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Entwicklung neuer Antibiotika Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt Institut für Pharmazeutische Biologie und Biotechnologie Universität Düsseldorf BÄK 01.02.2012

Entwicklung neuer Antibiotika - bundesaerztekammer.de · Makrolide 1958 Glycopeptide ... Bewusstsein wecken für Antibiotika als kostbare - und limitierte - Ressource Ko-existenz

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Entwicklung neuer Antibiotika

Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt

Institut für Pharmazeutische Biologie und

Biotechnologie

Universität Düsseldorf

BÄK 01.02.2012

2

? 1930er 1940er 1950er 1960er 1990er 1970er 2000er 1980er

Beispiele

bakterieller

Resistenz-

entwicklung

1942

Sulfon-

amid-

Resistenz

1950er

-Lactam-

Resistenz

1961

MRSA

1968

Tetracyclin

Resistenz

1972

Multi-

resistente

Salmonella

typhi

1986

VRE

1990er

Fluoro-

chinolon

Resistenz

1997

Entdeckung

von VISA

2000er

Erste

Resistenzen

gegen

Linezolid

und

Daptomycin

2002

VRSA

1935

Sulfonamide

1940

Penicillin

1962

Chinolone

1962

Streptogramins

1949

Tetracycline

Einführung neuer

Antibiotikaklassen in

die Therapie

1950

Aminoglycoside

1952

Makrolide

1958

Glycopeptide

Das “goldene Zeitalter” der Antibiotika –

2000

Oxazolidinone

2003

Lipopeptide

war nur von kurzer Dauer

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Bakterielle Resistenz ist auf dem Vormarsch …

WHO:

Infektionskrankheiten zurück auf Platz 3 der Todesursachen in den USA

(75% bakterielle Infektionen, 19% HIV)

Resistenz-Inzidenz in US-Krankenhäusern

MRSA: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, VRE: Vancomycin-resistenter

Enterococcus sp., FQPA: Fluoroquinolone-resistenter Pseudomonas aeruginosa

Quelle: IDSA Report 2004 „Bad bugs – no drugs“

4

… und verschont auch Europa nicht

Quelle: European Antimicrobial Resistenz Surveillance

System (EARSS); AMR Datenbank

Carbapenem Resistenz in

P. aeruginosa (2011) Methicillin Resistenz in

S. aureus (2011)

5

Zwar ist das Problem erkannt …

23 Nov 2010 Report of the European Centre for Disease Prevention and Control „Multidrug-resistant bacteria remain a public health issue in Europe“

... new European-wide surveillance data on antibiotic resistance ... With annually up to 400,000 patients reported to suffer from infections resistant to multiple antibiotics, the data show that antibiotic resistance remains a public health problem across the European Union.

... Without effective last-line antibiotics, doctors face the dilemma of not having any treatment options left.

The focus of this years European Antibiotic Awareness Day is promoting prudent antibiotic use in hospitals ... only using antibiotics when they are needed, with the correct dose, dosage intervals and duration of the course. Activities to promote prudent use of antibiotics are taking place in 36 different European countries, including all member states of the European Union.

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… doch neue Entwicklungskandidaten sind rar

Zahlreiche Pharmafirmen haben ihre Antibiotikaforschung eingestellt.

Wenige neue Klassen in industrieweiten Entwicklungspipelines, meist früh.

Besonderer Bedarf fortgeschrittener Substanzen gegen Gram-negative Bakterien.

Die Zahl der Patente und Neuzulassungen nimmt ab.

Angepasst nach

Boucher et al., CID 2009:48,

IDSA report on development pipeline

Neuzulassung von systemischen Antibiotika

in den USA pro 5-Jahres Periode

7

Gründe für den Ausstieg von „Big Pharma“

Geringere Einnahmen durch Antibiotika-Kurzzeittherapie versus

Dauermedikation in anderen Therapiefeldern

Dennoch F&E Kosten in ähnlicher Höhe (ca. 800 Mio. US $ pro Medikament)

Starke Konkurrenz des generischen

Antibiotikamarktes, mit gutem Therapie-

standard bei empfindlichen Keimen

Bestrebungen neue Substanzen

als Reserveantibiotika zu schonen

Niedrige Erfolgsraten bei den

genomischen Screeningkampagnen

der 90er Jahre

Foto: springermedizin.de

Misserfolge in der Forschung,

Schwierigkeiten in der Entwicklung und

geringere Einnahmen bedingen den Ausstieg.

