FACHARZTWISSEN Hämatologie Onkologie › media › blfa_files › 21213... · 17 Malignome des Gastrointestinaltrakts 579 17.1 Ösophaguskarzinom 581 17.2 Magenkarzinom 587 ... 22.3

Kurt Possinger Anne Constanze Regierer

3. Aufl age

HämatologieOnkologie

www.innere-medizinwelt.de

FACHARZTWISSEN

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Inhaltsverzeichnis

1 Internistische Tumortherapie 11.1 Begriffsdefinitionen 31.2 Zytostatische Therapie 41.3 Profile klinisch eingesetzter Zytostatika 121.4 Immuntherapie 1021.5 Substanzprofile klinisch eingesetzter Antikörper 1051.6 Endokrin modulierende Therapie 1181.7 Substanzprofile ausgewählter endokrin modulierender Sub-

stanzen 1191.8 Zytokine: Substanzklassen und Wirkmechanismen 1291.9 Profile klinisch eingesetzter Zytokine 1301.10 Hämatopoetische Wachstumsfaktoren 1351.11 Bisphosphonate 1421.12 RANKL-Antikörper 147

2 Supportive Therapie 1492.1 Antiemese 1502.2 Schmerztherapie 1552.3 Substitutionstherapie 1642.4 Maligne Ergüsse 1712.5 Psychoonkologie und psychiatrische Störungen bei Krebs-

kranken 1782.6 Fertilitätserhaltende Maßnahmen 193

3 Stammzelltransplantation 1973.1 Autologe Stammzelltransplantation 1983.2 Allogene Stammzelltransplantation 2003.3 Ausblick 216

4 Infektionen bei Patienten mit hämatologisch-onkologi-schen Erkrankungen 217

4.1 Prädisposition 2184.2 Risikoeinteilung 2184.3 Spezielle Risikofaktoren 2204.4 Definitionen 2214.5 Epidemiologie 2224.6 Häufige klinische Syndrome 2224.7 Erregerspektrum 2244.8 Klinik 2284.9 Diagnostik 2314.10 Therapie 2324.11 Hygienemaßnahmen bei granulozytopenischen Patienten

(< 1.000 Leukozyten/μl) 241

5 Tumor- und therapieassoziierte Notfälle 2475.1 Tumorassoziierte Notfälle 2485.2 Therapieassoziierte Notfälle 262

V

InhaltsverzeichnisVI

6 Anämien 2696.1 Allgemeine Grundlagen 2716.2 Eisenmangelanämie 2776.3 Anämie bei chronischer Erkrankung 2826.4 Thalassämien 2856.5 Isolierte Aplasie der Erythropoese (Pure Red Cell Apla-

sia) 2876.6 Sideroachrestische Anämien 2886.7 Megaloblastäre Anämien 2906.8 Vitamin-B12-Mangelanämie 2926.9 Folsäuremangelanämie 2986.10 Hämolytische Anämien – Allgemeines 3016.11 Hereditäre Sphärozytose 3056.12 Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-(G-6-PDH-)Defizienz

und Pyruvatkinase-(PK-)Mangel 3066.13 Sichelzellanämie 3086.14 Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) 3106.15 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und

hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) 3136.16 Autoimmunhämolytische Anämien (AIHA) 3166.17 Medikamenteninduzierte Immunhämolysen 321

7 Aplastische Anämien 3237.1 Aplastische Anämie 3247.2 Isolierte aplastische Anämie (PRCA) 334

8 Akute Leukämien 3378.1 Akute lymphatische Leukämie (ALL) 3388.2 Akute myeloische Leukämie (AML) 3488.3 Akute Leukämie ohne eindeutige Linienzugehörigkeit 362

9 Myelodysplastische Syndrome (MDS) 3659.1 Epidemiologie 3669.2 Ätiologie und Einteilung 3669.3 Klassifikation 3679.4 Symptomatik 3719.5 Diagnostik 3719.6 Therapie 3739.7 Prognose 377

10 Chronische myeloproliferative Neoplasien (CMPN) 37910.1 Definition 38010.2 Chronische myeloische Leukämie (CML) 38110.3 Polycythaemia vera (PV) 39110.4 Primäre Myelofibrose (PMF) 39410.5 Essenzielle Thrombozythämie (ET) 39710.6 Chronische eosinophile Leukämie (CEL), hypereosinophiles

Syndrom (HES) 40010.7 Systemische Mastozytose 403

VIIInhaltsverzeichnis

11 Hodgkin-Lymphom 40511.1 Epidemiologie 40611.2 Pathogenese 40611.3 Pathologie 40611.4 Klinik 40611.5 Diagnostik 40711.6 Stadieneinteilung und Risikofaktoren 40811.7 Therapie 409

12 Indolente (niedrig maligne) Non-Hodgkin-Lymphome 41512.1 Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) 41712.2 Follikuläres Lymphom (FL) 41912.3 Mantelzelllymphom 42912.4 Chronische lymphatische Leukämie (CLL) 43312.5 Lymphoplasmozytisches Lymphom und Waldenströms

