ansprechen auf

Glukokortikoide bzw. inadäqua-ter Dauerbedarf und mindes-tens ein konventionelles DMARD („disease-modifying antirheuma-tic drug“, in der Regel MTX).

b) Kontinuierliche Mitbetreuung und Dokumentation (Krankheitsakti-vität, funktionelle und strukturelle Schäden) durch einen internisti-schen Rheumatologen oder eine internistisch-rheumatologische Abteilung.

3. Systemische juvenile idiopathische Arthritis

a) Unzureichendes Ansprechen auf Glukokortikoide bzw. inadäquater Dauerbedarf und mindestens ein konventionelles DMARD (in der Regel MTX).

b) Kontinuierliche Mitbetreuung und Dokumentation (Krankheits-aktivität, funktionelle und struktu-relle Schäden) durch einen Kinder-rheumatologen bzw. eine pädia-trisch-rheumatologische Abtei-lung.

4. Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS; vgl. Abschnitt „Hereditäre Autoinflammations-syndrome“).

Empfehlungen zum Einsatz von Anakinra

Rheumatoide Arthritis

Die Zulassungsstudien für ANR bei RA umfassen eine doppelblinde Dosisfin-dungsstudie an 472 Patienten über 24 Wo-chen, bei der in der höchsten Dosisgruppe (150 mg/Tag) 43% der Patienten eine ACR- („American College of Rheumatology“-) 20-Response gegenüber 27% in der Placebogruppe erreichten, und eine of-fene Extensionsphase über weitere 24 Wo-chen [2, 3]. In einer weiteren Studie wur-de bei 419 nicht ausreichend auf MTX an-sprechenden Patienten zusätzlich ANR in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo gegeben. Bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht (KG) zeigte sich ein signifikanter Unterschied zugunsten der Verumgruppe beim Prozentsatz der ACR-20- und ACR-50-Responder [4]. Eine Therapie mit ANR führte auch zu einer signifikanten Verlangsamung der

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radiologischen Progression gegenüber Placebo [5, 6].

Daten zum Einsatz bei früher RA existieren bislang nicht. Trotz fehlender direkter Vergleichsstudien besteht Kon-sens darüber, dass ANR in der Behand-lung der RA weniger effektiv ist als TNF-Blocker [7]. Bei einzelnen Patienten kann es durchaus befriedigende bis gute Wirksamkeit zeigen. In großen multi-zentrischen Studien wurde die Verträg-lichkeit von ANR untersucht. Es zeigte sich auch bei 3-jähriger kontinuierlicher Applikation ein akzeptables Sicherheits-profil. Bisher gibt es keine Hinweise auf eine erhöhte Tuberkuloseinzidenz durch ANR. Bei Vorliegen von Infekten sollte eine ANR-Therapie nicht begonnen bzw. eine laufende ANR-Therapie unterbro-chen werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie sollte erst nach adäquater Kon-trolle der Infektion erfolgen. Von einer Kombination von TNF-Blockern und ANR wird abgeraten. Hautreaktionen an der Injektionsstelle treten anfangs bei bis zu 70% der Patienten auf. Sie erfordern meist keine Therapie und können trotz Fortführung der Behandlung schwächer werden [7].

Eine systematische Literaturrecher-che (einbezogen werden 5 Studien mit 2846 RA-Patienten) bestätigt eine mode-rate Wirksamkeit und ein ausreichendes Sicherheitsprofil von ANR bei RA-Pati-enten [8].

Adulter Morbus Still (M. Still)

Der M. Still im Erwachsenenalter ist gekennzeichnet durch rezidivierende Fieberschübe begleitet von flüchtigen Exanthemen, einer Pharyngitis, Ferritin-erhöhung, oft auch LDH- und Transami-nasenerhöhung, meist mit Arthralgien oder Arthritiden. Die Ätiologie ist unbe-kannt. In aktiven Krankheitsphasen wur-den erhöhte Spiegel von TNF-α, IL-2, IL-6 und Interferon-γ gefunden. Die proin-flammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18, die früh in der Entzündungskaskade durch enzymatische Spaltung mittels Caspase-1 prozessiert werden, scheinen pathogenetisch eine übergeordnete Rolle zu spielen.

