Expo neutropenia febril 2011 shirley

NEUTROPENIA FEBRIL

SHIRLEY N. GALLO DIAZRESIDENTE MEDICINA INTERNAUSCO

INTRODUCION

A pesar de los avances en tratamiento y prevención, la NF sigue siendo una de las complicaciones más temidas y causa importante de morbilidad así como de modificación de los esquemas de QMT

LA NF es una urgencia y en la era previa a la terapia antibiótica la mortalidad alcanzaba el 75%

Esta ha disminuido a 5% en pacientes con tumores sólidos y hasta el 11% en algunas malignidades hematológicas

Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv166–iv169, 2009

INTRODUCION

Fiebre ocurre frecuentemente: 10%–50% en tumores sólidos y 80% en malignidad hematológica durante >1 ciclo de QMT asociado a neutropenia

Se documenta la etiología infecciosa en solo 20%–30%

Bacteremia ocurre en 10 a 25% siendo más frecuente en pacientes con neutropenia prolongada o profunda

Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer. IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011;52

EPIDEMIOLOGIA EN COLOMBIA

112 pacientes con LLA en INC NF en 66%, edad promedio 29.8 años, predominio

femenino. 78.38% se clasificaron como grupo alto riesgo Promedio de neutropenia fue de 11.6 días 33% de los pacientes se logra aislamiento

microbiológico, siendo más frecuente K. pneumoniae; seguido de E. coli; y S. epidermidis

La mortalidad por NF fue de 11.6%

Caracterización de la neutropenia febril en pacientes con LLA, tratados con quimioterapia de alto riesgo, atendidos en el Ins Nac de Cancerología en 2008

DEFINICION

Fiebre: única temperatura >38.3C o una T de >38.0C sostenida por 1 horas

Neutropenia: Conteo de N de 500 cells/mm3 o un ANC que se espera descienda a 500 en las siguientes 48 horas

– N. profunda y N. Funcional (alteración en su función de fagocitosis)

Confirmar este grado de neutropenia con FSP

Fever in the neutropenic adult patient with cancer. UPTODATE Sep, 2010

ETIOLOGIA

La etiología ha variado con los años. – 1970-80 G (-)

– 1980-90 los G (+)debido al uso de catéteres

Actualmente los Estafilococo coagulasa (-) son los mas frecuentes, las enterobacterias (E. Coli, Klebsiella) y los G(-) no fermentadores (psudomona) son menos frecuentes

La infección con gérmenes multi resistentes actualmente se encuentra en ascenso llevando a una predominancia de gérmenes G (-)


ETIOLOGIA

Los hongos son raramente identificados como la causa inicial de la fiebre. Usualmente se encuentran después de la 1ra sem en neutropenia prolongada y tratamiento empírico.

Aspergillus suele causar infecciones que ponen en riesgo la vida (senos paranasales y pulmón) típicamente después de 2 sem de neutropenia


Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)

PATOGENESIS

El paso de los neutrófilos desde los vasos saguineos esta condicionada por la liberación de histamina (mastocitos) y TNF-α (macrófagos).

TNF-α y la histamina actúan sobre las células del endotelio del vaso, haciendo que se active mediante la expresión de selectina-E.

Durante infección bacteriana migra al sitio de inflamación por quimiotaxis (IL-8, IFN-γ)

Aparecen el los tejidos en aproximadamente 5 horas después de aparecer la infección

Rolston K, Rubenstein, E. Textbook of Febrile Neutropenia. 2001

ETIOLOGIA: FACTORES PREDISPONENTES

Neutropenia + defectos en su función fagocítica

Alteración de la respuesta celular y humoral

Perdida de las barreras anatómicas (mucosa-piel)

Fenómenos obstructivos Disfunción del SNC Alteración de la flora con

colonización por flora hospitalaria


PATOGENESIS

Daño de las mucosas + disfunción ciliar u obstrucción + neutropenia = Infección

Mucositis en el TGI = Paso de flora endógena a sangre (80%)


PATOGENESIS Proceso de recuperación es más lento que en

individuos no neutropénicos y se requieren un menor número de organismos para producir infección

La ausencia de neutrófilos limita sustancialmente la respuesta inmune afectando el diagnóstico y pronóstico

En caso de tumores sólidos la función del neutrófilo es normal y la QMT rara vez produce neutropenia > de 7 a 10 días


CUADRO CLINICO

Fiebre es el síntoma cardinal Signos y síntomas sutiles Síntomas según el órgano afectado Dolor torácico, tos, disnea, escalofrios, cefalea,

fotofobia Eritema, dolor o induración en sitios de

venopunción o catéteres


CUADRO CLINICO

En algunos casos la fiebre puede ser la única evidencia de infección subyacente ya que los signos y síntomas inflamatorios típicamente están atenuados.