Makroglobulinämie 44712.6 Marginalzonen-B-Zell-Lymphom (MZL) 45112.7 Haarzellleukämie 45512.8 Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom 458

13 Aggressive (hoch maligne) Non-Hodgkin-Lymphome 46113.1 Grundlagen 46213.2 Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) 46813.3 Burkitt-Lymphom 47913.4 Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) und natürliche Killerzell-

Lymphome/T-Zell-Lymphome (NKTCL) 48113.5 Lymphoblastisches Lymphom 484

14 Plasmazellneoplasien 48714.1 Monoklonale Gammopathie 48814.2 Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

(MGUS) 48814.3 Multiples Myelom (MM) 49014.4 Seltenere Plasmazellneoplasien 505

15 Malignome des Respirationstrakts 50915.1 Kleinzellige Lungenkarzinome 51015.2 Nicht kleinzellige Lungenkarzinome 51915.3 Tumoren des Mediastinums 54015.4 Pleuramesotheliom 546

16 Malignome des Kopf- und Halsbereichs 55316.1 Kopf-Hals-Tumoren allgemein 55416.2 Tumoren der Lippe und der Mundhöhle 56616.3 Pharynxkarzinome 56716.4 Larynxkarzinom 57116.5 Tumoren der Nasennebenhöhlen und der inneren

Nase 57416.6 Tumoren der Speicheldrüsen 575

InhaltsverzeichnisVIII

17 Malignome des Gastrointestinaltrakts 57917.1 Ösophaguskarzinom 58117.2 Magenkarzinom 58717.3 Pankreaskarzinom 59617.4 Cholangiozelluläres und Gallenblasenkarzinom 62117.5 Hepatozelluläres Karzinom 63617.6 Dünndarmtumoren 65617.7 Kolorektales Karzinom 66217.8 Analkarzinom 687

18 Malignome des Urogenitaltrakts 69518.1 Nierenzellkarzinom 69618.2 Malignome der ableitenden Harnwege 70518.3 Prostatakarzinom 71518.4 Hodentumoren 72918.5 Peniskarzinom 751

19 Mammakarzinom und gynäkologische Malignome 75919.1 Mammakarzinom 76119.2 Ovarialtumoren 79919.3 Zervixkarzinom 81419.4 Endometriumkarzinom 828

20 Tumoren der Haut 84120.1 Melanome 84220.2 Basalzellkarzinom 85220.3 Merkelzellkarzinom 85320.4 Dermatofibrosarcoma protuberans 855

21 Malignome der Weichteile und der Knochen 85721.1 Weichteilsarkome 85821.2 Knochentumoren 874

22 Malignome endokriner Organe 88522.1 Schilddrüsenkarzinom 88622.2 Tumoren der Nebenniere 89822.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) des gastroentero-

pankreatischen Systems 910

23 Malignome unbekannter Primärlokalisation 93923.1 Definition 94023.2 Epidemiologie und Risikofaktoren 94023.3 Pathogenese 94023.4 Lokalisation und Befallsmuster 94123.5 Histologie 94123.6 Stadieneinteilung 94123.7 Diagnostik 94323.8 Therapie 94623.9 Therapieschemata 95323.10 Prognose 95423.11 Nachsorge 955

IXInhaltsverzeichnis

24 Malignome des zentralen Nervensystems (ZNS) 95724.1 ZNS-Tumoren allgemein 95824.2 Gliome 97224.3 Kindliche ZNS-Tumoren 97324.4 Tumoren im Sellabereich 97424.5 Meningeome 97624.6 Tumoren der Hirnnerven und peripheren Nerven 97724.7 Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica 978

25 HIV-assoziierte Malignome 98525.1 Epidemiologie und Pathophysiologie 98625.2 Einteilung 98625.3 HIV-assoziiertes Kaposi-Sarkom 98925.4 HIV-assoziierte hoch maligne Non-Hodgkin-Lymphome

(NHL) 99425.5 HIV-assoziiertes Zervixkarzinom 100225.6 Stammzelltransplantation bei HIV-Infektion 1003

26 Hämorrhagische Diathesen 100526.1 Das Hämostasesystem 100626.2 Spezielle hämorrhagische Diathesen 1018

27 Thrombophilie, thrombembolische Erkrankungen und anti-thrombotische Therapie 1047

27.1 Thrombophilie (Hyperkoagulabilität) 104827.2 Venöse thrombembolische Erkrankungen 105527.3 Arterielle thrombembolische Erkrankungen 106027.4 Antikoagulationstherapie 106227.5 Fibrinolytika 1067

A Anhang 1069A1 Ambulante onkologische Therapieführung 1070A2 Therapie im Rahmen von Studien 1070