Im Jahr 2005 erschienen die ersten Fallberichte [9, 10], die ein sehr gutes

und rasches Ansprechen von Fieber und Entzündungsparametern beim adulten M. Still auf eine Therapie mit ANR beschreiben. Bis Ende 2008 wurde dies in Fallberichten oder offenen Studien bei über 50 Patienten in der Literatur bestä-tigt [11, 12].

Die Verträglichkeit ist in den meisten Fällen gut. Allerdings gibt es auch 2 Be-richte über Komplikationen bei adultem M. Still unter ANR-Therapie. Bei einem Patienten trat nach 3-monatiger, primär erfolgreicher Therapie eine rasch letal verlaufende dilatative Kardiomyopathie auf, ein anderer Patient entwickelte eine Schocklunge. Ob dies kausal auf die ANR-Therapie zurückzuführen ist oder ob diese lediglich nicht in der Lage war, die Grund-erkrankung suffizient zu kontrollieren, ist noch offen [13, 14].

Die überzeugenden Daten aus Fallserien begründen den Einsatz von ANR beim adulten M. Still nach unzureichendem Ansprechen einer konventionellen Thera-pie mit Glukokortikoiden und MTX oder anderen Immunsuppressiva, insbesonde-re in lebensbedrohlichen Situationen oder bei Patienten mit erheblicher Einschrän-kung der Lebensqualität [15].

Systemische juvenile idiopathische Arthritis

Eine prospektive offene Studie untersuchte die Wirksamkeit von ANR bei 15 Pati-enten mit adultem M. Still im Vergleich zu 20 Patienten mit systemischer juveni-ler idiopathischer Arthritis (SJIA; [11]). Es zeigte sich ein deutlich besseres Anspre-chen der erwachsenen Patienten (9/15 Voll-remissionen, 2/15 Non-Responder) gegen-über den Kindern (4/20 Vollremissionen, 10/20 Non-Responder). Bei jeweils 2 Pati-enten musste die Therapie wegen starker Hautreaktionen an der Injektionsstelle bzw. wegen Infektionen (Varizellen, Leish-maniasis) beendet werden.

In einer bislang nur in einem Abs-tract publizierten multizentrischen, placebokontrollierten Studie sprachen 8 von 12 Patienten (67%) der Verumgruppe auf ANR an gegenüber einem von 12 Pati-enten in der Placebogruppe (8%; [16]).

In der Literatur finden sich Berichte über insgesamt etwa 150 Jugendliche und Kinder, bei denen ANR zur Behandlung

der SJIA eingesetzt wurde. Etwa 40–45% der Behandelten erreichten eine Voll-remission (mit der Möglichkeit, Gluko-kortikoide und andere DMARDs abzu-setzen), etwa 40% ein partielles Anspre-chen, bei etwa 20% konnte kein Anspre-chen beobachtet werden. Die Vergleich-barkeit dieser Daten wird durch unter-schiedliche Dosierungen erschwert: In einigen Fallserien wurde ANR mit 1–2 mg/kg KG/Tag dosiert und nicht ge-steigert, in anderen wurde die Dosis bei Nicht-Ansprechen auf 3–4 mg/kg KG/Tag erhöht.

Ein besonderes Problem einer Thera-pie mit ANR bei Kleinkindern ist die täg-lich erforderliche subkutane Applikation, die erfahrungsgemäß allerdings bei gutem therapeutischem Ansprechen auch von Kleinkindern meist erstaunlich schnell akzeptiert wird.

An unerwünschten Wirkungen stehen lokale Reaktionen an der Einstichstelle der Häufigkeit nach an erster Stelle (≥1/10). Sie können so ausgeprägt sein, dass sie zum Therapieabbruch führen, nehmen nach 4-wöchiger Therapie aber oft an Intensi-tät ab [17, 18, 19]. Besonders müssen in-fektiöse Komplikationen beachtet werden (Häufigkeit ≥1/100, <1/10) wie obere Luft-wegsinfekte, Herpes labialis oder Gastro-enteritiden, aber auch schwerwiegendere Infektionen, die eine stationäre Behand-lung erfordern [11, 18]. Zweimal ent-wickelte sich unter ANR ein „Makropha-gen-aktivierendes Syndrom“ (MAS; [17]). In einem Fall wurde die ANR-Thera-pie nach Überstehen des MAS problem-los weitergeführt, im anderen Fall wa-ren die Eltern zur Fortsetzung der ANR- Gabe nicht bereit.