En ocasiones no hay fiebre (ancianos y corticoesteroides) pero aparece hipotermia, hipotensión y deterioro clínico. Aun así debe tenerse en cuenta el inicio del antibiótico empírico




1. Establecer el nivel de riesgo: Alto riesgo: Se espera una neutropenia > a 7 días, N < 100

después de QMT y/o la presencia de coomorbilidades: – HipoTA, neumonía, dolor abdominal, diarrea

severa, nausea, vomito, mucositis que altere la deglución cambios neurológicos.

– Infección de catéter, hipoxemia, evidencia de insuficiencia hepática (> 5 veces lo N) o falla renal (TFG <30mL/min). AII

MANEJO DEL PACIENTE CON NF



En pacientes con bajo riesgo (MASCC>21): complicaciones (18%) y muerte (3%)

Riesgo intermedio MASCC <entre 19 y 20 se elevan a 40% y 14% respectivamente (P < 0.001).

Riesgo alto MASCC < 15 las complicaciones son del 79% y la mortalidad es de 36%.


Alto riesgo: Uso de MASCC < de 21 Estos pacientes requieren tratamiento hospitalario e

inició de antibiótico empírico IV


Establecer el nivel de riesgo

Bajo riesgo: Neutropenia que se espera sea < de 7 d, sin

coomorbilidades médicas activas, adecuada función renal y hepática AII.

Usualmente son pacientes con tumores sólidos MASCC > de 21. BI Algunos de estos pacientes pueden recibir

tratamiento oral o ambulatorio. BI


Establecer el nivel de riesgo

Reconocimiento temprano de la NF: educación de los pacientes para que reconozcan los síntomas, toma adecuada de temperatura e instrucciones escrita para saber donde y cuando solicitar ayuda médica

SS: CH, BUN, Creat, electrolitos, perfil hepático. Repetir C/3 día durante el tto A/B intensivo. AIII

Hemocultivos: muestra de CVC y vena periférica (2). Sin CVC: 2 hemos de sitios diferentes. AIII. Tomar 20mL (10cc aerobio y 10cc anaerobio)

2. Estudios iniciales y cultivos


Tomar muestras de otros sitios si existe sospecha de infección. AIII. Coprocultivo + toxina de C. difficile, orina, LCR, Tracto respiratorio superior y piel

Si la fiebre persiste después del inicio de A/B, se debe tomar 2 hemos en los 2 siguiente días Igualmente se tomaran nuevos hemos si aparece fiebre después de un periodo previo de defervescencia


Estudios iniciales y cultivos

2 estudios retrospectivos: 2 cultivos detectan 80-90% de los patógenos en sangre mientras 3 o más detectan el 96%

Rx de tórax si existe compromiso respiratorio. AIII. TAC según indicación clínica Otros marcadores inflamatorios: No se recomienda el

uso rutinario de PCR, Il 6 -8 y procalcitonina para tomar decisiones en cuanto al uso de A/B

Estudios iniciales y cultivos



RECOMENDACIONES DE LA GUIA

3. INICIO DE TRATAMIENTO EMPIRICO

El tratamiento antibiótico debe empezarse dentro de la 1ra hora después de encontrarse signos o síntomas de infección

Estrategia: Antibióticos de amplio espectro a dosis máximas ha demostrado disminuir la mortalidad

Toma de cultivos para luego ajustar a tratamiento específico

TRATAMIENTO EMPIRICO


Estudio prospectivo multinacional (2000 pacientes) encontró que solo en 23% de los casos de NF se asocian con bacteremia