8

Alter der Bakterien: 2 Milliarden Jahre

Alter des Neuzeitmenschen ca. 40.000 Jahre

Generationszeit Mensch: 30 Jahre

Generationszeit Bakterium: 30 min

1 Generationszeit Mensch = 525 000 Generationszeiten Bakterien

Resistenzentwicklung gegen Antibiotika

ist natürlich und unvermeidbar

Durch die natürliche Mutationsrate kommt es statistisch in jeder

tausendsten Bakterienzelle zu einer Mutation

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Antibiotikaresistenz wird nicht einfach wieder vergehen

… wir müssen einen Weg finden, damit langfristig zurecht zu kommen

Antibiotikaforschung stimulieren

(industriell und akademisch)

Firmeninteresse (wieder)erwecken

Neue Substanzen zur Zulassung bringen

Antibiotika verantwortungsbewusst einsetzten

Resistenzausbreitung rigoros kontrollieren

Bewusstsein wecken für Antibiotika als kostbare - und limitierte - Ressource

Ko-existenz mit Antibiotikaresistenz

Etablierte Antibiotika schonen,

neue Klassen mit innovativem Wirkmechanismus suchen

10

Moderne Antibiotikaforschung -

Im Wettlauf gegen die Resistenzentwicklung

11

Klassischer Ansatz

ergänzt durch moderne Methoden

Ausgangspunkt ist hier

eine neue Substanz mit

interessanter

antibakterieller Wirkung

12

Konzept des modernen Substanz-bezogenen

Ansatzes

Suche nach neuen antibakteriellen Verbindungen

Naturstoffe aus neuen Quellen, fokussierte synthetische Bibliotheken

beschleunigte Substanzisolierung und -identifikation

beschleunigte Target-Aufklärung mittels funktioneller Genomik

Derivatisierung mittels moderner Medizinalchemie

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Daptomycin – alte Substanz, neuer

Wirkmechanismus, langer Atem in der Entwicklung

Daptomycin (Cubicin®)

Cubist

FDA Zulassung 2003

EMEA 2006

Gram +

Wirkt an der Cytoplasmamenbran, genauer Mechanismus noch unbekannt,

keine nennenswerten Kreuzresistenzen zu etablierten Klassen

i.v. Applikation

Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)

rechtsseitige Endokarditis durch S. aureus (RIE)

Bakterämie nach cSSTI und RIE

Komplikation Rhabdomyolyse beherrschbar durch 1x tägl. Applikation; CPK

Kontrolle

ADEPs – Naturstoff zeigt ein neues

Wirkprinzip auf

14

N

OO

NH

O

O

O

NHO

O

NH

OMe

N

N

N

OO

NH

O

NHO

O

NH

OMe

N

N

OH

CO2H

pH > 7ring opening

hn

A54556A – ADEP1

14

Nat. Struct. Mol. Biol.

17, 471 (2010)

Acyldepsipeptide (ADEPs)

Exploratorische Phase

Gram +

Fehlregulierung

verwandelt eine Bakterien-

eigene Protease in ein

todbringendes Instrument

i.v. Applikation

15

Neuer Wirkstoff, klassisches Target - Plectasin (Novozymes, zeitweise Sanofi/Aventis)

Erstes Defensin aus einem Pilz (Pseudoplectania nigrella)

Aktiv gegen multi-resistente Staphylokokken und Streptokokken

nur i.v.

Erstes Defensin mit einem spezifischen Zielmolekül = der Zellwandvorstufe

Lipid II (keine Porenbildung in der Membran)

Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese

Hoch validiertes Target (auch genutzt von Vancomycin),

neue Bindungsstelle, keine Kreuzresistenz

Derivat NZ2114, präklinisch, derzeit on hold

Plectasin

Science (2010) 328, 1168 - 1172

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Der genomische Ansatz

Ausgangspunkt ist das

Target (Zielmolekül), die

antibakterielle Substanz

wird erst nachfolgend

gesucht

Erstes bakterielles Genom,

Haemophilus influenzae

Fleischmann et al., Science, 1995

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Konzept des Target-basierten Ansatzes

Mehr als 1000 vollständig entschlüsselte bakterielle Genome verfügbar

ca. 1500 bis 6000 Gene pro Genom

Darunter vermeintlich mehr als 100 Breitspektrumtargets

nur maximal 20 Targets durch derzeitige Antibiotika adressiert

Auswahl eines neuen geeigneten Targets (Bioinformatik)

Entwicklung eines Testsystems (Molekurbiologie, Biochemie)

Screening nach neuartigen Inhibitoren

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NH O

N

S

N

O

OH

Cl Cl

F

NH

Fragment-basiertes Screening /

Strukturelles Design

Neue Gyrase-Inhibitoren

Pyrrolamide hemmen die GyrB ATPase (Astra Zeneca)

Fragment-Bibliothek mit optimierter Physikochemie

SAR durch Kernspinresonanzspektroskopie

Wiederholte Zyklen von Röntgenkristallograpie

<1 µg/ml MHKs S. pneumoniae, H. influenzae, M. catharralis

in vivo Aktivität noch schwach

Rationale Suche nach neuen Inhibitoren für ein validiertes Target

(ICAAC 2008 F-2025-29; 2009 F1-1977)

