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Z. Kinderheilk. 113, 303--311 (1972) by Springer-Verlag 1972 ErhShte Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen R. Sch6n und G. Schmierer Universit~ts-Kinderklinik Wien (Vorstand: Prof. Dr. tt. Asperger) Eingegangen am 9. Mai 1972 Elevated Blood Tyrosine in Newborn Infants Abstract. The results of routine determination of tyrosine blood levels in newborn infants are reported. Within 19 months 135, 439 children with average age 5,5 days were tested. 1357 (= 1~ were found to have a raised tyrosine level (> 4 mg~ 54% of there had a birth weight of more than 2500 g. Newborn infants with a low birth weight had substantially raised tyrosine levels far more often than normal weight newborn infants. 60% of those with a birth weight below 1500 g had initial tyrosine blood levels of over 10 mg~ in contrast to only 8% of normal weight newborn infants. In control determinations following vitamin C, the blood levels were found to be lower and the number of children with normal blood levels greater than in controls without vitamin C. The tendency towards normalization of tyrosine blood levels by vitamin C decreases markedly with decreasing birth weight. In- vestigations, conditions and result reported by other authors are discussed. Contrary to the opinions held so far hypertyrosinemia in premature infants may possibly have adverse effects; therefore excessive protein intake in premature infants is discouraged. Key words: Hypertyrosinemia -- Newborn Screening -- Tyrosine -- Guthrie- Test -- Tyrosinosis. Zusammen/assung. Es wird fiber die Ergebnisse der routinemg~l~igen Unter- suchungen yon Serumtyrosinspiegeln an Neugeborenen in 0sterreich berichtet. Unter 135439 in einem Zeitraum von 19 Monarch im Durchschnittsa]ter yon 5,5 Tagen getesteten Neugeborenen fanden sich 1357 (= 1%) mit erh5hten Tyrosin- spiegeln (=> 4 mg~ Davon hatten 54% ein Geburtsgewicht yon mehr als 2500 g. Von starken ErhShungen waren Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht wesentlich hg~ufiger betroffen als normalgewichtige Neugeborene. Bei 600/o der Neugeborenen mit erhShtem Tyrosinspiegel und Geburtsgewicht unter 1500 g lagen die Initialwerte fiber 10 mg~ aber nur bei 8% der normalgewiehtigen Neugeborenen mit ttypertyrosin~mie. Bei Kontrolluntersuchungen nach Gabe yon Vitamin C sind die Blutspiegel niedriger und die Zahl der Kinder mit normalem Blutspiegel grSl]er als bei Untersuchungen ohne Vitamin C-Gabe. Die Tendenz zur Normalisierung des Tyrosinspiegels unter Vitamin C nimmt mit fallendem Geburtsgewicht deutlich ab. Untersuchungsbedingungen und Ergebnisse anderer Autoren werden mitgeteilt. Da Hypertyrosin~mie bei Friihgeborenen entgegen den bisherigen Ansiehtcn m6g- licherweise doch zu Sch~idigungen fiihren kann, wird yon EiweiBzufuhr yon mehr als 4 g/kg/Tag bei Frfihgeborenen abgeraten.

Erhöhte Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen

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Z. Kinderheilk. 113, 303--311 (1972) �9 by Springer-Verlag 1972

ErhShte Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen

R. Sch6n u n d G. S c h m i e r e r

Universit~ts-Kinderklinik Wien (Vorstand: Prof. Dr. t t . Asperger)

Eingegangen am 9. Mai 1972

E l e v a t e d B lood Tyros ine in N e w b o r n I n f a n t s

Abstract. The results of routine determination of tyrosine blood levels in newborn infants are reported. Within 19 months 135, 439 children with average age 5,5 days were tested. 1357 ( = 1~ were found to have a raised tyrosine level (> 4 mg~ 54% of there had a birth weight of more than 2500 g. Newborn infants with a low birth weight had substantially raised tyrosine levels far more often than normal weight newborn infants. 60% of those with a birth weight below 1500 g had initial tyrosine blood levels of over 10 mg~ in contrast to only 8% of normal weight newborn infants. In control determinations following vitamin C, the blood levels were found to be lower and the number of children with normal blood levels greater than in controls without vitamin C. The tendency towards normalization of tyrosine blood levels by vitamin C decreases markedly with decreasing birth weight. In- vestigations, conditions and result reported by other authors are discussed. Contrary to the opinions held so far hypertyrosinemia in premature infants may possibly have adverse effects; therefore excessive protein intake in premature infants is discouraged.