A pesar de cultivos negativos el uso de A/B es vital par cubrir posibles infecciones ocultas en pacientes con NF

Es esencial en el tratamiento empírico el cubrimiento contra P. aeruginosa debido a la alta mortalidad asociado a esta


Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int J Antimicrob Agents 2007; 30

Un meta análisis encontró ventaja del uso de monoterapia con B-lactámico Vs B-lactámico + aminoglucosidos, encontrandose menos efectos adversos pero con igual sobrevida

Cefepime es recomendado para inicio de tratamiento empírico en 1ra linea. Yahav et al encontraron un aumento en mortalidad asociado a su uso, sin embargo la FDA no encontró un incremento estadísticamente significativo con su uso (RR, 1.20; 95% CI, 0.82–1.76).


Beta-lactam versus betalactam-aminoglycoside combination therapy in cancer patients with neutropaenia. Cochrane Database Syst Rev 2003U.S. Food and Drug Administration. (2009). "Information for Healthcare Professionals: Cefepime (marketed as Maxipime)." Retrieved June 21, 2009

USO DE VANCOMICINA

No se recomienda el uso de vancomicina de forma inicial con algunas excepciones

El uso exclusivo de vancomicina para algunas situaciones se debe a la aparición de especies resistentes a este en especies de enterococo y S. aureus

Ante la presencia de 1 cultivo (+) para estafilococo coagulasa (-) deberá considerarse como contaminante, de ser coagulasa (+) requiere siempre tratamiento

Emergence of MRSA in positive blood cultures from patients with febrile neutropenia-a cause for concern. Support Care Cancer 2008


Pacientes de bajo riesgo: deben cumplir todos los criterios de bajo riesgo de complicaciones. – TTO PO = IV– Los ptes con neutropenia afebriles con signos

y síntomas nuevos sugestivos de infección se deberán evaluar y tratar como pacientes de alto riesgo. BIII

– Aquellos ambulatorios que no mejoran o empeoran deberán hospitalizarse

3. Tratamiento empírico


2 Estudios placebo-controlados encontró que el uso de tratamiento IV Vs PO con ciprofloxacina + amox-clavulanato tienen iguales desenlaces

En ambos estudios los pacientes fueron manejados intra hospitalariamente

No existen estudios que evalúen el uso ambulatorio El uso de medicación oral disminuye costos, evita el

uso de catéteres IV, disminuye la toxicidad y es mejor aceptado por los pacientes

TRATAMIENTO EMPIRICO EN BAJO RIESGO


En los estudios se han observado los pacientes durante las 24 horas de inicio de tratamiento

Se puede considerar el tratamiento ambulatorio en pacientes después de observar el inicio del tto IV, se excluyan infecciones graves, se demuestra estabilidad clínica, se asesore la familia y se tomen cultivos

El tratamiento oral ha sido exitoso en 80% con solo 20% de readmisión debido a fiebre persistente

Factores predisponentes: edad > 70, grado de mucositis, IK bajo y conteo de N 100

TRATAMIENTO EMPIRICO EN BAJO RIESGO

Outcomes of treatment pathways in outpatient treatment of low risk febrile neutropenic cancer patients. Support Care Cancer 2004

Modificación del tto inicial si existe riesgo de infección con patógenos resistentes (infección previa, colonización y flora nosocomial), especialmente si el paciente está inestable y los cultivos son sospechosos de R bacteriana BIII: – MRSA considerar adición temprana de vancomicina,

linezolid o daptomicina BIII

– Enterococo R a vanco (VRE): considerar adición temprana de linezolid o daptomicina BIII

– ESBLs considerar uso temprano de carbapenem BII

– K. pneumonie carbapenemasa (KPC): considerar adición temprana de polimixina-colistina o tigeciclina CIII

3. Tratamiento empírico


Si el paciente está inestable después del inició de A/B

estándar, se deberá escalar para cubrir gérmenes R G(-), G (+), anaerobios y hongos AIII– Adicionar: carbapenem (susp cefepime) +

aminoglucósidos o ciprofloxacina + vancomicina + fluconazol si hay SIRS

Si existe estabilidad hemodinámica y no existe alteración de la absorción del TGI: pasar A/B Iv a PO AI