Nach derzeitiger Datenlage ein-schließlich der Erfahrung eindrucksvol-ler Remissionen in einem nicht unbe-trächtlichen Anteil der SJIA-Patienten (40–45%, s. oben) und der Tatsache, dass bislang keine Arzneimittel ähnlicher Effektivität für diese Erkrankung zur Ver-fügung stehen, sowie bei Kenntnis der ins-gesamt ansonsten ungünstigen Prognose, ist der Einsatz von ANR nach unzurei-chendem Ansprechen auf eine konventi-onelle Therapie (MTX, Glukokortikoide) begründet [18, 20, 21].

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Hereditäre Autoinflammationssyndrome

Eine Übersicht über die Gruppe der he-reditären Autoinflammationssyndrome (HAIS) mit den wesentlichen Symptomen und dem zugrundeliegenden Gendefekt gibt . Tab. 1. Diese Defekte führen zu Veränderungen der Produktion und Wir-kung proinflammatorischer Zytokine, speziell des IL-1 und des TNF-α. Die Blo-ckierung von IL-1 entspricht damit einer angestrebten „targeted therapy“.

Die HAIS manifestieren sich oft bereits im Kindesalter, das CINCA-/NOMID-Syndrom („Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Arthropathy“/“Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease“) und das DIRA-Syndrom („Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist“) so-gar schon im Neugeborenenalter [22, 23]. Betroffen sind häufig die serösen Häute (Perikard, Pleura, Peritoneum), die Haut, Knochen/Periost und die Synovialmemb-ran, aber auch Auge, Ohr und das ZNS können involviert sein [24]. Infolge der rezidivierenden, evtl. subklinisch verlau-fenden Entzündungen stellt die Entwick-lung einer Amyloid-A- (AA- ) Amyloidose

eine schwere Komplikation der HAIS dar [25].

Eine effektive Therapie stand vor Ein-führung der Biologika lediglich für das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) zur Verfügung (Colchicin; [26, 27]). Seit 2004 stellt die IL-1β-Blockade ein zuneh-mend wichtiges Prinzip in der Behand-lung der HAIS dar [28]. ANR hat sich in Pilotstudien und Fallbeschreibungen be-sonders bei den Cryopyrin-assoziier-ten periodischen Syndromen (CAPS) als wirksam erwiesen (. Tab. 1), auch eine Verbesserung der Schwerhörigkeit und der ZNS-Manifestation konnte erzielt werden [28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35]. Eine Rückbildung CAPS-assoziierter AA-Amy-loidosen unter ANR scheint möglich [36], doch entsprechende Langzeitstudien feh-len. Auch beim DIRA-Syndrom, bei dem ein IL-1-Rezeptorantagonist-Mangel vor-liegt, ist ANR effektiv [22]. Kontrollierte Studien über die Effektivität von ANR bei den HAIS bzw. den CAPS wurden bislang nicht durchgeführt. ANR erwies sich auch bei FMF, HIDS (Hyper-IgD-Syndrom) und beim TRAPS (TNF-Rezeptor-assozi-iertes periodisches Syndrom) als effektiv ([37, 38, 39, 40, 41, 42, 43], . Tab. 1).

ANR oder andere zur IL-1β-Blocka-de geeignete Medikamente [als Alterna-tiven stehen demnächst Rilonacept (RIC) und Canakinumab (CAM) zur Verfügung, s. unten] sollten wegen der ungünstigen Prognose bei MWS (Muckle-Wells-Syn-drom) und CINCA-/NOMID-Syndrom, aber auch beim neu beschriebenen DIRA-Syndrom eingesetzt werden [22, 36]. Bei FCAS (familiäres Kälte-assoziiertes autoin-flammatorisches Syndrom) sollte der Ein-satz vom Verlauf abhängig gemacht wer-den. Bei therapieresistentem FMF, HIDS oder TRAPS kann ANR versucht wer-den. Die Dosierung beträgt 1–2 mg/kg KG/Tag (maximal 100 mg/Tag), oft reichen jedoch geringere Dosen als für die Behand-lung der RA oder der SJIA aus [36, 44].

