Dr. med. Klaus Rose, M.D., M.S.klausrose Consultingklaus.rose@klausrose.net 1

11. Gesent-Symposium 11. Dezember 2015, Bonn

ZNS PIPs

ZNS - Zentrales NervensystemPIP - Pediatric Investigation Plan

• In Kraft seit 2007- folgt US Gesetzgebung (seit 1997) • Kombiniert Verpflichtung mit Belohnung • PIP am Ende humaner PK Studien • Ohne PIP keine Bearbeitung von Neuzulassungsanträgen • Pädiatrisches Komitee (PDCO) entscheidet über PIPs, waivers und . . .

deferrals. 66 Mitglieder + alternates für EU Staaten, health xxxxxxx . . Professionals & Patientenvertretungen

• Belohnung von 6 Monaten SPC* Verlängerung • EMA team: 18 pediatric coordinators, 9 Admins, unterstützt von . . . .

Angestellten der Zulassungsbehörden der grossen EU Staaten

EU Pädiatrische Gesetzgebung

*SPC Supplementary Protection Certificate klaus.rose@klausrose.net2

3klausrose Consulting

PIP: Struktur, Dimensionen, Analysierbarkeit

• PDCO kann pädiatrische Indikation festlegen, wenn unter der ‘condition’ in der hierarchische MeDRA Klassifizierung ggf anders als bei Erwachsenen

• Überblick Krankheitsbild & Therapien bei Erwachsenen und Kindern; präklinischer & klinischer Entwicklung; "vorgeschlagene" ‘measures’: - Kinderfreundliche Formulierung(en) – vs. traditionelle Tablette- Präklinik: meistens Studien an jugendlichen Tieren- Klinische Studien: alle Altergruppen müssen rechtfertigt werden

• Krankheiten gibt es bei Menschen, nicht bei Zahlen oder Prinzipien • Seit 2014 publiziert: 5 PIPs mit Studien bei metastasiertem Melanom

von Jugendlichen. Geschätzte Inzidenz: 40-45 pro Jahr ganze EU• Neue termini technici: "ghost studies" und "therapeutic hostages"• Ein isolierter PIP mag vernünftig erscheinen, aber nicht im Kontext

Multiple Sklerose (MS)• International Pediatric MS Study Group (IPMSSG) Meeting 2012 • Kliniker, FDA, EMA, Health CAN, COG (Children’s Oncology Group)• "... effective completion of only 1–2 studies with sample sizes of

between 250 and 500 patients, each within a 2- to 3-year time period, is feasible. Such restrictions result in the need to prioritize trials for the most promising and safe therapies to evaluate."

• "Dilution of effort through an “open market” approach will lead to insufficient enrollment in multiple concurrent clinical trials and failure to bring appropriate therapies to the pediatric population in a timely fashion. … . An alternate approach … prioritization of the most promising agents for pediatric MS and a timely stepwise approach to initiating and completing these clinical trials. «

• In anderen Worten: zu viele Studien ghost studies, therapeutic hostages (Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015)

11 MS PIPs mit auferlegten Studien

Industry-Sponsored Ped MS trials clinicaltrials.gov

Terflunamide FDA approval letter: PK, S&E vs. appropriate control•NCT02201108 entspricht PIP Anforderung. •Placebo Studie an Kindern mit einer schweren Erkrankung?!•Länder: USA, AUS, B, CDN, EST, F, GR, IL, RL, RUS, TR, UKDM fumarate, NCT02428218: Not yet recruiting Länder: BR, RO, E, SLO, USA, BIH, KWT, SRB, I, EST, A, RUS, PE, HR, H, CDN, UK, PL, RA

Siallorrhoe• Bei Kindern mit spastischer Lähmung ist unkontrollierter Speichel-

fluss ein ernsthaftes medizinisches und soziales Problem• Glycopyrrolat (GP) Lösung 2010 von der FDA als Cuvposa für

Siallorrhoe bei Kindern mit spastischer Lähmung zugelassen• GP PIP EMEA-001366-PIP01-12-M02: ● altergerechte Formulierung;

● BÄ mit Cuvposa in adults ● Literaturreview GP bei päd Sialorrhoe• EMEA-001591-PIP01-14: Cuvposa PIP verweigert. FDA-zugelassene

Formulierung sei unsicher (↑↑ Propylenglykol)• Haarsträubende Begründungen, incl. WHO Richtlinien mit

theoretischen Risiken in 3-4 jährigen Kindern• Nebenwirkungsberichte USA: unwichtig, ‘’sowieso underreporting’’ • Für ein in Zusammenarbeit mit der FDA entwickeltes Kinder-

medikament wird die EU Zulassung von EMA/PDCO blockiert!