Index 1075

E28 Literaturhinweise und Internetadressen

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197

3 StammzelltransplantationAndreas Rank und Hans-Jochem Kolb

3.1 Autologe Stammzelltransplantation 198

3.1.1 Definition 1983.1.2 Indikation 1983.1.3 Durchführung 1983.1.4 Hochdosistherapie und

Transplantation 1993.2 Allogene Stammzell

transplantation 2003.2.1 Durchführung 2003.2.2 Spenderauswahl 200

3.2.3 Indikation und Prognose 2013.2.4 Stammzellsammlung

und -aufbereitung 2043.2.5 Konditionierungstherapie

zur Transplantation und Immunsuppression 205

3.2.6 Komplikationen 2093.2.7 Rezidiv und Immuntherapie

mit Spender-Lymphozyten 2143.3 Ausblick 216

3 Stammzelltransplantation

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198

Die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen wird durchgeführt, um die Blutbildung nach einer myeloablativen, stammzelltoxischen Chemotherapie und Strahlentherapie wieder aufzubauen. Stammzellen von einem immungenetisch un-terschiedlichen Spender können einen Chimärismus produzieren, der eine Toleranz gegen Zellen und Gewebe des Spenders mit sich bringt.

Transplantation ■ Autolog: eigene Stammzellen. ■ Syngen: Transplantation von einem eineiigen Zwillingsgeschwister. ■ Allogen: anderer Spender.

3.1 Autologe Stammzelltransplantation

3.1.1 DefinitionBei der autologen Stammzelltransplantation werden nach einer myeloablativen Be-handlung eigene hämatopoetische Stammzellen intravenös retransfundiert. Aus diesen Stammzellen regenerieren sich alle drei Zellreihen der Hämatopoese. Stamm-zellen befinden sich im Knochenmark und im Blut, sie sind jedoch bis heute nicht sicher identifiziert. Da sie unter den CD34-positiven Zellen zu finden sind, wird die Anzahl der CD34-positiven Zellen als Anhalt für den Stammzellgehalt angesehen. Die autologe Stammzelltransplantation unterscheidet sich grundsätzlich von der allogenen Transplantation, da keine immunologischen Komplikationen wie Graft-versus-Host-Reaktion und Abstoßung zu befürchten sind. Sie bietet gegenüber der konventionellen Chemotherapie die Möglichkeit hoch dosierter Therapie und stammzelltoxischer Therapie, die auch auf Tumorstammzellen wirken kann.

3.1.2 IndikationDie autologe Stammzelltransplantation wird, in einigen Fällen sogar kurativ, einge-setzt bei: ■ Hoch malignen Non-Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv. ■ Niedrig malignen Lymphomen. ■ Hodgkin-Lymphomen nach einem Rezidiv. ■ Multiplem Myelom. ■ Hodentumor. ■ Akuter Leukämie in Remission

3.1.3 DurchführungIn der Regel werden CD34-positive Zellen mittels Zytapherese aus dem peripheren Blut gesammelt. Zur Stammzellmobilisation aus dem Knochenmark und Aus-schwemmung ins periphere Blut wird nach einer Polychemotherapie (z. B. CY oder IEV, ▶ Tab. 3.1) ein hämatopoetischer Wachstumsfaktor, wie z. B. G-CSF (Granu-locyte Colony Stimulating Factor), 4–5 Tage subkutan injiziert. Statt täglicher In-jektionen von G-CSF kann auch pegyliertes G-CSF einmalig gegeben werden. Die Leukapherese erfolgt an 2 aufeinander folgenden Tagen, sobald nach dem Leuko-zytennadir 10/μl CD34-positive Zellen gemessen werden. Stammzelltoxische Be-

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1993.1 Autologe Stammzelltransplantation

handlungen wie Bestrahlung, Busulfan, Melphalan, BCNU, Thiotepa sollten vor der Stammzellgewinnung vermieden werden.

Die Mindestzellzahl für eine autologe Transplantation ist 2 × 106 CD34-positive Zellen/kg KG, optimal sind 5 × 106 und mehr CD34-positive Zellen/kg KG. Ist eine Leukapherese nicht möglich, können die Stammzellen auch mit einer Aspiration von 1.000–1.500 ml Knochenmark gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit ist die Anwendung von Plerixafor (Mozobil®) in Kombination mit G-CSF, das am Tag vor der Sammlung zusätzlich gegeben werden kann.

Da das Leukapheresat bzw. das entnommene Knochenmark beim Tumor- und Leuk-ämiepatienten durch maligne Zellen kontaminiert sein kann, wurde früher häufig ver-sucht, das Transplantat von Tumorzellen zu reinigen (Purging). Weitverbreitet war die immunmagnetische Methode, d. h. mit Antikörpern, die auf Eisenpartikel gebunden sind und damit die Trennung in einem starken Magnetfeld ermöglichen, entweder Lym-phozyten mit B- oder T-Zellantikörpern zu entfernen oder Stammzellen mittels eines CD34-Antikörpers anzureichern. Der Stellenwert des Purgings für den klinischen Erfolg ist bisher jedoch nicht endgültig geklärt.