Andere entzündlich-rheumatische Erkrankungen

. Tab. 2 gibt einen Überblick über Fall-berichte und offene Pilotstudien, die eine Wirksamkeit von ANR bei weiteren ent-zündlich-rheumatischen Erkrankungen beschreiben.

In kleinen Studien zur Therapie der Spondylitis ankylosans [45, 46] und der

Tab. 1  Übersicht über die wichtigsten hereditären Autoinflammationssyndrome

Erkrankung OMIMa Genlocus Gendefekt Klinische Manifestationen

FMF (familiäres Mittelmeerfieber) #249100 16p13 MEFV, Pyrin (Marenostrin)

Monarthritis, Myalgien, Peritonitis, Erysipeloid, AA-Amyloidose

TRAPS (TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom)

#142680 12p13.2 TNF-Rezeptor 1 Monarthritis, lokalisierte Myalgien, Erysipeloid, AA-Amyloidose

HIDS (Hyper-IgD-Syndrom) #260920 12q24 MVK, Mevalonatkinase Polyarthralgien, makulopapulöses Exanthem Bauchschmerzen, Diarrhö

CAPS (Überbegriff)(Cryopyrin assoziierte periodische Syndrome)

#606416 1q44 CIAS1 (NLRP3), Cryopyrin

CAPS-FCAS (familiäres Kälte-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom)

#120100 Kälteurtikaria, Arthralgien, Konjunktivitis

CAPS-MWS (Muckle-Wells-Syndrom) #191900 Urtikarielles Exanthem, Arthralgien, Hörverlust, AA-Amyloidose

CAPS-CINCA/NOMID(„Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Arthropathy“/“Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease“)

#607115 Deformierende Arthritis, urtikarielles Exanthem, ZNS-Beteiligung, Hörverlust

PAPA-Syndrom(pyogene sterile Arthritis; Pyoderma gangraenosum; Akne)

#604416 15q24-q25.1

PSTPIP1 (Adapter- protein)

Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum, schwere Akne

Pädiatrische granulomatöse Arthritis(Blau-Syndrom, „Early-onset-Sarkoidose“)

#186580#609464

16q12 NOD2 (Bestandteil des Inflammasoms)

Granulomatöse Entzündung von Gelenken, Haut und Augen (Uveitis)

DIRA-Syndrom(„Deficiency of the Interleukin-1–Receptor Antagonist“)

#612852 2q14.2 IL1RN (kodiert IL-1- Rezeptorantagonist)

Sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis, Gelenkschwellungen, Pustulose, Stomatitis, Konjunktivitis, Vaskulitis

a “Online Mendelian Inheritance in Man“-Syndrome durch OMIM-Ziffer charakterisiert (Auffinden im Internet: OMIM plus Ziffer eingeben).

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Qualitätssicherung

Psoriasisarthritis [47, 48] mit ANR konn-te keine überzeugende Wirksamkeit nach-gewiesen werden. Ebensowenig war in einer kontrollierten Therapiestudie bei polyarthritischen Verlaufsformen der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) eine Überlegenheit von ANR gegenüber Placebo nachweisbar [49].

Rilonacept und Canakinumab

Rilonacept (RIC) ist ein dimeres Fusions-protein, bestehend aus der Liganden-bindenden Domäne des IL-1-Rezeptors und dem IL-1-Rezeptor-akzessorischen Protein gebunden an humanes IgG1. RIC bindet an IL-1β und blockiert dadurch sei-ne Wirkung. RIC erhielt im Februar 2008 eine Zulassung durch die amerikanische „Food and Drug Administration“ (FDA) unter dem „Orphan Drug Status“ für die Behandlung der seltenen genetischen Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) (. Tab. 1). Eine „po-sitive opinion for orphan designation“ für RIC bei CAPS wurde durch die „Eu-ropean Medicines Agency“ (EMEA) im Juli 2008 ausgesprochen. Die Dosierung von RIC in kontrollierten Studien lag bei einer initialen Gabe von 320 mg gefolgt von wöchentlichen Gaben von 160 mg als subkutane Injektionen [50, 51].

Canakinumab (CAM) ist ein voll humaner monoklonaler Antikörper, der an IL-1β bindet und dieses neutralisiert. In frühen klinischen Studien ergaben sich Hinweise für eine Wirksamkeit bei CAPS und bei einer Untergruppe von Patienten mit RA ([52]; Dosierung s. unten).