Key words: Hypertyrosinemia - - Newborn Screening - - Tyrosine - - Guthrie- Test - - Tyrosinosis.

Zusammen/assung. Es wird fiber die Ergebnisse der routinemg~l~igen Unter- suchungen yon Serumtyrosinspiegeln an Neugeborenen in 0sterreich berichtet. Unter 135439 in einem Zeitraum von 19 Monarch im Durchschnittsa]ter yon 5,5 Tagen getesteten Neugeborenen fanden sich 1357 (= 1%) mit erh5hten Tyrosin- spiegeln (=> 4 mg~ Davon hatten 54% ein Geburtsgewicht yon mehr als 2500 g. Von starken ErhShungen waren Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht wesentlich hg~ufiger betroffen als normalgewichtige Neugeborene. Bei 600/o der Neugeborenen mit erhShtem Tyrosinspiegel und Geburtsgewicht unter 1500 g lagen die Initialwerte fiber 10 mg~ aber nur bei 8% der normalgewiehtigen Neugeborenen mit ttypertyrosin~mie. Bei Kontrolluntersuchungen nach Gabe yon Vitamin C sind die Blutspiegel niedriger und die Zahl der Kinder mit normalem Blutspiegel grSl]er als bei Untersuchungen ohne Vitamin C-Gabe. Die Tendenz zur Normalisierung des Tyrosinspiegels unter Vitamin C nimmt mit fallendem Geburtsgewicht deutlich ab. Untersuchungsbedingungen und Ergebnisse anderer Autoren werden mitgeteilt. Da Hypertyrosin~mie bei Friihgeborenen entgegen den bisherigen Ansiehtcn m6g- licherweise doch zu Sch~idigungen fiihren kann, wird yon EiweiBzufuhr yon mehr als 4 g/kg/Tag bei Frfihgeborenen abgeraten.

304 R. Sch6n und G. Schmierer:

Untersuchungen des Serumtyrosinspiegels liegen in grogen Zahlen yon nieht selektierten Neugeborenen vor yon Avery u. M i t a r b . (15000, 1967), Levy u. M i t a r b . (117752, 1969) und von Veale u. M i t a r b . (93417, 1971). Im folgenden sollen die Ergebnisse yon Sereenhlg-Untersuehungen auf Tyrosinose an 5sterreichischen Neugeborenen mitgeteilt werden.

Material und Methode

:Die routinem~i.13ige Bestimmung des Serumtyrosinspiegels bei Neugeborenen wird im P~ahmen des ,,Osterreichischen Programms zur Friiherfassung angeborencr Stoff- wechselanomMien" seit Miirz 1970 durchgefiihrt [9]. Zur Untersuchung wird die ent- sprechende Variante des Bakterienhemmtestes nach Guthrie verwendet. Als untere Grenze fiir weitere Kontrolluntersuchungen wurde ein Blutspiegel yon 4 mg~ Tyrosin festgese'~zt.

Bis Oktober 1971 wurden 135439 Ncugeborene untersucht. Die erste Blutabnahme eriblgte beim fiberwiegenden Tell der Nengeborenen (85%) bis zum 10. Lebenstag, grSBtenteils zwisehen dem 4. und 7. Lebenstag, durehsehnittlieh mit 5,5 Tagen Alter. Bei 1357 (= 1%) fand sieh eine Erh6hung des Serumtyrosinspiegels auf 4 mg% oder darfiber.