Ebenen von PIP Entscheidungsmusters • Krankheiten, die bei Erwachsenen häufig und bei Kindern selten sind:

enthusiastisches Anordnen von vielen, vielen klinischen Studien ghost studies und therapeutic hostages

• Dogmatische Entscheidungen in Einzelfällen, z.B. Siallorhöe

• Andere Krankheitsbereiche, andere Entscheidungsmuster: - Inflationäre Studienzahl bei häufigen Krankheiten, z.B. allergic rhinitis

- Grundsätzlich separate Wirksamkeitsstudien bei Jugendlichen:Territorialprinzip

- Extrem viele klinische Studien bei Kinderkrankheiten, incl. Epilepsie, SyndromX,

• Aktivismus bei hoher administrativer Macht

et9

Publikationen Andere Krankheitsbereiche• Pädiatrisches Melanom, vergleichbar MC: 2 neue Termini Technici

‘Ghost studies‘: Studien, für die es nicht genügend Patienten gibt, plus zu viele PIP Studien: Patienten & Eltern werden nach einigen Jahren über Studienabbruch informiert

‘Therapeutic hostages‘: die wenigen Patienten, die unglücklich genug sind, in ghost studies rekrutiert zu werden

– Rose 2014, Rose & Senn 2014, Rose & Kummer 2015 • Pädiatrische Leukämie: unsinnige, teilweise schädliche Studien

– Rose & Walson 2015 • Cystische Fibrose: Rose & Spigarelli 2015• Pädiatrische Allergische Rhinoconjunctivitis: Rose & Kopp 2015

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Schlussfolgerungen • Medikamentenentwicklung Teil moderner Gesellschaft

• Ohne Zulassungsbehörden keine sicheren Medikamente

• Kinder profitieren von modernen Medikamenten

• Entwicklungspharmakologie führte zu Denkanstössen

• USA Gesetzgebung war teilweise sinnvoller Kompromiss

• EU: Verkehrung guter Denkansätze in betriebsblinden Formal-Kreuzzug gegen off-label Medikation bei Kindern

• Gefährlich für Kinder, für pädiatrische KliFo, für die Akzeptanz von pädiatrischen Studien in der Allgemeinheit

• Die wirklichen Herausforderungen in der Medikamenten-entwicklung für Kinder werden weggeblendet

• Mit im Spiel: Selbstüberschätzung der EU et

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Wie geht es weiter?

• Erste kritische Papers in wissenschaftlichen Publikationen

• Kritik wird sich vertiefen & verbreitern

• Probleme vermutlich in EMA & nationalen Behörden bekannt

• Frage der Zeit: Laienpresse & Medien

• Ethikkommissionen werden zunehmend PIP Studien ablehnen

• Medizinische Fachwelt wird sich wehren

• EuGH kann PIPs aushebeln + EMA Schadensersatz anordnen

• Konferenz 1-4 Februar 2016 CH-Basel: www.congrex.ch/prdc2016

• Viele interessante Szenarien denkbar

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Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

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Back-Ups

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PDCO slide, Basel PDD Konferenz FEB2015:

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Abkürzungen: MS Multiple Sklerose ● R randomized ● E Efficacy ● PG parallel group ● T tolerability ● S safety ● R/R relapsed/remittend ● DMT disease modifying therapy ● AC active controlled ● MC multicenter ● MD multiple dose ● LT long term ● w/ with

Fragile X Syndrom (FXS) • Mutation des Gens FMR1 auf dem X-Chromosom. Nach Down

Syndrom häufigste genetisch bedingte kognitiver Behinderung (KB) • Ferner epileptische Anfälle, Autismus, Verhaltensauffälligkeiten u.v.m.• PIP EMEA-001003-PIP01-10-M02: insgesamt 17 measures: 1 ped

form, 5 juv animal, 11 CSs• Dies sind NICHT Zulassungsstudien, für die Zulassung durch das

CHMP, sondern PDCO-Studien, ohne keine Zulassung beantragen darf• Medikament, das für Kinder entwickelt wird. Wenige Firmen werden

Geld investieren, wenn sie sich in einem Gebiet nicht auskennen • Werden 5 juvenile animal studies und 11 klinische Studien

irgendetwas wesentliches bei diesem Medikament klären? Nein • Im besten Fall sind die klinischen Studie identisch mit dem, was die

Firma sowie plant. Non-clinical PIP studies: finanziell tragbar … • Trauriges Vorläufer-Beispiel: Kalydeco für CF

Epilepsie• Was bringen vielfache Zulassungsstudien bei seltenen frühen

Epilepsieformen für die Behandlung von Kindern mit Epilepsie? • Brivaracetam PIP jetzt 8. Modifikation (M08). In M03 wurde ferner

für “Idiopathic Generalised Epilepsy with Primary Generalised Tonic Clonic Seizures” verlangt: “Systematic review of the literature … extrapolating efficacy from adult to paediatric patients with idiopathic generalized epilepsy with primary generalized tonic clonic seizures“. Daraus wurde

• Pellock JM et al.: Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012;79:1482–1489 (open source)

• Haben Pellock et al eine vernünftige Publikation generiert? Oder waren sie zu dumm, der Genialität des PDCO zu folgen?

