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E. Genth Evidenz-basierte Therapie der systemischen Sklerose Z Rheumatol 60:464–468 (2001) © Steinkopff Verlag 2001 ZfRh 326 WORKSHOP E. Genth ( ) ) Rheumaklinik und Rheumaforschungsinstitut Burtscheider Markt 24 52066 Aachen, Germany Tel.: +49-2 41 / 60 96 42 00 Fax: +49-2 41 / 60 96-19 63 E-Mail: [email protected] Evidence-based treatment of systemic sclerosis n Zusammenfassung In der Be- handlung der verschiedenen kli- nischen Formen der systemischen Sklerose (SSc) stehen medika- mentöse Therapieverfahren im Vordergrund. In Abhängigkeit von der Krankheitsaktivität sowie der Art und dem Schweregrad der Manifestationen an der Haut (diffuser vs. limitierter Befall), an Blutgefäßen und an verschiedenen inneren Organen werden systemi- sche (antientzündliche, immun- suppressive, antifibrotische) und organspezifische Therapien ver- wendet. Die Wissensbasis ist in vielen Bereichen noch unzurei- chend und lückenhaft. Ausrei- chende Evidenz für eine systemi- sche antientzündliche und anti- proliferative Wirkung bei der dif- fusen kutanen Form der SSc liegt vor für Glukokortikoide, Metho- trexat, Cyclophosphamid und für Cyclosporin A. Vasoaktive Thera- pien haben eine besondere Be- deutung zur Therapie des Ray- naud-Phänomens und kutaner Ul- zera (Nifedipin u.a. Dihydropyri- dine, Prostaglandinanaloga, Los- artan, Prazosin), des arteriellen Hypertonus und der renalen Krise (ACE-Hemmer, AT-1-An- tagonisten) und des pulmonalen Hypertonus (Epoprostenol). Cy- clophosphamid ist in der Thera- pie der fibrosierenden Alveolitis wirksam, Prokinetika (Metoclo- pramid, Domperidon) bei gastro- ösophagealen und Octreotid bei intestinalen (Pseudoobstruktion) Motilitätsstörungen. Nichtmedika- mentöse Behandlungsverfahren wie physikalische Therapien (Lymphdrainage u.a.) sind bisher wenig untersucht. In besonderen Fällen sind chirurgische Maß- nahmen (Entfernung von Kalk- ablagerungen) notwendig. n Summary For the treatment of different forms of systemic sclero- sis (SSc), drugs play a predomi- nant role. Depending on disease activity as well as type and sever- ity of cutaneous, vascular and in- ternal organ manifestations, dif- ferent systemic (antiinflammatory, immunsuppressive, antifibrotic) or organ-specific therapies are used. The scientific basis of most treatment modalities is insuffi- cient and incomplete. There is sufficient evidence for an antiin- flammatory and antiproliferative efficacy of glucocorticosteroids, methotrexate, cyclophosphamide and cyclosporine A in the treat- ment of diffuse cutaneous sys- temic sclerosis. Vasoactive thera- pies play an important role in treating Raynaud’s phenomenon (nifedipine or other dihydropyri- dines, prostaglandin analogs, losartan, prazosine), and arterial (ACE blockers, AT-1 antagonists) or pulmonary (epoprostenol) hy- pertension. Cyclophosphamide is effective in fibrosing alveolitis, prokinetic substances (metoclo- pramid, domperidone) in gastro- esophageal dysmotility or octreo- tide in intestinal pseudoobstruc- tion. Physical therapies (e.g., massage) are poorly studied. In particular cases, surgical mea- sures (e.g., removal of calcifica- tions) are necessary. n Schlüsselwörter Systemische Sklerose – Therapie – Evidenzbasierte Medizin n Key words Systemic sclerosis – treatment – evidence-based medicine

Evidenz-basierte Therapie der systemischen Sklerose

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Page 1: Evidenz-basierte Therapie der systemischen Sklerose

E. Genth Evidenz-basierte Therapieder systemischen Sklerose

Z Rheumatol 60:464–468 (2001)© Steinkopff Verlag 2001

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WORKSHOP

E. Genth ())Rheumaklinikund RheumaforschungsinstitutBurtscheider Markt 2452066 Aachen, GermanyTel.: +49-2 41 /60964200Fax: +49-2 41 /6096-1963E-Mail:[email protected]