Von den 1357 Erh6hungen (Tabelle 1) imponierten zwei Drittel als leiehte (bis 6mg% ), und nut 11% der Initialblutspiegel lagen fiber

20 mg~ . Das Geburtsgewieht ist uns aber nut yon knapp 60% (766) dieser Neu-

geborenen mig erhShten Tyrosinblutspiegeln bekannt, da es aus organi- satorisehen und Erfahrungsgriinden erst seit Dezember 1970 bei Kon- troilen angegeben wird. Von den 766 Neugeborenen geh6ren 35 der Ge- wiehtsgruppe bis 1500 g an (A; 4,6% der initialen Erh6hungen), 139 der Gruppe zwischen 1501 und 2000 g (B; 18,1~ ) und 180 der zwischen 2001 und 2500 g (C; 23,3~ 412 von 766 Neugeborenen mit Hypertyrosin- /~mie (= 54%) hatten ein Geburtsgewieht fiber 2500 g.

Es zeigte sich eine deutliehe Zunahme der It~ufigkeit stark erh6hter Tyrosinspiegel mit abnehmendem Geburtsgewieht (Tabelle 2). So haben in Gruppe A yon 35 Neugeborenen nieht weniger als 21 ( = 600) Initial-

Tabelle 1. Alter bei erster Blutabnahme und InitiMblutspiegel > 4 mg~ von 135439 Neugeborenen

Alterin Tagen 4--6 > 6--10 > 10 20 > 20 mg~ bei Erstabnahme

< 10 814 150 87 111 i162 11--20 68 17 14 21 120

> 21 41 3 9 22 75

923 170 110 154 1357

ErhShte Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen 305

Tabelle 2. Initialblutspiegel __> 4 mg~ Tag der Erstabnahme und Geburtsgewicht yon 766 Neugeborenen

Alter in Tagen 4--6 > 6--10 > 10 20 > 20 mg~ bei Erstabnahme Tyrosin

A < 10 7 1 4 5 17 bis 1500 g 11--20 3 - - 1 2 6

> 21 2 1 1 8 12

12 2 6 15 35

I3 < 10 49 12 12 16 89 1501--2000 11--20 12 7 7 7 33

> 21 13 - - 1 3 17

74 19 20 26 139

C < 10 94 23 13 15 145 2001--2500 11--20 15 4 3 6 28

>21 5 1 1 - - 7

114 28 17 21 180

D < 10 328 35 17 14 394 fiber 2500 11--20 12 1 - - 1 14

> 21 3 - - - - 1 4

total > 2500 343 36 17 16 412 total < 2500 200 49 43 62 354

b]utspiege] fiber 10 m g % , in Gruppe D aber yon 412 nur 33 ( = 8%).

Dementsprechend fiberwiegen in Gruppe D die leichten ErhThungen

(83% der Ini t ia lblutspiegel ]iegen bier nieht hTher als 6 rag%).

Von den 1357 Neugeborenen mi t erhThtem Ini t ia lblutspiegel erhiel ten

wh" 1041 ( = 76,6%) verwer tbare Kont ro l lb lu tabnahmen, yon einem Teil

der fibrigen Neugeborenen (vor a]lem yon Frfihgeborenen) erhiel ten wir

Todesmeldungen. Die Kont ro I lb lu tabnahmen wurden fiblicherweise naeh einer 4~/igigen Gabe yon 4 • 50 mg/die Vi tamin C vorgenommen.

Daher liegen Kont ro l lb lu tabnahmen , vor denen kein Vi tamin C ver-

abreieht wurde, in geringerer Zahl vor (Tabelle 3). In jeder der Gruppen

A, B und C ist die Zahl der Kinder , die ohne Therapie unter den Grenz-

wert von 4 m g % abgefallen waren, etwa gleieh gro• wie die Zahl der

Kinder mi t weiterhin erh6hten Tyrosinspiegeln; in Gruppe D waren zwei Dr i t te l under 4 m g % abgesunken, die verble ibenden Erh6hungen waren

vorwiegend leiehte. Auffal lend hoch ist der Antei l yon Erh6hungen fiber 20 m g % in A und B, bier k o m m t es auch zu der von Methews u. Par t ing-

ton [7] beobachte ten bimodalen Verteilung.