Studien mit Rilonacept

In einer Pilotstudie entwickelten 5 erwach-sene Patienten mit FCAS (. Tab. 1) unter RIC (Initialdosis 300 mg s. c. 1-mal/Woche, Erhaltungsdosis 100 mg/Woche) signifi-kante Besserungen der klinischen Symp-tomatik (Fieber, Exanthem, Arthralgien) und der Laborentzündungsparameter (BKS/Blutkörperchensenkungsgeschwin-digkeit, CRP/C-reaktives Protein, SAA/Serumamyloid A), jedoch erreichten sie keine Remission [50]. Bei Dosiserhöhung auf 160 mg RIC 1-mal/Woche erreichte ein Patient eine Remission für Klinik und Entzündungsparameter, während

Zusammenfassung · Abstract

Z Rheumatol 2009 · 68:766–771 DOI 10.1007/s00393-009-0542-3© Springer Medizin Verlag 2009

B. Manger · M. Gaubitz · H. Michels · Kommission Pharmakotherapie der DGRhEmpfehlungen zur Therapie mit Interleukin-1β-blockierenden Wirkstoffen

ZusammenfassungAls Interleukin- (IL-)1β blockierender Wirk-stoff steht in Deutschland bislang Anakin-ra (ANR) zur Verfügung (Stand: August 2009), das Erwachsenen in einer Dosierung von 100 mg/Tag, Kindern mit 1–2 mg/kg Körper-gewicht/Tag (Tagesmaximaldosis 100 mg) subkutan verabreicht wird. Nach den vorlie-genden, durch die Datenlage gestützten Er-fahrungen empfiehlt die Deutsche Gesell-schaft für Rheumatologie folgende Indikati-onen für ANR: 1. Rheumatoide Arthritis nach Versagen zweier über mindestens 6 Mo-nate verabreichter konventioneller Basisthe-rapeutika (DMARDs), eines davon Methotre-xat (MTX). 2. Adulter Morbus Still sowie sys-temische juvenile idiopathische Arthritis („ju-veniler Morbus Still“) bei unzureichendem Ansprechen auf Glukokortikoide bzw. inad-äquatem Dauerbedarf sowie Versagen eines konventionellen DMARD, in der Regel MTX. Bei beiden Indikationen muss die Mitbetreu-

ung und Verlaufsdokumentation durch ei-nen internistischen Rheumatologen bzw. Kin-derrheumatologen gewährleistet sein. Als weitere Option für eine Behandlung mit ANR werden aufgrund der Datenlage die Cryo-pyrin-assoziierten periodischen Syndrome (CAPS) empfohlen.

Abgeschlossene Phase-III-Studien mit Wirkungsnachweis für CAPS liegen für das Fusionsprotein Rilonacept (RIL) sowie für den monoklonalen IL-1β-Antikörper Cana-kinumab vor. In den USA ist RIL unter dem „Orphan Drug Status“ für die Behandlung von CAPS zugelassen.

SchlüsselwörterInterleukin-1β-Blockade · Anakinra · Rilona-cept · Canakinumab · Adultes Still-Syndrom · Systemische juvenile idiopathische Arthritis · Hereditäre periodische Fiebersyndrome

Recommendations on therapy using interleukin-1β-blocking agents

AbstractIn Germany, the only available interleukin-1β (IL-1β) blocking agent is anakinra (ANR) (as of August 2009) which is given subcutaneous-ly at a dosage of 100 mg/day (adults) and 1–2 mg/kg body weight/day (maximum 100 mg/day) (children), respectively. Based on pub-lished data and clinical experience the Ger-man Society of Rheumatology (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie) recom-mends the following indications for ANR: (1) Rheumatoid arthritis, if treatment with two DMARDs (one of the two being methotrex-ate, MTX) for at least 6 months has failed. (2) Adult-onset and juvenile-onset Still’s dis-ease (systemic juvenile idiopathic arthritis) in the case of insufficient response to glucocor-ticoids or inadequate long-term dosage, as well as failure of a conventional DMARD, usu-ally MTX. For both indications the treatment

should be supervised and documented by a rheumatologist or paediatric rheumatologist. Cryopyrin-associated periodic syndromes (CAPS) are recommended as an additional treatment option for IL-1 blocking therapy.