Schließlich wird das Stammzellpräparat in einer DMSO-haltigen Lösung kryokon-serviert, wobei das DMSO (Dimethylsulfoxid) als Gefrierschutzmittel die Ausbil-dung von Eiskristallen in den Zellen verhindert. Die Tiefgefrierung geht langsam mit etwa 1 °C/Min. bis zum Hitzeaustrittspunkt (Point of Heat of Fusion) und dann schneller bis zu –80 °C. Danach kann das Präparat in der Flüssigphase von Stick-stoff langfristig ohne erkennbaren Schaden aufbewahrt werden.

Tab. 3.1 Chemotherapieschemata zur Stammzellmobilisation

Schema Dosierung ApplikationszeitpunktCyclophosphamid

Cyclophosphamid 2–4 g absolut Tag 1

IEV

Ifosfamid 2.500 mg/m2 Tag 1–3

Epirubicin 100 mg/m2 Tag 1

Etoposid (VP-16) 150 mg/m2 Tag 1–3

3.1.4 Hochdosistherapie und TransplantationVor der autologen Stammzelltransplantation wird der Patient mit einer myeloabla-tiven Therapie behandelt. Diese kann eine Ganzkörperbestrahlung (12 Gray) und/oder eine Hochdosischemotherapie beinhalten, deren Zusammensetzung sich nach der Grunderkrankung richtet. Beim multiplen Myelom hat sich die Hochdosisthe-rapie mit Melphalan durchgesetzt, beim Non-Hodgkin-Lymphom kann z. B. nach dem BEAM-Protokoll (BCNU, Etoposid, ARA-C und Melphalan) konditioniert werden. Nach einer Therapiepause zum Abklingen der Chemotherapie werden dann die kryokonservierten Stammzellen aufgetaut und über einen zentralen Ve-nenzugang retransfundiert. Der Auftauvorgang hat rasch zu erfolgen, da DMSO im aufgetauten Zustand toxisch auf die Stammzellen wirkt.


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200

Das im Stammzellpräparat enthaltene DMSO kann auf Pankreas und Nieren to-xisch wirken, weswegen eine forcierte Diurese angestrebt wird. Die Therapie mit G-CSF nach autologer Stammzelltransplantation kann zu einer schnelleren Erho-lung der Leukozytenwerte führen, der Einsatz sollte aber gegenüber möglichen Nachteilen abgewogen werden. Ein Take mit mehr als 500 Granulozyten/μl kann bei mobilisierten Stammzellen aus dem Blut nach etwa 8–10 Tagen, bei Knochen-mark nach 12–14 Tagen erwartet werden.

Während der zytopenischen Phase kann es zu Infektionen kommen, gegen die Vor-kehrungsmaßnahmen zu treffen sind. Zur antiviralen Prophylaxe empfiehlt sich die Gabe von Aciclovir. Ein Antimykotikum sollte bei Pilzinfektionen in der Vorge-schichte während der zytopenischen Phase verabreicht werden.

3.2 Allogene Stammzelltransplantation

3.2.1 DurchführungTransplantation allogener hämatopoetischer Stammzellen von einem HLA-identi-schen Familien- oder Fremdspender. Ist ein HLA-identischer Spender nicht zu fin-den, besteht die Möglichkeit, Stammzellen eines HLA-haploidentischen Familien-spenders zu transplantieren, d. h. eines Familienmitglieds, das nur die Hälfte der HLA-Antigene mit dem Patienten gemeinsam hat. Außer Geschwistern kommen hierfür auch Eltern und Kinder als Spender infrage. Statt Knochenmark und mobi-lisierter Blutstammzellen erwachsener Spender werden in den letzten Jahren ver-mehrt auch Nabelschnurblut-Stammzellen verwendet. Allogene Stammzellpräpara-te sind wirkungsvoller in der Leukämie- und Tumorelimination als autologe Präpa-rate, was auf einen Graft-versus-Leukämie- bzw. Graft-versus-Tumor-Effekt zu-rückgeführt wird.

3.2.2 SpenderauswahlEin HLA-identischer Familienspender wird meist einem HLA-kompatiblen Fremdspender vorgezogen. HLA-identisch ist statistisch eines von vier Geschwis-tern, da die elterlichen HLA-Antigene kodominant vererbt werden. Die HLA-Anti-gene werden auf dem kurzen Arm des Chromosoms 6 kodiert, es empfiehlt sich, bei Familienspendern einen Elternteil oder ein Kind zusätzlich zu typisieren, um die Identität der HLA-Haplotypen nachzuweisen. Heute werden HLA-Antigene in al-ler Regel mittels PCR oder Gensequenzierung hochauflösend typisiert. ■ Klasse-I-Antigene: HLA-A, HLA-B, HLA-C. ■ Klasse-II-Epitope: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP.Bei mehreren HLA-kompatiblen Spendern kann nach zusätzlichen Kriterien ausge-wählt werden wie z. B.: ■ CMV-Durchseuchung von Spender und Empfänger. ■ Geschlecht des Spenders. ■ Anzahl von Schwangerschaften und Transfusionen des Spenders. ■ Blutgruppenkompatibilität von Spender und Empfänger.Ist kein HLA-identischer Spender zu finden, kann bei dringlicher Indikation auch eine HLA-haploidentische Transplantation von einem Familienmitglied (Geschwis-ter, Elternteil, Kind, Onkel, Tante, Vetter oder Base) durchgeführt werden.