Evidence-based treatmentof systemic sclerosis

n Zusammenfassung In der Be-handlung der verschiedenen kli-nischen Formen der systemischenSklerose (SSc) stehen medika-mentöse Therapieverfahren imVordergrund. In Abhängigkeitvon der Krankheitsaktivität sowieder Art und dem Schweregradder Manifestationen an der Haut(diffuser vs. limitierter Befall), anBlutgefäßen und an verschiedeneninneren Organen werden systemi-sche (antientzündliche, immun-suppressive, antifibrotische) undorganspezifische Therapien ver-wendet. Die Wissensbasis ist invielen Bereichen noch unzurei-chend und lückenhaft. Ausrei-chende Evidenz für eine systemi-

sche antientzündliche und anti-proliferative Wirkung bei der dif-fusen kutanen Form der SSc liegtvor für Glukokortikoide, Metho-trexat, Cyclophosphamid und fürCyclosporin A. Vasoaktive Thera-pien haben eine besondere Be-deutung zur Therapie des Ray-naud-Phänomens und kutaner Ul-zera (Nifedipin u.a. Dihydropyri-dine, Prostaglandinanaloga, Los-artan, Prazosin), des arteriellenHypertonus und der renalenKrise (ACE-Hemmer, AT-1-An-tagonisten) und des pulmonalenHypertonus (Epoprostenol). Cy-clophosphamid ist in der Thera-pie der fibrosierenden Alveolitiswirksam, Prokinetika (Metoclo-pramid, Domperidon) bei gastro-ösophagealen und Octreotid beiintestinalen (Pseudoobstruktion)Motilitätsstörungen. Nichtmedika-mentöse Behandlungsverfahrenwie physikalische Therapien(Lymphdrainage u.a.) sind bisherwenig untersucht. In besonderenFällen sind chirurgische Maß-nahmen (Entfernung von Kalk-ablagerungen) notwendig.

n Summary For the treatment ofdifferent forms of systemic sclero-sis (SSc), drugs play a predomi-nant role. Depending on diseaseactivity as well as type and sever-ity of cutaneous, vascular and in-ternal organ manifestations, dif-ferent systemic (antiinflammatory,

immunsuppressive, antifibrotic)or organ-specific therapies areused. The scientific basis of mosttreatment modalities is insuffi-cient and incomplete. There issufficient evidence for an antiin-flammatory and antiproliferativeefficacy of glucocorticosteroids,methotrexate, cyclophosphamideand cyclosporine A in the treat-ment of diffuse cutaneous sys-temic sclerosis. Vasoactive thera-pies play an important role intreating Raynaud’s phenomenon(nifedipine or other dihydropyri-dines, prostaglandin analogs,losartan, prazosine), and arterial(ACE blockers, AT-1 antagonists)or pulmonary (epoprostenol) hy-pertension. Cyclophosphamide iseffective in fibrosing alveolitis,prokinetic substances (metoclo-pramid, domperidone) in gastro-esophageal dysmotility or octreo-tide in intestinal pseudoobstruc-tion. Physical therapies (e.g.,massage) are poorly studied. Inparticular cases, surgical mea-sures (e.g., removal of calcifica-tions) are necessary.

n Schlüsselwörter SystemischeSklerose – Therapie –Evidenzbasierte Medizin

n Key words Systemic sclerosis –treatment – evidence-basedmedicine

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Einleitung

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine heterogeneGruppe seltener Multiorganerkrankungen mit Entzün-dung und Fibrose, die klinisch die Haut (Skleroder-mie, Calzinose), das Blutgefäßsystem (Raynaud-Phä-nomen, Teleangiektasien, Digitalarterienstenosenund -verschlüsse), sowie die Lungen (Lungenfibrose,pulmonale Hypertonie, Bronchiolitis obliterans), denMagen-Darm-Trakt (Ösophagusmotilitätsstörung, in-testinale Pseudoobstruktion), die Niere (Vaskulo-pathie, renale Krise), das Herz (Rhythmusstörungen)und das Bewegungssystem (Kontrakturen, Sehnenrei-ben, Arthritiden, Skelettmuskelbeteiligung) betreffenkann. Die Überlebensprognose ist abhängig vom Alterder Betroffenen, von der Ausdehnung des Hautbefalls,von der Art und Schwere der Beteiligung von Lungeund Nieren und von der Spezifität nachgewiesenersklerodermieassoziierter Autoantikörper (20, 28).