20 Z. Kinderheilk., Bd. 113

306 R. SchSn u n d G. Schmiere r :

T~belle 3. K o n t r o l l e n ohne V i t a m i n C-Gabe

Al te r in T a g e n < 4 4 - - 6 > 6 - - 1 0 > 10 - -20 > 20 r a g % bei Kon t ro l l e Ty ros in

A 2 1 - 4 0 1 3 4 > 41 7 3 1 4

7 4 4 8

B 21-4--40 4 2 5 7 > 41 7 2 l 3

11 4 6 10

C 21-4-40 4 2 1 2 5 > 41 6 5 1 1 7

10 7 2 3 12

D 2 1 - 4 0 22 10 3 1 1 15 > 41 26 8 1 9

to t a l > 2500 48 18 3 1 2 24 to t a l < 2500 28 15 2 13 30

Tabel le 4. K o n t r o l l e n u n t e r V i t a m i n C

Al te r in T a g e n < 4 4 - - 6 > 6 - - 1 0 > 10 - -20 > 20 mg~ bei Kon t ro l l e Tyros in

A 1 1 - - 2 0 4 3 1 4 2 1 - 4 0 6 5 3 1 9 > 41 7 2 3 5

17 10 (12) 6 (2) 0 (6) 2 (15) 18 (35)

B 1 1 - - 2 0 18 4 1 5 2 1 - - 4 0 66 19 5 2 26 > 41 17 2 2

101 25 (74) 5 (19) 1 (20) 2 (26) 33 (139)

C 11 - -20 39 3 2 1 6 2 1 - - 4 0 82 11 2 1 14 > 41 24 6 1 7

145 20 (114) 5 (28) 2 (17) 0 (21) 27 (180)

D 1 1 - - 2 0 61 10 2 12 2 1 ~ 0 195 32 4 1 37

> 41 80 9 9

to t a l > 2 5 0 0 336 51 (334) 6 (36) 1 (17) 0 (16) 58 (412) to t a l < 2 5 0 0 263 55 (200) 16 (49) 3 (43) 4 (62) 78 (354)

>20-

20-

10-

8-

6-

4-

2-

10 20 30 40 Tage

ErhSht~ Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen 307

g

50 60 70

Abb. 1 a. Tyrosinblutspiegel yon Kindern mit ls Hypertyrosin/imie und einem Geburtsgewicht unter 1500 g

>20

20

10

8

6

4.

2

10 20 30 40 50 60 70 80 Tage

Abb. 1 b. Tyrosinblutspiegel yon Kindern mit ]/ingerdauernder Hypertyrosins und einem Geburtsgewicht yon 1501--2000 g

20*

>20 -

20-

10-

8-

6-

4-

2-

10 20

308 R. Sch6n und G. Schmierer:

2001-2500g

3'0 ~'o s'o so 70 80 90 loo 11o 12o Tage

Abb. 1 c. Tyrosinblutsloiegel yon Kindern mit l~ngerdsuernder Hyper~yrosin~mie trod einem Geburtsgewicht yon 2001--2500 g

>20-

20-

10

8

6-

4-

2-

~ ~ > 2500g

10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 Toge

Abb. t d. Tyrosinblutspiegel yon Kindern mit l~ngerdatternder Hypertyrosin~mie und einem Geburtsgewicht yon fiber 2500 g

Erh6hte Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen 309

Die Tyrosinblutspiegel yon Kontrollen nach Vitamin C-Gabe sind in Tabelle 4 aufgegliedert. Zum Vergleieh sind die Zahlen der Initialwerte in Klammer dazugesetzt. Hier kommt es bei den einzelnen Gruppen in versctfiedenem MaB zum Absinken der Blutspiegel unter 4 mg%. Trotz Vitamin C-Gabe weiter bestehende ErhShungen, in Gruppe A die tI~lfte, in Gruppe B nur mehr ein Viertel der Kontrollen, sind vorwiegend leieht oder ms und liegen nur je 2real fiber 20 mg %. In den Gruppen C und D finden sieh naeh Vitamin C-Gabe noch weniger Erh6hungen (je etwa 15%). ErhShnngen fiber 10 rag% sind selten, fiber 20 rag% fehlen sie fiberhaupt.