The efficacy of the fusion protein rilona-cept (RIC) and the monoclonal antibody canakinumab in the treatment of CAPS has been proven by randomized, placebo-con-trolled trials. In the US, RIL was recently ap-proved by the FDA for the treatment of CAPS under the “Orphan Drug Status”.

KeywordsInterleukin-1β blockade · Anakinra · Rilona-cept · Canakinumab · Adult-onset Still’s disease · Systemic juvenile idiopathic arthri-tis · Hereditary periodic fever syndromes

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sich bei den 4 anderen Patienten auch unter 320 mg RIC/Woche die klinischen und Entzündungslaborbefunde nicht von denen unter 160 mg 1-mal/Woche unter-schieden.

In einer anderen Studie erhielten 47 er-wachsene CAPS-Patienten (44 FCAS, 3 MWS) 6 Wochen lang entweder 160 mg RIC/Woche (n=23) oder Placebo (n=24; [51]). Als primärer Endpunkt diente die mittlere Änderung eines eigens ent-wickelten Evaluations-Scores („Daily Health Assessment Form“, DHAF) vom Ausgangswert [53]. Der Ausgangswert wurde nur bei 13% der Placebogruppe, aber bei 84% der RIC-Gruppe gebes-sert. Auch bei weiteren Effektivitäts-parametern schnitt die RIC-Gruppe signifikant besser ab, einschließlich der Entzündungsparameter CRP und SAA. In einer Verlängerungsphase wurden die unter RIC erreichten Verbesserungen unter Weiterführung der RIC-Therapie aufrechterhalten (p<0,0001 gegenüber Placebo). Durch die persistierend nor-malen SAA-Werte unter RIC-Thera-pie wurde das Amyloidoserisiko redu-ziert. Allerdings fehlen weitere Unter-suchungen, die diesen Effekt für MWS-Patienten in der Praxis bestätigen. In der Studie handelte es sich in 94% um FCAS-Patienten (s. oben), die hinsichtlich einer AA-Amyloidose wesentlich weniger ge-fährdet sind als MWS-Patienten.

Opportunistische Infektionen oder Infektionen, die eine parenterale antibio-tische Therapie erfordern, wurden nicht beobachtet. Infektionen wie obere Luft-wegsinfekte oder Harnwegsinfekte wur-den in der Verumgruppe häufiger beob-achtet (48% gegenüber 17% unter Placebo). Lokale Reaktionen an der Einstichstelle stellten ansonsten den größten Anteil an unerwünschten Wirkungen dar.

Da für Kinder unter 12 Jahren keine Daten zu Sicherheit und Effektivität vor-liegen, wird eine Therapie in dieser Alters-gruppe nicht befürwortet. Für das CINCA-/ NOMID-Syndrom, der gravierendsten CAPS-Variante, das in die Zulassungsstudie nicht einbezogen war, ist RIC ebenfalls nicht zugelassen.

Studien mit Canakinumab

In einer Phase-III-Studie erhielten 35 CAPS-Patienten (9–74 Jahre, 33/35 hatten MWS) während der ersten 2 Mo-nate eine einzelne subkutane CAM-Injektion (Studienteil 1), auf die 34 der 35 Patienten mit schneller Besserung der klinischen und Laborparameter reagier-ten [54]. Die 31 Patienten, bei denen dieser Effekt länger persistierte, erhielten über 6 Monate alle 2 Monate entweder CAM oder Placebo (Studienteil 2). Bei Auftre-ten eines Erkrankungsschubes unter die-ser Therapie beendete der betreffende Patient diesen randomisierten, placebo-

kontrollierten Studienteil und erhielt die Möglichkeit, in einer 4-monatigen Exten-sionsphase mit CAM behandelt zu wer-den (Studienteil 3).

Während Studienteil 2 erlitt kein Patient unter CAM einen Krankheits-schub, jedoch 81% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Ebenso normalisierten sich CRP und SAA bei den verumbehandelten Patienten, während unter Placebo ein signifikanter Anstieg dieser Parameter beobachtet wurde. Den Studienteil 3 beendeten 28 der 31 Pati-enten (90%) in Remission.