4. Modificación del esquema de A/B


Estudio que evaluó lesión renal en paciente con NF (148 ptes) y uso de aminoglucósidos usando AKIN

Se encontró lesión renal persistente (PSRI al día 30 de evaluación) en 4.1% (95% CI1.9–8.6%) y lesión renal transitoria en 4.7% (95% CI 2.3–9.4%)

No se encontró asociación entre el uso de aminoglucósidos y la aparición de PSRI

AKIN 1 es una complicación común entre los pacientes con NF a quien se administra aminoglucósidos

USO DE AMINOGLUCOSIDOS

Does aminoglycoside therapy cause significant acute kidney injury in febrile Neutropenia? International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011) 78–81

Las modificaciones deben hacerse guiado por clínica y cultivos AII

La fiebre no explicada en un paciente estable usualmente no requiere cambio de A/B. Si se identifica una infección se deberá ajustar a esta. AI

Si se inició vancomicina, después de 2 días y sin evidencia de infección por G (+) deberá suspenderse. AII

Modificación del esquema de A/B


En caso de colitis neutropenica se recomienda uso de Pip-Tazo o cefepime +metronidazol y SS TAC de abdomen

Considerar tratamiento antifúngico en pacientes de alto riesgo que persisten con fiebre después de 4 a 7 días con TTO de amplio espectro y sin una fuente de fiebre identificada. AII.

RECOMENDACIONES DE LA GUIA

Si existe aislamiento microbiológico o documentación clínica de la infección, la duración dependerá del sitio y organismo y deberá continuar mientras dure la neutropenia. BIII

Si no se encuentra el foco, continuar tto hasta que se recupere la MO (N> 500cel/mm3) y este afebril 2 d BII

Alternativamente si se resuelven los síntomas y se resuelve el proceso infeccioso documentado, si persiste neutropenia podrá darse profilaxis con fluoroquinolona hasta la recuperación de MO. CIII

5. Tiempo de tratamiento de A/B


Usar fluroquinolonas en pacientes de alto riesgo en quien se espere una neutropenia prolongada y profunda BI (LMA y HSCT)

Se observó una reducción del riesgo relativo de 48 y 62% en todas las causas de mortalidad y la asociada a la infección en aquellos que recibieron fluoroquinolonas, especialmente ciprofloxacina (RR, 0.32; 95% CI, 0.13–0.82)

Levofloxacina o ciprofloxacina son equivalentes. Se debe monitorear el desarrollo de R entre bacilos

G(-) AII

6. Profilaxis antibiótica


El riesgo de infección invasiva se incrementa con la duración y la severidad de la neutropenia, el numero de ciclos de QMT y el uso prolongado de antibiótico

Candida albicans es común en infecciones de catéter produciendo enfermedad diseminada. Se puede observar compromiso hepato-esplénico que usualmente aparece al resolverse la neutropenia

Asperigilosis también se encuentra en inmunocoprometidos con manifestaciones que varían desde úlceras en piel, sinusitis, neumonía invasiva y enfermedad diseminada fulminante

7. Tratamiento empírico o preventivo con antifúngicos


Pacientes de alto riesgo: Considerar tratamiento empírico antifúngico si persiste la

fiebre 4-7 días con A/B y se espera que la neutropenia sea > 7 días. BIII

Tratamiento preventivo: es el tratamiento más dirigido y menos amplio únicamente en los pacientes con hallazgos sugestivos de infección fúngica invasiva – Test b(1-3)-D glucan: S de 63-90% y E > 95% para

detección temprana probable de infecciones fúngicas como: candidiasis, fusariosis, trichosporonosis y aspergillosis

Tratamiento empírico o preventivo con antifúngicos


– Galactomanan: S variable, en pacientes con malignidad hematológica o HSCT tiene una S de 58-65% y E de 65-95%. La S > a 80% si se realiza el BAL. Realizar solo en pacientes con alto riesgo de infección por aspergillus

– TAC de senos paranasales o pulmón. En pulmón micro o macronodulos con o sin halo

El tratamiento preventivo en un estudio redujo en 78% el uso de antifúngicos de forma empírica en pacientes neutropénicos.