Zur Behandlung verschiedenen Krankheitsformender systemischen Sklerose werden vorwiegend medi-kamentöse Therapien eingesetzt. Systemische anti-entzündliche, antiproliferative oder antifibrotischeTherapieverfahren zielen auf wesentliche pathogene-tische Prozesse und damit auf die Krankheitsaktivi-tät und die Entwicklung progredienter Schäden; or-ganspezifische medikamentöse Behandlungsmethodenadressieren besondere Organmanifestationen bei sys-temischer Sklerose. Nichtmedikamentöse (physika-lische u.a.) Behandlungsverfahren sind bisher weniguntersucht.

Die derzeitige Datenlage zur medikamentösenTherapie der systemischen Sklerose ist durch einenMangel an multizentrischen Interventionsstudien invielen Bereichen gekennzeichnet. Erst kürzlich wur-den Consensus-Kriterien (10) für Krankheitsaktivitätund krankheitsbedingte Schäden veröffentlicht. 1995hat das American College of Rheumatology (ACR)ein Leitlinienkomitee für Studien von krankheits-modifizierenden Interventionen bei systemischerSklerose eingesetzt (52). Diese Leitlinien beziehensich auf Studien an Patienten mit diffuser kutanerSklerodermie (dSSc) von weniger als zwei JahrenDauer. Es wird ein randomisiertes doppelblindes pla-cebokontrolliertes Design mit einer Studiendauervon 18–36 Monaten gefordert mit quantitativer kon-sistenter Messung der Krankheitsaktivität in den we-sentlichen Organen. Klinische Zeichen der Krank-heitsaktivität sind zunehmender Haut-Score, Entzün-dungsherde in der Haut, entzündliche Gelenksymp-tome, erhöhter Kontrastmittelaustritt im MRT derHand, erhöhte CK-Werte im Serum, erhöhte Neutro-philenzahl in der BAL der Lunge und ein Mattglas-aspekt im Lungen-CT (6). Eine Vielzahl von Labor-parametern (6) wie Interleukin-2, löslicher Interleu-kin-2-Rezeptor, Endothelin und Prokollagen-3-Pepti-

de sowie erhöhte Blutsenkung und erhöhte Akute-Phase-Proteine sind vermehrter systemischer Aktivi-tät einer systemischen Sklerose assoziiert, jedoch alsEinzelparameter unzureichend zur Beurteilung derGesamtaktivität. Als relevante globale Outcomes hatdas ACR-Komitee Tod oder Überlebensdauer, Ge-wicht oder BMI, Gesundheitszustand und Arzt- oderPatientenurteil definiert sowie verschiedene organ-spezifische Outcome für die Niere (Kreatinin imSerum, arterieller Blutdruck), für die Lunge (for-cierte Vitalkapazität, Diffusionskapazität), für dasHerz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, therapie-bedürftige Arrhythmien), für den Darm (Pseudo-obstruktion, Malabsorption) und für die Haut (Haut-score) festgelegt. Bisher sind nur wenige Multicenter-studien nach diesem Design durchgeführt worden.

Systemische medikamentöse Therapie

Ausreichende Evidenz für eine systemische anti-entzündliche und antiproliferative Wirkung bei derdiffusen kutanen Form der SSc liegt teilweise ausrandomisierten und kontrollierten Studien (RCT)vor (14) für Glukokortikoide (30, 40), Methotrexat(51), Cyclosporin A (7) und für Cyclophosphamid(1).

Kontrollierte Studien für die orale Glukokkorti-koid-Therapie liegen nicht vor. Die parenterale Stoß-therapie mit 100 mg Dexamethason pro Monat über6 Monate bessert den Skin-Score (40), nicht jedochandere klinische Veränderungen. Retrospektive Un-tersuchungen bei SSc-Patienten, die >15 mg Predni-son pro Tag erhielten, weisen auf ein erhöhtes Risikofür eine renale Krise hin (46). Methotrexat (15 bis25 mg/Woche) hat in einer RCT (51) zu einer Bes-serung des Skin-Score und der BSG bei früher diffu-ser SSc geführt und ist auch wirksam bei Morphäa(39). Cyclosporin A wurde bisher nicht in größerenSerien untersucht (27). Der Skin-Score war in einerkontrollierten Studie mit 3–4 mg/kg pro Tag über48 Wochen (7) und in 4 kleinen unkontrolliertenStudien gebessert, Nebenwirkungen (insbesondereNephrotoxizität) jedoch häufig. Oral verabreichtesCyclophosphamid (1–2,5 mg/kg/Tag) war in einer of-fenen Studie (1) in Kombination mit Prednison über48 Wochen wirksam, insbesondere in Bezug auf diefibrosierende Alveolitis. Kontrollierte Studien sindim Gange. Positive Erfahrungen bestehen auch beisehr schwer verlaufender SSc mit der autologenStammzelltransplantation (4).