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Eine weitere Alternative stellt die Transplantation von Blutstammzellen aus der Nabelschnur dar. Begrenzend ist dabei die relativ geringe Zahl an kernhaltigen Zel-len, die in den Transplantaten enthalten sind. Dies führt zu deutlich längeren Apla-siezeiten von bis zu 30 Tagen. Langfristig zählt der relativ hohe Gehalt an frühen hämatopoetischen Stammzellen; die Unreife des Immunsystems zum Zeitpunkt der Geburt und die geringe Zahl an T-Zellen reduziert die Alloreaktivität der Lympho-zyten und erhöht die Toleranz gegenüber HLA-Mismatches zwischen Transplantat und Empfänger, sodass bis zu 2 HLA-Mismatches akzeptiert werden können. Als Mindestzellzahl für eine erfolgreiche Transplantation werden mehr als 2 × 107 kernhaltige Zellen/kg KG des Empfängers angesehen. Steht kein Transplantat mit ausreichender Zellzahl zur Verfügung, besteht auch die Möglichkeit zwei Nabel-schnurpräparate zu transplantieren. Die Erholung der Blutbildung war ist zwar nicht schneller, aber die Wirkung auf die Leukämie und den Tumor besser. Lang-fristig setzt sich in der Regel das Transplantat nur eines Spenders durch. Einen ver-gleichenden Überblick der durchschnittlichen Zellzahlen für die verschiedenen Stammzellquellen zeigt ▶ Tab. 3.2.

Tab. 3.2 Unterschiedliche Zusammensetzung der Stammzelltransplantate aus Knochenmark, peripherem Blut und Nabelschnurblut (nach Larghero et al. 2008)

Medianer Gehalt anKernhaltigen Zellenx 108/kg KG

CD34+-Zellenx 106/kg KG

T-Zellenx 107/kg KG

Knochenmark 2 2,8 2,2

PBSZ (periphere Blutstammzellen)

9 7 27

Nabelschnurblut 0,3 0,2 0,4

3.2.3 Indikation und Prognose

Bis vor einigen Jahren galt für die allogene Stammzelltransplantation eine Altersgrenze von 60 Jahren. Bei gutem klinischem Zustand und der Behandlung mit einer dosisredu-zierten Konditionierungstherapie ist eine Transplantation auch bei älteren Patienten möglich.Die Indikationsstellung hängt je nach Erkrankungsentität von der individuellen Risiko-konstellation wie Erkrankungsstadium, Vorerkrankungen und Verfügbarkeit eines Spenders ab.Grundsätzlich ist eine allogene Transplantation bei folgenden malignen bzw. nichtma-lignen Erkrankungen indiziert.

Maligne hämatologische Erkrankungen

Akute lymphatische Leukämie (ALL)Patienten mit Standardrisiko sollten nur bei Auftreten eines Rezidivs nach einer Reinduktionschemotherapie allogen transplantiert werden. Bei Hoch- bzw. Höchstrisiko ist unabhängig vom Erreichen einer Remission primär eine allogene Transplantation nach einer Induktions- und Konsolidierungsradiochemotherapie anzustreben. Die Indikation ist vor allem auch bei Patienten mit minimaler Rester-krankung gegeben, die molekularbiologisch nachgewiesen ist.


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■ Hochrisiko: initiale Leukozytenzahl > 30 G/l, Immunphänotyp pro-B-ALL, chromosomale Aberration mit Translokation t(4;11), verzögertes Erreichen ei-ner Remission.

■ Höchstrisiko: Translokation t(9;22). ■ Nachweis minimaler Resterkrankung.Das Gesamtüberleben hängt dabei v. a. vom Erkrankungsstadium zum Zeitpunkt der allogenen Transplantation ab. Sollte kein Spender gefunden werden, kann bei Patienten mit t(9;22) eine autologe Transplantation in Verbindung mit einer Imati-nib-Behandlung sinnvoll sein.

Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)Da bei Patienten mit AML mit einer konventionellen Chemotherapie nur bei einer Minderheit ein Langzeitüberleben erreicht werden kann, ist selbst im Stadium der ersten kompletten Remission die Indikation zur allogenen Transplantation gege-ben, falls ein Familienspender verfügbar ist. Ausgenommen sind Patienten mit günstiger Prognose wie M3-, t(15;17)- und NPM1-Positivität, bei denen die meisten Zentren erst nach einem Rezidiv transplantieren.

