Erich FLÖGEL, MD

FRAGEN ZU FALLBEISPIEL 2

1. Welcher Laborbefund fehlt für die Diagnose? Welcher Erreger verursachte die Erkrankung?

2. Wie infizierte sich der Patient? Welche anderen Übertragungswege gibt es?

3. Wie kann die Übertragung dieses Erregers verhindert werden?

4. Welcher andere Erreger kann eine Superinfektion in Patienten mit dem diagnostizierten Erreger verursachen?

5. Welche anderen Komplikationen, neben der Koinfektion, kann der diagnostizierte Erreger verursachen?

HEPATITIS B VIRUS

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HBV: EIGENSCHAFTEN

• DNA-Virus• 42 - 45 nm im Durchmesser• Hülle und Kapsid (core)• Mitglied der Hepadnaviridae• 2 Hauptgenotypen (ad, ay), zahlreiche Mutanten

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HBV: VORKOMMEN

• Ca. 350 Mio. Virusträger weltweit (WHO 1998)• Ca. 1 Mio. Tote / Jahr

Asien-Pazifik75%

RdW

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% Virusträger% Virusträger < 2%< 2% 2-7%2-7% > 8%> 8%

HBV: VORKOMMEN

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TransfusionTransfusions-s- uund nd TTransplanteransplantempfängermpfänger

MMultiple ultiple SSexualpartner exualpartner

Beschäftigte imBeschäftigte imGesundheitssystemGesundheitssystem

NeNeugeboreneugeborene vvoonnVirusträgerinnenVirusträgerinnen

IntravenIntravenöössDrogenabhängigeDrogenabhängige

InhaftierteInhaftierte uund nd andereandere ininstitutionalisiertstitutionalisiert LebendeLebende

HBV: VORKOMMEN

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HBV: ERKRANKUNG

• Akute Hepatitis B– Inkubationszeit 2 - 6 Monate– Übergang in chronische Hepatitis B:

• bei ca. 90% der Neugeborenen• bei ca. 10% der Jugendlichen und Erwachsenen

• Chronische Hepatitis B

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AKUTE HEPATITIS BPOTENTIELLE SYMPTOME

• Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalbeschwerden, Diarrhoe

• Müdigkeit, Mattigkeit, Abgeschlagenheit• (bei 10 - 20% der Patienten:) Fieber, Exantheme, Influenza ähnliche Symptome, Ikterus

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CHRONISCHE HEPATITIS BPOTENTIELLE SYMPTOME

• Symptome wie bei akuter Hepatitis B• Myalgien, rheumatoide Gelenkbeschwerden• Zunehmende Schwäche• Symptome der Zirrhose• Symptome des hepatozellulären Karzinoms

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CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

30 - 50 30 - 50 JahreJahre

Fibrose ZirrhoseHepatozelluläres

Karzinom Tod

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CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

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CHRONISCHE HEPATITIS B: VERLAUF

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DIAGNOSTIK DER HEPATITIS B

• Klinik / Anamnese (akut – chronisch)• Biochemische Marker (unspezifisch)

– ALT, AST, LDH– GGT, AP, Bilirubin

• Virale Marker (spezifisch)– Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis)– Indirekt (Antikörpernachweis)

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DIAGNOSTIK DER HEPATITIS BANTIGENNACHWEIS

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DIAGNOSTIK DER HEPATITIS BANTIKÖRPERNACHWEIS

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DIAGNOSTIK DER HEPATITIS BGENOMNACHWEIS

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HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER

Inkubation Akute Chronische Hepatitis B Hepatitis B

HBsAg + + +

Anti-HBs - - -

Anti-HBc - + +

Anti-HBc-IgM - + - (+)

HBeAg - + +

Anti-HBe - - -

HBV-DNA + (+) +++ +++

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Chronischer Zustand nach Carrier Hepatitis B

HBsAg + -

Anti-HBs - +

Anti-HBc + +

Anti-HBc-IgM - -

HBeAg - (+) -

Anti-HBe + - (+)

Serum HBV-DNA + -

HEPATITIS B-STADIEN: SERUMPARAMETER

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DIAGNOSTIK BEIVERDACHT AUF HEPATITIS B

• HBs-Ag + Anti-HBc + (Anti-HBs)– wenn HBs-Ag positiv

Anti-HBc-IgM + HBe-Ag + Anti-HBe

wenn Anti-HBc-IgM + HBe-Ag negativ HBV-DNA

– wenn HBs-Ag negativ + Anti HBc positiv

HBV-DNA (+ Anti-HCV)– wenn HBs-Ag negativ + Anti-HBc negativ

Anti-HAV + Anti-HCV

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HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM

Cobas Amplicor HBV Monitor Test

4 x 102 (unt. Detektionslimit) - 2 x 105 HBV DNA Kopien/ml

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SECOND QCCA HBV PROFICIENCY PANELErgebnisse der schwach-positiven Probe

(1000 Kopien/ml, Subtyp ay)

Test Detektionslimit (Kopien/ml)

Labors Positiv (%)

bDNA (Bayer-Chiron) 700000 5 0Hybridisierung(Digene - ultrasensitiv)

4700 5 1 (20)

PCR (Roche) 400 20 18 (90)

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HBV DNA-SPIEGEL IM SERUM

Patientengruppen Median (Kopien/ml)