En pacientes de bajo riesgo– El riesgo de infección invasiva por hongos es

baja. No se recomienda tratamiento antifúngico. AIII

Tratamiento empírico o preventivo con antifúngicos


The galactomannan assay detects only Aspergillus species (and Penicillium species

Pacientes de alto riesgo: Profilaxis contra cándida: en pacientes con riesgo de

candidiasis invasiva: HSCT alogénico, leucemia aguda que recibirán tratamiento de inducción-remisión o de inducción-rescate con mucositis oral o gastrointestinal severa . AI– Alternativas posibles: Fluconazol, itraconazol,

voriconazol, posaconazol,

– Micafungina y caspofungina son de adminisración IV y alto costo

– Anfotericina B: efectos tóxicos, poco usada

8. Inicio de tratamiento antifúngico profiláctico y agentes


Profilaxis contra aspergilosis invasiva: – pacientes > 13 años que recibirán QMT intensiva

por LMA o Sd mielo displásico. Usar posaconazol. BI

– Se recomienda profilaxis en pacientes con aspergilosis invasiva previa AIII, anticipada neutropenia prolongada >= 2 sem CIII o un periodo prolongado de neutropenia previo a HSCT. CIII

Inicio de tratamiento antifúngico profiláctico y agentes


Pacientes de alto riesgo, medicamentos usados: En LMA: itraconazole solución oral, voriconazole no existen

estudios y posaconazol tomar con comidas grasosas En receptores de HSCT alogénico: requieren cubrimiento

para candida y aspergilosis invasiva: fluconazol, voriconazol e itraconazol– Iniciar en el periodo neutropénico previo al transplante y

hasta 75 días posterior a este

Pacientes de bajo riesgo: No se recomienda

Inicio de tratamiento antifúngico profiláctico y agentes


Las infecciones virales pueden ser frecuentes, especialmente por herpes

VHS-1 y 2 comúnmente causa erupciones en piel, pero puede producir una variedad de síndromes: encefalitis, meningitis, mielitis, esofagitis, neumonia, hepatitis, eritema multiforme y compromiso ocular

VHZ se presenta con compromiso de múltiples dermatomas o diseminado en piel

TRATAMIENTO ANTI VIRAL


VVZ puede comprometer pulmón Si aparecen lesiones que se sospechen sean de

origen viral, debe iniciarse aciclovir una vez se tomen muestras apropiadas.

Usar ganciclovir cuando se sospeche infección invasiva por CMV

TRATAMIENTO ANTI VIRAL


Ptes sero (+) para VHS que irán a alogénico HSCT o inducción de QMT para leucemia, deben recibir profilaxis con aciclovir hasta que resuelva la neutropenia o la mucositis. AI

En pacientes con Sx respiratorios altos (rinorrea) y/o tos deberá realizarse Rx de tórax y test para virus respiratorios (influenza, parainfluenza, adenovirus, virus sincitial respiratorio. BIII

9. Profilaxis y tratamiento antiviral


Tratamiento para VHS o VVZ únicamente si hay evidencia clínica y de laboratorio de infección activa CIII

No se requiere el uso profiláctico de antivirales La Infección por virus de influenza debe tratarse

con inhibidores de la neuroaminasa (oseltamivir, zanamivir). AII.

En caso de epidemia o exposición a este + síntomas sugestivos, iniciar tto empírico CIII

Profilaxis y tratamiento antiviral


Vacunación anual con influenza para todos los paciente en tratamiento oncológico. AII. No usar virus vivos

En pacientes tratados para tumores sólidos o linfomas vacunar entre ciclos de QMT 7 días después o 2 sem antes de QMT. En pacientes receptores de HSCT vacunar 6 meses después de transplante

Profilaxis y tratamiento antiviral


Considerar su uso profiláctico en pacientes en quien se anticipa que el riesgo de fiebre y neutropenia en > 20% una vez termine la QMT. AII

Pacientes que mas se benefician: > edad, NF previa, pobre estado nutricional, sin profilaxis A/B, presencia de coomorbilidades sugiere que existirá un mayor riesgo de NF

Profilaxis primaria: uso de CSF en el 1er ciclo de tratamiento en tumores sólidos < la incidencia de NF y es costo-efectivo

No se recomienda generalmente su uso para el tratamiento establecido de la NF. BII

10. Uso de factor estimulador de colonia en NF


Además del TGI, los CVC son la > causa de

bacteremias en pacientes neutropénicos. Usualmente es causada por colonizadores de piel y mucosa incluyendo Estafilococo coagulasa (-), S. aureus y cándida.