• Retigabine PIP war 2011 (M04) bis 2021 geplant, jetzt (M07) bis 2032 • Sinnvoll, Kinder für 20 Jahre für heutige Medikamente zu blockieren?

• Seit

FXS PIP: Klinische Studien 1. Sequential OL 2-period PK, S & T study of two dose levels in male FXS adolescents 2. R DB PC PG E; S & T study in FXS adolescents 3. Sequential OL two-period PK, S & T study, S & MD in FXS patients 5-11 y 4. R DB PC PG E S & T study in FXS patients 5-11 y 5. R DB PC PG E study in FXS adolescents over 12 months of treatment6. OL FD LT S study in FXS patients who have completed core study or PK study 7. R DB PC PG E study in FLX patients 5-11 y over 12 months of treatment.8. OL FD LT S study in FXS children who have completed core study or PK study 9. R DB PC PG E study in FXS patients 0-4 y over 12 months of treatment. 10. Exploratory study to characterize the disease, assess feasibility of conducting

studies in children <5y & in female patients, & to identify potential DM biomarkers11. R OL five period, crossover study to evaluate SD PK & food effect of 2 PF in HA

OL open label ● PK pharmacokinetics ● S safety ● T tolerability ● R randomized ● DB double blind ● PC placebo congtrolled ● PG parallel group ● E efficacy ● LT long term ● SD single dose ● PF pediatric formulations ● HA healthy adults ● DM disease modification

Referenzen • Peyvandi F, Rosendaal FR, O’Mahony B, Mannuccio MP: Pediatric requirements in

Europe stymie help for hemophilia. Nat Med 2014, 20:117.• Rose K: European Union Pediatric Legislation Jeopardizes Worldwide, Timely Future

Advances in the Care of Children With Cancer. Clinical Therapeutics 2014, 36 (2), 163-177 www.clinicaltherapeutics.com/article/S0149-2918(14)00018-6/pdf

• Rose K & Senn S: Drug development: EU paediatric legislation, the European Medicines Agency and its Paediatric Committee—adolescents’ melanoma as a paradigm. Pharmaceutical Statistics 2014; 13(4): 211-213

• Rose K: The Vision of Better Medicines for Children and the Role of Regulatory Authorities. Pharmaceutical Regulatory Affairs 2014; 3:2 http://omicsgroup.org/journals/the-vision-of-better-medicines-for-children-and-the-role-of-regulatory-authorities-2167-7689.1000e127.pdf

• Rose K & Kummer H: A New Ethical Challenge for Institutional Review Boards (IRBs)/Ethics Committees (ECs) in the Assessment of Pediatric Clinical Trials. Children 2015, 2, 198-210 http://www.mdpi.com/2227-9067/2/2/198

• Rose K & Spigarelli MG: Cystic Fibrosis Treatment: A Paradigm for New Pediatric Medicines, Globalization of Drug Development and the Role of the European Medicines Agency. Children 2015, 2, 108-130; www.mdpi.com/2227-9067/2/1/108

Referenzen 2

• Chitnis T, Tardieu M, Amato MP et al.: International Pediatric MS Study Group Clinical Trials Summit. Meeting report. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3662305/pdf/WNL204822.pdf

• Pellock JM, Carman WJ, Thyagarajan V et al.: Efficacy of antiepileptic drugs in adults predicts efficacy in children. Neurology 2012;79:1482–1489. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4098824/pdf/znl1482.pdf

• Rose K & Kopp MV: Pediatric Investigation Plans (PIPs) for Specific Immunotherapy (SIT): Questionable Contributions To Childhood Health. Pediatr Allergy Immunol. 2015 (pre-print online)

Age Groups (ICH E 11)

Term newborn infants(0 - 27 days)

Infants and toddlers(28 days to 23 months)

Children (2 - 11 years)

Adolescents (12 to 16-18 years): US 16 y / EU 18 y

Preterm newborn infants(0 - 27 days) *ICH E 11

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FDA Entscheidungen

FDA PREA ped MS: •Dimethyl (DM) fumarate, fingolimod, teriflunamide •Waiver: Alemtuzumab •Decision delayed until further safety data: Natalizumab

MS PIP Nr. & Jahr der Entscheidung