Bei hohem Risiko, wie bei Vorliegen zytogenetischer Veränderungen wie einer Mo-nosomie 7 oder einem komplex aberranten Karyotyp, ist in der ersten kompletten Remission eine allogene Transplantation auch von einem Fremdspender indiziert. Dies gilt auch für Patienten mit MDS oder mit einer sekundären Form von AML.

Bei Versagen der Chemotherapie ist frühzeitig die Transplantation anzustreben, da weitere Chemotherapiezyklen die Prognose nach Transplantation verschlechtern. Daher sollte bei Hochrisiko-AML frühzeitig die HLA-Typisierung durchgeführt werden.

Chronische myeloische Leukämie (CML)Grundsätzlich ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation in allen drei Stadien der Erkrankung (chronische Phase, akzelerierte Phase und Blasten-schub) gegeben, da die Transplantation bisher die einzige Therapie mit kurativer Chance darstellt. Allerdings wird die Indikation seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Imatinib, Nilotinib und Dasatinib selten gestellt, da diese zytoge-netische Remissionen ohne schwere Nebenwirkungen induzieren. Sollte aber nach 3-monatiger Behandlung keine „major cytogenetic response“, d. h. weniger als 30 % Philadelphia-positive Zellen, erreicht sein, kommt eine Transplantation infrage. Ein Vergleich von Transplantation und Zweitlinien-TKI hat bislang nicht stattge-funden, die elektive Transplantation früh im Krankheitsverlauf und die Transplan-tation bei Imatinib-Resistenz haben gute Überlebenschancen (Saussele 2010).

Patienten mit CML in akzelerierter Phase oder im Blastenschub haben eine deutlich schlechtere Prognose.

Mittlerweile gibt es Langzeitergebnisse der TKI-Therapie, die ermutigend sind; Mutationen mit Therapieresistenz treten nach mehr als 5 Jahren selten auf, vermut-lich kann nach mehr als 2 Jahren molekularer Remission unter TKI die Behandlung abgebrochen werden, ohne dass in allen Fällen Rezidive auftreten.

Osteomyelofibrose (OMF)Bei Osteomyelofibrose ist die Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation ähnlich wie bei anderen chronisch verlaufenden, malignen Krankheiten. Frühe Transplantation hat vermutlich die beste Prognose, kann aber bei Versagen das

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Leben verkürzen. Transplantation im späten Stadium hat schlechtere Ergebnisse. Am besten kann die Indikation gestellt werden, sobald Anzeichen für eine rasche Progredienz vorliegen.

Für eine Transplantation sprechen: ■ Alter > 57 J. ■ Fehlen einer JAK2-V617F-Mutation. ■ B-Symptomatik, konstitutionelle Symptome. ■ Leukozyten < 4 G/l oder > 30 G/l. ■ Anämie < 10 g/dl. ■ Nachweis von Blasten im peripheren Blut. ■ Thrombozytopenie.Am besten diskriminieren die ersten drei Faktoren die Patienten, die von einer Transplantation profitieren: Die Lille-Faktoren betreffen Leukozytenwert und An-ämie, die IPSS-Faktoren zusätzlich Alter, zirkulierende Blasten und konstitutionelle Symptome.

LymphomeLymphome mit hohem und niedrigem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome werden grundsätzlich mit autologer Transplantation behandelt. Lymphome mit hohem Malignitätsgrad und Hodgkin-Lymphome bei Rezidiv nach Chemothera-pie, niedrig maligne Lymphome ggf. auch im Rahmen einer Primärtherapie.

Die Indikation zur allogenen Transplantation ist bei hoch malignen Lymphomen und Morbus Hodgkin umstritten, da ein Graft-versus-Lymphom-Effekt häufig nicht nachweibar ist. Bei niedrig malignen Lymphomen ist hingegen ein Graft-ver-sus-Lymphom-Effekt häufiger festzustellen, sodass hier die Indikation zur alloge-nen Transplantation gestellt werden kann. Im Mittelpunkt des Interesses steht auch hier die Kombination mit einem CD20-Antikörper, falls die Lymphomzellen das Antigen exprimieren. Neuerdings wurden gute Ergebnisse mit HLA-haploidenti-scher Transplantation mit hoch dosiertem Cyclophosphamid nach Transplantation bei anderweitig refraktärem Morbus Hodgkin berichtet.

Multiples MyelomBeim multiplen Myelom konnten die Hochdosischemotherapie und die autologe Transplantation im Vergleich zur Chemotherapie die Anzahl der Remissionen er-höhen und das Überleben verlängern. Allerdings bleibt fraglich, ob die autologe Transplantation dauerhafte Remissionen und Heilungen vermitteln kann. Neue Chemotherapeutika zeigen bessere Ansprechraten, allerdings bislang ohne kurati-ven Erfolg. Die allogene Transplantation kann einen Graft-versus-Myelom-Effekt aufweisen, der lange Remissionen induziert und kurativ sein kann. Im Rahmen na-tionaler Studien wird die sog. Tandem-Transplantation, d. h. autologe Transplan-tation gefolgt von einer allogenen Transplantation, untersucht und mit zwei aufei-nanderfolgenden autologen Transplantationen verglichen. Internationale Studien mit ausreichend langer Beobachtungszeit zeigen einen Vorteil der allogenen Trans-plantation.