Etwas Evidenz für positive Wirkungen bei SScliegt vor für extrakorporale Photophorese (8, 13),Apherese-Behandlung (15), Antithymocytenglobulin

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(22, 49), Azathioprin (17, 23), Colchizin (25) undCyclophenil (32), die Datensituation ist jedoch ent-weder kontrovers oder die Studien sind aufgrundkleiner Fallzahlen nicht hinreichend aussagekräftig.

Keine ausreichende Evidenz für Wirksamkeit beiSSc konnte erbracht werden für D-Penicillamin, Al-pha- und Gamma-Interferon, Ketanserin, Dimethyl-sulphoxid, Chlorambucil, 5-Fluorouracil, N-Acethyl-cystein und Strahlentherapie.

Zur Hemmung der Fibrose hat sich Relaxin ineiner kontrollierten Studie als wirksam erwiesen(38). Tägliche subkutane Infusionen von 25 �g nichtjedoch 100 �g Relaxin über 24 Wochen reduzier-ten den Skin-Score und besserten Lungenfunktion,Mundöffnung, Funktionsstatus und Patientengesamt-urteil bei Patienten mit dSSc. Andere antifibrotischeAgentien (Potaba u.a.) erwiesen sich nicht als wirk-sam (5).

Für die Behandlung der Calzinose gibt es bisherkeine wirksamen medikamentösen Therapien. Inausgeprägten Fällen mit schmerzhaften Entzündun-gen oder Infektionen ist die chirurgische Entfernungmit antibiotischer Therapie erforderlich.

Organspezifische medikamentöse Therapien

Wesentliche Ziele organspezifischer Interventionensind die Sklerodermie, die Raynaud-Symptomatikbzw. die digitalen Durchblutungsstörungen, der pul-monale Hochdruck, die fibrosierende Alveolitis mitfortschreitender Lungenfibrose, die renale Krise undihre Folgen, die gastrointestinalen Motilitätsstörun-gen, und entzündungs- und fibrosebedingte Störun-gen am Bewegungssystem.

Die Sklerodermie gemessen mit Haut-Scoreskonnte mit verschiedenen systemischen Therapienwie die Therapie mit Methotrexat (51), Cyclophos-phamid (1), Cyclosporin A (27) oder Glukokortikoi-den (insbesondere in der frühen entzündlichen Pha-se (40)) in kontrollierten Studien gebessert werden.

In der Behandlung der primären und sekundärenRaynaud-Symptomatik bei systemischer Sklerose ha-ben sich Nifedipin (20–30 mg/Tag) und andere Dihy-dropyridine (Nitrendipin, Nicardipin, Amlodipin, Is-radipin) in RCTs als wirksam erwiesen (48, 53), Dil-tiazem wird kontrovers beurteilt (9, 18) insbesonderebeim Raynaud-Phänomen bei systemischer Sklerose.Intravenös verabreichte Prostaglandin-Analoga wieIloprost (2 ng/kg/min über 8 Stunden an 3–5 auf-einanderfolgenden Tagen) und Cisaprost sind wirk-sam (7 RCTs), indem sie die Häufigkeit und Schwerevon Raynaud-Attacken reduzieren und Ulcera verhü-ten oder zum Abheilen bringen (33); orale Applikati-on von Iloprost hat nur einen schwachen Effekt, bei

Cisaprost keinen. Alprostadil (60 �g i. v. in 3 Stundenüber 10–14 Tage) ist ebenfalls in RCTs wirksam inBezug auf die Raynaud-Symptomatik und die Abhei-lung von Ulcera (3), die Ergebnisse sind jedoch teil-weise kontrovers (37). Moderate positive Effektekonnten auch für Prazosin (einschleichend bis 5 mg/Tag (34)) und Losartan (einschleichend bis 50 mg/Tag (12)) in RCTs bei systemischer Sklerose gezeigtwerden.