Bindungs-

tasche1

Bindungs-

tasche2

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Breitspektrum -lactamase Inhibitor für die

Kombinationstherapie

NXL-104 (Novexel, AstraZeneca; klinische Phase II in Kombination with

Ceftazidime) als potenter Inhibitor von Klasse A ESBLs, Klasse A

Carbapenemasen und Class C –Lactamasen

JAC (2009), Bnd.. 64, S. 326-329

N

N

O

O

NH2

OSO3H Na

+

NXL-104tetrahydro-diazepinone coreKPC-2: IC50 35 nM

-

S

R

Ser

O

N

carbamate

NXL-104 in CTX-M 15

Gut geeignet zur Therapie Gram-

negativer Infektionen incl.

Pseudomonas

Penems

1226 US $ mio

5%

Macrolides

4646 US $ mio

18%

Quinolones

4735 US $ mio

19%

Other antibiotics

3131 US $ mio

12%

Penicillins

4156 US $ mio

16%

Cephalosporins

7596 US $ mio

30%

20

Optimierung etablierter Antibiotikaklassen

Dieser Prozess liefert noch

immer die meisten

Neuzulassungen, darunter auch

Resistenzbrecher

Chinolone

19 %

Penicilline

16 %

Andere

12 %

Makrolide

18 % Peneme

5 %

Cephalosporine

30 %

weltweiter

Antibiotikamarkt

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Tigecyclin (Tigacil®)

Glycylcyclin (Tetracylin-Derivat)

Wyeth, Pfizer

Zulassung FDA 2005, EU 2006

Umgeht die Tetracyclin-Resistenzmechanismen „ribosomal protection“ und Efflux

Spektrum: Gram+

Gram- incl. ESBL Enterobacteriaceae

incl. Acinetobacter

ohne Pseudomonas

i.v. Applikation

Indikationen: amulante Pneumonie

komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

komplizierte intra-abdominale Infektionen

Sept. 2010 FDA erwirkt Änderung der Gebrauchsinformation

„increased risk of mortality“ ... Evtl. durch rein bakteriostatische Wirkung bedingt

Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen

N

H

O

N

H

OH O O

N

OH

O

NH2

N

OHOH

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Telavancin (Vibativ®)

Vancomycin-Derivat

Theravance, Astellas

FDA Zulassung Sept. 2009

EU Sept. 2011

Dualer Wirkmechanismus:

bakterielle Zytoplasmamembran als zweites Target

zusätzlich zum primären Target Zellwandvorstufe --> Membrandepolarisierung und

K+-Efflux

Spektrum: nur Gram+

i.v. Applikation

Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (FDA)

nosokomiale Pneumonie, 2nd line (FDA)

Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen NH

NH

POH

OOH

OH

O

NH

O OHO

OH

OHO

OHOH

Cl

Cl

NH

NH

NH

NH

OH

NH

O O

NO

O O

O

O

O

NHMe

OH

H

CO2H

OH

CONH2

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Ceftarolin (Teflaro®)

anti-MRSA Cephalosporin (5. Gen.)

Takeda, Forest, AstraZeneca

FDA Zulassung Okt. 2010

EU Sept. 2012

Gram +

Gram- zum Teil (keine ESBL und Anaerobier)

nicht gegen Pseudomonas

Beta-Lactam Antibiotikum mit Wirkung gegen PBP2a von Methicillin-resistenten

Staphylokokken

i.v. Applikation

Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen

ambulant erworbene Pneumonie

Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen

H

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ACHN-490

Neoglycosid (Aminoglycosid)

Achaogen,

klin. Phase II

nur Gram -

einschließlich Pseudomonas

Sterische Hinderung der Aminoglykosid-modifizierenden (= inaktivierenden)

Enzyme

i.v. Applikation

Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen

O

O

NH

OH

NH

NH2

OHNH

OH

OH

NH2NH

2

O

OH

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Fazit und Ausblick

Guter Wissensstand und Technologieplattform

Rückzug zahlreicher Pharmafirmen aus der Antibiotikaforschung, wiedererwachtes Interesse einzelner Unternehmen

Gram-positive Therapiemöglichkeiten (derzeit) akzeptabel (Fokus auf Staphylokokken), jedoch peroral wirksame, bakterizide und gut penetrierende Wirkstoffe weiterhin nötig

Gram-negative Pipeline sehr dünn, dort liegt jedoch ein aktueller Forschungsfokus

Etablierte Antibiotikaklassen liefern derzeit noch Resistenz-brechende Derivate

Massiver Mangel an neuen Wirkstoffklassen