An unerwünschten Arzneimittel-wirkungen (UAW) wurden am häufigs-ten obere Luftwegsinfekte gesehen. Zwei schwere UAWs („SAE“) wurden während des Studienteils 3 beobachtet (2/31, 7%) und führten zum Therapieabbruch: Ein Patient entwickelte eine Urosepsis, ein weiterer ein akutes Glaukom mit einsei-tiger Erblindung (wurde der Erkrankung zugeschrieben) sowie Vertigo.

In eine offene Phase-II-Dosiseskalations-studie wurden 19 Kinder und Jugendliche (4–19 Jahre) mit aktiver SJIA einbezogen. Sie erhielten 0,5–9 mg CAM/kg KG mit erneuter Injektion bei erneutem Krank-heitsschub, wobei die Dauer bis zur er-neuten Exazerbation zwischen 23 und >200 Tagen betrug [55]. Elf der 19 Pati-enten zeigten einen Therapieerfolg (pri-märer Endpunkt: „ACR Pediatric 30 cri-teria“). Am 15. Tag nach Injektion zeigten alle 11 Patienten ein Ansprechen entspre-chend „ACR Pediatric 50 criteria“. Vier der 11 Patienten erreichten ein klinisches Remissionsstadium (keine Arthritis, kein Fieber, normales CRP, keine Krankheits-aktivität nach Arzteinschätzung). Ein Patient entwickelte ein blutendes Magen-ulkus; andere schwere UAW wurden nicht berichtet.

Für das MWS stellt CAM eine wegen der selteneren Injektionsfrequenz interes-sante Variante zu ANR dar. In der CAPS-Studie wurde nur ein Patient mit der schwersten CAPS-Variante, dem CINCA/NOMID-Syndrom (. Tab. 1), berück-sichtigt [54].

Die Ansprechrate bei SJIA scheint unter CAM in ähnlicher Größenordnung zu liegen wie unter ANR. Die seltenere Injektionsfrequenz (zweimonatlich) stellt für die Kinder im Vergleich zu ANR

Tab. 2  Überblick über Fallberichte und offene Pilotstudien, die eine Wirksamkeit von Anakinra bei verschiedenen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen beschreiben  (bezüglich der Wirksamkeit bei RA, adultem Still-Syndrom, SJIA und bei HAIS s. Text).

Erkrankung Literatur Zahl der Patienten

Pseudogicht (Chondrokalzinose) McGonagle et al. [56] 1

Gicht So et al. [57] 10

McGonagle et al. [58] 1

M. Behçet Botsios et al. [59] 1

Rezidivierende Polychondritis Vounotrypidis et al. [60] 1

Wendling et al. [61] 1

Schnitzler-Syndrom De Koning et al. [62] 8

Schneider et al. [63] 1

Thonhofer et al. [64] 1

Eiling et al. [65] 1

Dybowski et al. [66] 1

Systemischer Lupus erythematodes Moosig et al. [67] 3

Ostendorf et al. [68] 4

Zytophagische histiozytische Panni-kulitis

Behrens et al. [69] 1

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Qualitätssicherung

(tägliche Injektion) eine bedeutsame Ver-besserung dar. Im Falle unerwünschter Wirkungen, z. B. schwere Infektion, ist jedoch wegen der langen Halbwertszeit von einer größeren Gefährdung auszu-gehen.

Anmerkung: Rilonacept und Cana-kinumab sind noch nicht in Deutschland verfügbar (Stand August 2009).

KorrespondenzadresseProf. Dr. B. MangerMedizinische Klinik III mit Poliklinik, FA Universität Erlangen-NürnbergKrankenhausstr. 12, 91054 Erlangenbernhard.manger@uk-erlangen.de

Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: B.M. hat Vortrags- und Beratungshonorare der Fa. Novartis erhalten.

Literatur (Auswahl)

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4. Cohen S, Hurd E, Cush J et al (2002) Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombi-nant human interleukin-1 receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twen-ty-four-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 46(3):614–624

6. Jiang Y, Genant HK, Watt I et al (2000) A multicen-ter, double-blind, dose-ranging, randomized, pla-cebo-controlled study of recombinant human in-terleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum 43(5):1001–1009

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771Zeitschrift für Rheumatologie 9 · 2009  |