Die Behandlung des pulmonalen Hypertonus beisystemischer Sklerose orientiert sich an den Stan-dards zur Behandlung der idiopathischen pulmona-len Hypertonie. Kontinuierliche intravenöse Therapiemit Epoprostenol ist in kontrollierten Studien beisystemischer Sklerose wirksam und verbessert diekardiopulmonale Hämodynamik und die Belastungs-fähigkeit (2). Positive Effekte werden von der inhala-tiven Therapie berichtet (31), kontrollierte Studienfehlen.

Die fibrosierende Alveolitis gehört zu den häufigs-ten Todesursachen der systemischen Sklerose (16).Die aktive Alveolitis mit Sklerophonie, erhöhtemGranulocytenanteil in der bronchoalveolären Lavage(>5%) und Mattglasaspekt im hochauflösenden Lun-gen-CT führt zu fortschreitetender Lungenfibrosemit Verminderung von Vitalkapazität und Diffusion-kapazität. Oral verabreichtes Cyclophosphamid(1–2,5 mg/kg/Tag) (41, 45) in Kombination mit Pred-nison (1) erwies sich in offenen Studien bis zueinem Jahr als wirksam bei aktiver Alveolitis, inEinzelbeobachtungen auch als Bolus-Therapie (36).Retrospektive Daten belegen auch einen Effekt vonD-Penicillamin (26, 45) und bei 15–30% für Gluko-kortikoide alleine. Für Colchizin und Azathioprinwurden in unkontrollierten Studien Besserungender Lungenfunktion in bis zu 50% der Fälle be-schrieben.

Die renale Krise mit maligner arterieller Hyper-tonie, Hyperreninämie, mikroangiopathischer hämo-lytischer Anämie und rasch fortschreitender Nieren-insuffizienz ist eine schwerwiegende Organmanifes-tation bei dSSc. Durch den Einsatz von Captopril(44) und anderer ACE-Hemmer (47) zur Normalisie-rung des Blutdrucks konnte die Überlebensprognoseund die Dialysepflichtigkeit dieser Patienten in Be-obachtungskohorten deutlich verbessert werden.

Gastrointestinale Motilitätsstörungen, insbesonde-re im Bereich des unteren Ösophagus mit gastroöso-phagealem Reflux, sind bei systemischer Sklerosehäufig (43). Die Langzeittherapie mit Protonenpum-penhemmern (42) und Prokinetika (Metoclopramid,Domperidon, Cisaprid (19) (nicht mehr im Handel))sind wirksam bei Reflux und können Folgen der Re-fluxösophagitis verhindern. Octreotid (ein Somato-statin-Analogon) (11) hat sich in kurzzeitiger sub-kutaner Anwendung in kleinen kontrollierten Patien-

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tenserien bei SSc (29) und in Einzelfällen in Kom-bination mit Erythromycin (21) bei längerer Anwen-dung als wirksam bei intestinaler Pseudoobstruktionerwiesen.

Patienten mit SSc weisen häufig eine Besiedelungmit Helicobacter pylori auf und bedürfen einer Era-dikationstherapie (35). Bei Malabsorptionssyndromist eine entsprechende Substitutionstherapie erfor-derlich (24).

Zur Behandlung von Arthralgien, Arthritiden oderbegleitenden Myositiden, insbesondere bei Skleroder-mie-Overlap-Syndromem werden nichtsteroidale An-tirheumatika oder orale Glukokortikoide (bis 30 bzw.60 mg/Tag) eingesetzt. Kontrollierte Studien fehlen.

Nichtmedikamentöse Therapie

Zahlreiche verschiedene physikalische Therapiever-fahren (50) werden bei systemischer Sklerose zurDurchblutungsförderung, zur Besserung der Hautver-schieblichkeit und dermogener Kontrakturen und zurBesserung von Muskelkraft und -ausdauer eingesetzt(ansteigende Teilbäder, Sauna, Massagetechniken (ma-nuelle Lymphdrainage, Bindegewebsmassage u.a.),Krankengymnastik, Atemtherapie, medizinische Trai-ningstherapie, Ergotherapie u.a.). Die Evidenz für ih-re Wirksamkeit ist anekdotisch und meist aufgrundälterer offener Studien mit unzureichendem Assess-ment. Kontrollierte Studien liegen nicht vor.

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