Nichtmaligne hämatologische Erkrankungen

Schwere aplastische Anämie (SAA)Schwere aplastische Anämie war die erste Indikation für den Erfolg allogener Kno-chenmarktransplantation. Heute überleben Patienten mit aplastischer Anämie auch


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ohne Transplantation besser, überwiegend als Folge der besseren Substitutions-möglichkeiten mit Thrombozytenkonzentraten und der besseren antiinfektiösen Therapie. Unter diesen Voraussetzungen kann selbst die immunsuppressive Thera-pie (z. B. mit Cyclosporin und Antithymozytenglobulin) Remissionen der SAA ein-leiten, Rückfälle sind allerdings nicht selten. In der Folge der immunsuppressiven Therapie kann sich ein MDS mit Übergang in Leukämie entwickeln. Bei Patienten im jüngeren Alter und mit passendem HLA-identischen Geschwister sollte daher die Indikation zur Transplantation gestellt werden. Bei Versagen der immunsup-pressiven Therapie kommt auch die Transplantation von einem HLA-kompatiblen Fremdspender oder einem HLA-haploidentischen Familienspender in Betracht.

Die Ergebnisse der Transplantation haben sich in den letzten Jahren so deutlich verbessert, dass auch Patienten mit Fremdspender eine gute Prognose haben.

Andere Stammzellerkrankungen mit relativer IndikationNeben den bisher erwähnten hämatologischen Erkrankungen ist individuell bei schnellem Progress oder bei komplikationsreichem Krankheitsverlauf bei folgenden Erkrankungen die Indikation zu einer allogenen Stammzelltransplantation zu prü-fen: ■ Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie. ■ Sichelzellanämie. ■ Thalassämie. ■ Bernard-Soulier-Syndrom. ■ Thrombasthenie Glanzmann. ■ Aplastische Syndrome. ■ Schwere Immundefekte.

3.2.4 Stammzellsammlung und aufbereitungHohe Konzentrationen von hämatopoetischen Stammzellen finden sich im Kno-chenmark, im Blut der Nabelschnur und im Blut von Erwachsenen nach Mobilisa-tion mit G-CSF. Bei der autologen Stammzelltransplantation kommen überwiegend mobilisierte Stammzellen infrage, die ggf. wiederholt gewonnen werden können. Durch die Behandlung mit G-CSF lassen sich CD34-positive Stammzellen in großer Menge aus dem Knochenmark in das Blut mobilisieren. Insgesamt müssen bei der Apherese mindestens 2 × 106 CD34-positive Zellen/kg KG gesammelt werden, opti-mal sind ≥ 5 × 106 CD34/kg KG.

Blutpräparate eignen sich besser zur weiteren Verarbeitung, wie z. B. zum Purging (▶ 3.1.4). Knochenmark enthält hingegen auch Stroma- und mesenchymale Stamm-zellen. Bei Blutgruppenunverträglichkeit müssen beim Knochenmark die Erythro-zyten abgetrennt werden, während das Leukozytenkonzentrat aus dem Blut keine weitere Abtrennung benötigt.

In den meisten Transplantationszentren werden auch für die allogene Transplanta-tion periphere Blutstammzellen bevorzugt. Sie sind technisch einfacher durch eine Apherese zu gewinnen und führen früher als Knochenmark zu einem Take. Bei älte-ren Patienten und Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung ergibt sich daraus ein Überlebensvorteil. Nachteil peripherer Stammzellen ist eine etwas höhere Rate an chronischer GvH-Reaktion infolge eines hohen Anteils an T-Zellen. Die Rate aku-ter GvHD ist nicht erhöht, vermutlich als Folge einer Verschiebung von T-Helfer-zellen von TH1- zu den weniger aggressiven TH2-Zellen.

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Die traditionelle Methode ist die Entnahme von Knochenmark beim Spender in Vollnarkose. Hierzu wird der Patient an etwa 150 Stellen des Beckens punktiert, dann werden jeweils 2–5 ml Knochenmarkblut aspiriert und mit ACD-A und Hepa-rin antikoaguliert. Insgesamt werden hierbei mind. 2 × 108 mononukleäre Zellen/kg KG des Empfängers angestrebt; Knochenmark enthält alle Vorstufen der Häma-topoese und damit auch die nicht sicher bestimmbaren pluripotenten Stammzellen. Die Anzahl CD34-positiver Zellen ist hierbei von untergeordneter Bedeutung. Vor der Transfusion eines Knochenmarkpräparats müssen die Knochenbälkchen her-ausgefiltert und – je nach Blutgruppenkonstellation – Serum bzw. Erythrozyten se-pariert werden. Dabei muss aus dem Knochenmarkpräparat das Serum entfernt werden, falls dieses Blutgruppen-AKs gegen die Erythrozyten des Empfängers ent-hält. Erythrozyten müssen aus dem Transplantat separiert werden, wenn sich gegen sie gerichtete AKs im Serum des Empfängers nachweisen lassen.