Chronische Hep. B 8.3 x 108

Asymptomat. Carrier 5.6 x 103

> 12 Mo. Remission unter Nachweisgrenze

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HBV UND SCHWANGERSCHAFT

• HBsAg - Screening– 80-95% vertikale Übertragung bei

HBsAg-/HBeAg-positiver Mutter– 10-15% vertikale Übertragung bei HBsAg-

positiver und HBeAg-negativer Mutter

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HBV UND SCHWANGERSCHAFT

• Vertikale Übertragung– Antepartum (transplazentar)

• Selten (HBV DNA in Fruchtwasser nicht nachgewiesen; in <5% im NS-Blut)

– Intrapartum• Geburtsmodus

– Postpartum• Stillen

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IMMUNISIERUNG DES NEUGEBORENEN

• HBIg (100 IU) und 1. aktive Teilimpfung innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt

• 2. aktive Teilimpfung nach 1 Monat• 3. aktive Teilimpfung nach 6 Monaten

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HBV: IMPFPROPHYLAXE

• Twinrix®

• Engerix®

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THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS B

• Ziel: HBe-Serokonversion; signifikanter Abfall der Serum HBV DNA (e-minus Mutanten!); Verbesserung der Leberhistologie

• Interferon-alpha-Monotherapie*• Lamivudine-Monotherapie*• Adefovir-Monotherapie

– wenn IFN kontraindiziert, wenn Resistenzmutationen• Transplantierte• Dekompensierte zirrhotische Patienten (vor LTX)• Psychische Erkrankung in der Anamnese

* Kombinationstherapie in klinischen Studien

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THERAPIE DER CHRONISCHEN HEPATITIS BNUKLEOSIDANALOGA

• Nukleosidanaloga hemmen kompetitiv die für die Replikation erforderliche Reverse Transkriptase vorzeitiger Kettenabbruch

• Lamivudine• Adefovir• Emtricitabine • Entecavir (Phase III) • (Famciclovir; Lobucavir)

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LAMIVUDINETHERAPIE DERCHRONISCHEN HEPATITIS B

3

4

5

6

7

8

9

10

0 200 400 600 800 1000

Tage nach Therapiebeginn

Lo

g H

BV

DN

A c

/ml

Log HBV DNA

3

4

5

6

7

8

9

10

0 200 400 600 800 1000

Tage nach Therapiebeginn

Lo

g H

BV

DN

A c

/ml

Log HBV DNA

Lamivudinetherapie

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LAMIVUDINETHERAPIE DERCHRONISCHEN HEPATITIS B

0

10

20

30

40

50

60

M12 M24 M36

anti-HBe

Pol mt

Pat

ien

ten

(%

)

Leung et al., 2001

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HBV: LAMIVUDINERESISTENZ

tp spacer rhrt

CBAF DE

PreS1

PreS2

HBsAg

rtL180M rtM204V/I/S

rtV173L rtV207M/I/V

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LAMIVUDINE-ASSOCIATED MUTATIONS IN THE HBV S GENE

Four open reading frames, the S, C, X, and P genes, have been identified within the HBV genome. Because of the overlap of the P and S genes, lamivudine-associated mutations produce changes in the S gene, too. As a consequence, lamivudine-resistant HBV isolates show alterations in the ‘a’ determinant of the HBsAg protein. Lamivudine-selected HBsAg protein changes may have important virological and clinical implications: They may escape neutralization by vaccine induced anti-HBs antibodies and may thus have the potential to become vaccine escape mutants. The widespread use of lamivudine may lead to infection of vaccinated individuals and potentially reduce the efficacy of current HBV vaccines.

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HBV: LAMIVUDINERESISTENZ

YMDD*tat.atg.gat.gat

YVDDtat.gtg.gat.gat

YIDD

YSDDtat.agt.gat.gat

tat.ata.gat.gat

tat.att.gat.gat

tat.atc.gat.gat

* rtM204

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HBV: LAMIVUDINERESISTENZ

Genotyp Inzidenz (%) Resistenzmotifs

A 29 8

B 10 3

C 7 1

D 27 12

E 8 2

F 0 0

G 1 0

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RESISTENZGENBESTIMMUNGABLAUF

• Extraktion der viralen DNA• PCR• Sequenzierreaktion

• Elektrophorese

• Datenanalyse

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MOLEKULARES LAMIVUDINETHERAPIEMONITORING

• Serum HBV DNA-Bestimmung vierteljährlich (bis Therapieende)

• Bei Anstieg >0.5 log10 im Vergleich zum Vorwert Test auf Mutationen im HBV DNA-Polymerasegen

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HDV: EIGENSCHAFTEN

• Unvollständiges RNA-Virus• Sehr klein (19 nm im Durchmesser)• Benötigt die Hülle (HBsAg) des HBV (Helfer-Virus) zu seiner Replikation tritt daher nur als Simultaninfektion (mit HBV) oder als Superinfektion (bei bestehender HBV-Infektion) auf

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HDV: ERKRANKUNG, SYMPTOME

• Akute Hepatitis D– Inkubationszeit 2 - 6 Monate– Übergang in chronische Hepatitis D:

• bei Simultaninfektion in 5 - 10%• bei Superinfektion in 70 - 90%

• Chronische Hepatitis D– Fulminanter Verlauf relativ häufig

• Symptome ähnlich denen bei Hepatitis B

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HDV: DIAGNOSTIK, PROPHYLAXE

• Vorhandensein von HBsAg und HBV-DNA obligatorisch

• Virale Marker– Direkt (Antigennachweis, Genomnachweis)

• HDV-Ag, HDV-DNA

– Indirekt (Antikörpernachweis)• Anti-HDV-IgM, Anti-HDV-IgG

• HBV-Prophylaxe