In den Abb. 1 a - -d sind Verlaufskurven l~ngerdauernder Tyrosin- erh6hungen dargestellt ; die vollen Punkte entspreehen Kontrollen unter Vitamin C-Gabe. t t ier wird ebenso wie bei Verg]eieh der Tabel]en 3 und 4 der bekannte Effekt von Vitamin C ersichtlich.

Bei einem Teil tier kontrollierten Kinder steigt der Tyrosinblutspiegel in den ersten Woehen z. T. sogar trotz Vitamin C-Gabe an. Da es aueh bei Neugeborenen mit normalen Initia]blutspiegeln, zumindest unter ei- weiBreicher Kost, zu einem Anstieg fiber den Kontrollgrenzwert kommen kann, dfirfte die I-I~ufigkeit yon TyrosinerhShungen bei sp/iterer Ab- nahme gr6ger sein.

Die Normalisierung der Tyrosinblutspiegel erfolgte zumeist zwisehen der 3. und 12. Lebenswoehe, bei einigen Ss allerdings erst naeh mehrmaliger Vitamin C-Gabe, wobei es bei Kontrollen ohne Vitamin C h/mfig wieder zu einem Anstieg gekommen war. Aueh hierbei tiberwiegen Kinder aus den Gruppen A und B deutlieh.

Diskussion

Mit der transitorisehen Hypertyrosin~mie Frtihgeborener befassen sich seit ihrer Besehreibung 1939 durch Levine [4] zahlreiohe Publikatio- nen. ~ber die transitorische Hypertyrosin~mie auch bei reifen Neu- geborenen berichten unter anderem Wong u. Mi tarb . [12], Avery u. M i t -

arb. [1] und Levy u. Mi ta rb . [6]. Die Angaben fiber die tt~ufigkeit liegen je naeh Untersuchungsgut zwisehen 30 (bei Frfihgeborenen) und 1,5% (bei Reifgeborenen), wobei die versehiedenen Untersuehungen hinsicht- lich Gestationsalter und Zahl der Probanden, aber aueh der Methode und des Blutspiegels, der als erh6ht gewertet wurde, Untersehiede aufwiesen.

Bremer u. M i t a r b . [2] fanden bei 50 untersuchten Frfihgeborenen in 30% deutliche Erh6hungen des Tyrosinblutspiegels, Avery u. M i ta rb . [1] unter 15 000 Neugeborenen ebenfalls bei 30% der Frfibgeborenen starke (> 18,1 mg%) und bei 10% der reifen Neugeborenen leiehte (> 4,5 mg) Erh6hungen. Levy u. Mi ta rb . [6] fanden bei 1,8% yon 117752 Neu- geborenen erh6hte Tyrosinspiegel (_> 5 mg~ der Anteil der Reif-

310 1~. Sch6n und G. Schmierer:

geborenen betrug davon 24%. Wong u. M i t a r b . [12] fanden bei 1,5% yon 3322 Reifgeborenen, Veale u. M i t a r b . [11] bei 1,68% yon 93417 Neu- geborenen erh6hte Tyrosinspiegel, die von diesen beiden Autoren an- gegebene Grenzkonzentration lag aber mit 8 mg~o hSher als bei anderen Autoren.

Die Auswirkung des Zeitpunktes der ersten Blutabnahme auf die Zahl der gefundenen Hypertyrosin/~mien zeigte Veale, der bei Abnahme am 4. oder 5. Lebenstag nur 1,68% ErhShungen, bei sp~iterer Abnahme aber mit 3 % eine fast doppelt so hohe H/tufigkeit fund. Auf die Bedeutung hoher Eiweil3zufuhr ffir die Entstehung der Hypertyrosin~mie Neu- geborener wiesen u. a. Henze u. Bremer [3] und Avery u. M i t a r b . [1] so- wie Mathews u. Partington [7] hin. Wir haben nur ffir Einzelfglle An- gaben fiber die Eiweigzufuhr, im allgemeinen werden abet hierzulande Frfihgeborene eiweigreieher ern~hrt als t~eifgeborene. Die Wirkung yon Vitamin C auf erh6hte Tyrosinspiegel ist ebenfalls seit 1939 durch Levine [4] bekannt und seither oft studiert worden. Sic war aueh bei den yon uns beobachteten Verlaufskontrollen in den meisten F~llen nachzuweisen.