Diagnóstico: El tiempo diferencial de 120min de positividad en cultivos tomados simultáneamente de CVC y vena periférica sugiere una bacteremia asociada a CVC (CLABSI)

11. Diagnóstico y manejo de infección asociada a catéter


Si se documenta CLABSI causada por S. aureus, P. aeruginosa, hongos o micobacterias, se debe retirar el catéter y dar tratamientoindicado por al menos 14 días. AII

Retirar catéter en caso de infección del túnel, trombosis séptica, endocarditis, sepsis + inestabilidad hemodinámica o bacteremia que persiste > 72 horas a pesar del tratamiento A/B adecuado

Diagnóstico y manejo de infección asociada a catéter


En casos de CLABSI por sfilococo caogulasa (-) se puede mantener el catéter usando tratamiento sistémico con o sin tratamiento antibiótico de cierre (lock therapy). (B-III).

Se recomienda tratamiento por 4-6 sem en caso de CLABSI complicada:

– infección profunda de tejidos blandos, endocarditis, trombosis séptica o persistencia de bacteremia o fungemia > 72 horas después de la remoción del catéter en paciente que ha recibido el tratamiento A/B adecuado para S. aureus (AII) u otro patógeno CIII



– Se requiere la realización de Eco TT para

descartar endocarditis. TE solo hasta que se resuelva la neutropenia y trombocitopenia

Se recomienda higiene de manos, precauciones máximas en la barrera estéril y antisepsia cutánea con clorhexidina durante la inserción de CVC. AI



Higiene de manos es efectivo en prevenir transmisión de infecciones en set Hx al entrar y salir de las habitaciones. AII

No se requiere del uso de guantes, mascara o vestidos especiales.

Solo los paciente que recibirán HSCT requiere habitación individual además de cambio de aire y filtro de partículas de alta eficiencia

12. Precauciones medioambientales en NF


Dieta: comida bien cocida así como frutas o vegetales crudos frescos y adecuadamente preparados

Cuidado de la piel y mucosas: inspección diaria en busca de infección en sitios de veno punción o periné, baño diario, adecuada limpieza y secado de zona perineal, evitar el uso de tampones durante menstruación y el uso de enemas o termómetros rectales en neutropénicos .

Lavado de dientes 3 veces día con cepillo suave y enjuague bucal 4-6 veces en pacientes con mucositis con SSN o agua bicarbonatada

Precauciones medioambientales en NF


No permitir plantas ni flores en la habitación. BIII Política del hospital para favorecer el reporte de

enfermedad en el personal de salud. Evitar contacto con personas enfermas sin usar los

medios de barrera apropiados

Precauciones medioambientales en NF


BIBLIOGRAFIA1. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents

in Neutropenic Patients with Cancer. IDSA. Clinical Infectious Diseases 2011

2. Does aminoglycoside therapy cause significant acute kidney injury in febrile Neutropenia? International Journal of Antimicrobial Agents 37 (2011)

3. Febrile neutropenia: A critical review of the initial management. Crit Rev Oncol/Hematol (2010)

4. Fever in the neutropenic adult patient with cancer. UPTODATE Sep, 2010

5. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Recommendations. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv166–iv169, 2009

6. U.S. Food and Drug Administration. (2009). "Information for Healthcare Professionals: Cefepime (marketed as Maxipime)." Retrieved June 2009

BIBLIOGRAFIA

7. Emergence of MRSA in positive blood cultures from patients with febrile neutropenia-a cause for concern. Support Care Cancer 2008

8. Caracterización de la neutropenia febril en pacientes con LLA, tratados con quimioterapia de alto riesgo, atendidos en el Ins Nac de Cancerología en 2008

9. Bacteraemia in febrile neutropenic cancer patients. Int J Antimicrob Agents 2007

10. Rolston K, Rubenstein, E. Textbook of Febrile Neutropenia. 2001

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