Die transitorisehe Itypertyrosin/~mie wurde bisher allgemein als harm- los angesehen, doeh haben die Beobaehtungen yon Menkes [8] und Levy [5] zumindestens ffir Frfihgeborene mit Geburtsgewicht yon 2000 g und dariiber Seh/idigungen durch Hypertyrosin~mie wahrscheinlich gemaeht. Auf Grund dieser Beobachtungen seheint es ratsam, Eiweigzufuhr yon mehr als 4 g/kg/die bei Frfihgeborenen zu vermeiden.

Die gro/3e Zahl transitoriseher, Kontrollen erfordernder Hypertyrosin- s stellt eine betr~ehtliche organisatorische Belastung eines auch Tyrosinose suehenden Sereening-Programmes dar, und es erseheint un- sicher, ob durch Verfolgung der in der ersten Lebenswoehe auftretenden ErhShungen eehte Tyrosinosen erfagt werden kSnnen.

Literatur

1. Avery, 1~I. E., Clew, C. L., Menkes, J. H., l~amos, A., Scriver, C. R., Stern, L., Wassermann, B. P. : Transient tyrosinemia of the newborn: dietary and clinical aspects. Pediatrics 39, 378 (1967).

2. Bremer, tI. J., Tosberg, P., ttSnscher, U. : Untersuchungen fiber die Tyrosin- Stoffwechsel-StSrung Frfihgeborener. I. Ver~nderungen des Tyrosin- und Phenylalaninspiegels im Blur Frfihgeborener wahrend der ersten Lebenswochen. Ann. paediat. 206, 12 (1966).

3. Henze, H., Bremer, H. J. : Die transitorisehe I-Iypertyrosin~mie junger S~ug- linge und ihre Beziehung zum Vitamin C. Nschr. Kinderheilk. 117, 433 (1969).

4. Levine, S. Z., Marples, E., Gordon, H. H. : Defect in metabolism of aromatic amino acids in premature infants: role of vitamin C. Science 90, 620 (1939).

5. Levy, I-I. L.. Zit. bei 11. 6. Levy, It. L., Shih, V. E., Madigan, P. IV[., Mac Cready, 1~. A.: Transient

Tyrosinemia in full-term infants. J. Amer. reed. Ass. 209, 249 (1969).

ErhShto Tyrosinblutspiegel bei Neugeborenen 311

7. Mathews, J. Partington, M. W.: The plasma tyrosine levels of premature babies. Arch. Dis. Childh. ~9, 371 (1964).

8. Menkes, J. H., Welcher, D. W., Levi, H. S., Dallas, J,, Gretsky, N. E.: Rela- tionship of elevated blood tyrosine to the ultimate intellectual performance of premature infants. Proceedings, XIII. Intern. Congress of Pediatrics, Vol. III , p. 83, Wien 1971.

9. Thalhammer, 0., Scheibenreiter, S., Biedl, E. : Uber das 5sterreichische Pro- gramm zur :Friiherfassung angeborener Stoffwechselanomalien. Wien. klin. Wschr. 82, 1 (1970).

10. Tosberg, P., Bremer, It. J., Spliedt, A. : Zur TyrosinstoffweehselstSrung Friih- geborener: die Vitamin C-Abhangigkeit des Tyrosinspiegels im Blur Friih- geborener. Helv. paediat. Aeta 21 fase. 5, 439 (1966).

11, Veale, A. M. O., Lyon, I. C. T., Houston, I. B. : Neonatal Blood Tyrosine Eleva- tions. N. Z. reed. J. 74, 83 (1971).

12. Wong, P. W. K., Lambert, A. M., Komrover, G. M. : Tyrosinemia and Tyrosyluria in infancy. Develop. reed. Child. Neurol. 9, 551 (1967).

Dr. R. Sch5n Universitiits-Kinderklinik A-1097 Wien IX, Lazarettgasse 14 0sterreieh