3.2.5 Konditionierungstherapie zur Transplantation und Immunsuppression

Wie bei der allogenen Stammzelltransplantation beinhaltet die Konditionierungs-therapie eine Hochdosischemotherapie ggf. in Kombination mit einer Ganzkörper-bestrahlung und verfolgt drei Hauptziele: ■ Schaffung eines „Raums“ für die Ansiedlung der Stammzellen des Spenders

(Myeloablation). ■ Verhinderung der Abstoßung des Transplantats (Immunsuppression). ■ Ausschaltung der Leukämie/des Tumors (Eradikation).

EntwicklungBis in die 1990er-Jahre versuchte man, die Leukämie oder den Tumor durch eine mög-lichst intensive Chemo- und Strahlentherapie auszuschalten und den Patienten vor dem Versagen der Blutbildung durch Ersatz der Stammzellen zu retten. Die wichtigste Komplikation war die GvHD; um sie zu verhindern, wurden T-Lymphozyten aus dem Transplantat entfernt.In den 1980er-Jahren war jedoch schon erkannt worden, dass T-Zellen ein wichtiger Teil der guten Wirkung der allogenen Stammzelltransplantation auf die Leukämie sind. Mit der erfolgreichen Einführung von Spender-Lymphozytentransfusionen zur Behandlung und Prophylaxe von Leukämierezidiven konnte auf weniger intensive Konditionie-rungsschemata übergegangen werden, da die T-Zellen des Spenders besser als die Strahlen- und Chemotherapie der Konditionierung die Leukämie kontrollierten. Mit der weniger intensiven Konditionierung können heute auch ältere Patienten und Patienten mit Zweiterkrankungen besser transplantiert werden.Alle Therapieprotokolle enthalten noch Elemente der Myeloablation. Die klassischen myeloablativen Schemata werden bis heute noch als Standard angesehen. Patienten mit einer AML, ALL in erster Remission oder CML in chronischer Phase werden mit 12 Gray Ganzkörperbestrahlung, verteilt über 3 Tage, oder mit Busulphan myeloablativ behandelt; im Anschluss daran folgt die Behandlung mit hoch dosiertem Cyclophos-phamid mit oder ohne Antithymozytenglobulin zur Immunsuppression, bei ALL Etopo-sid (▶ Tab. 3.3). Auch Fludarabin wird zunehmend zur Immunsuppression vor allogener Stammzelltransplantation eingesetzt. Einen Vergleich myeloablativer und immunsup-pressiver Effekte der eingesetzten Agenzien zeigt ▶ Abb. 3.1.


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Ältere Patienten und Patienten mit Begleiterkrankungen tolerieren die Standard-konditionierung nicht, nur eine Dosisreduktion der Konditionierungstherapie kann die Organtoxizität reduzieren und diesen Patienten eine allogene Transplantation ermöglichen. Dennoch enthalten auch dosisreduzierte Konditionierungsschemata – wie z. B. FLAMSA-Protokoll (Fludarabin, Amsacrin, Cytarabin als antileukämi-sche Behandlung mit der Konditionierungsbehandlung mit 4 Gray Ganzkörperbe-strahlung, ATG und Cyclophosphamid) – mit Ganzkörperbestrahlung oder Bu-sulphan myeloablative Komponenten (▶ Tab. 3.4). Bereits während der Konditio-nierungstherapie kommt es meist zu einer Panzytopenie, die Transfusionen von Erythrozyten und Thrombozyten erfordert. Transfusionen werden grundsätzlich mit 30 Gray bestrahlt, um eine Graft-versus-Host-Reaktion zu vermeiden. Keines-falls sollte der Patient zuvor Transfusionen vom Stammzellspender erhalten haben,

Tab. 3.3 Konditionierungsschema für Patienten mit ALL und passendem Familienspender

Zeitpunkt Methode Dosierung

Tag –6 Ganzkörperbestrahlung 4 Gray



Tag –3 Etoposid 60 mg/kg KG

Tag –2 Therapiepause

Tag –1 Start mit Cyclosporin A 5 mg/kg KG

Tag 0 Knochenmarktransplantation

Tag +1 Methotrexat 15 mg/kg KG



Konditionierungstherapie

Stammzelltoxizität Immunsuppression

Busulfan

Dimethylmyleran

Melphalan

Bestrahlung

Cyclophosphamid

Fludarabin

ATG

Campath

Abb. 3.1 Konditionierungstherapie [L157]

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Tab. 3.4 Dosisreduziertes Konditionierungsschema für Patienten mit HochrisikoAML und passendem Fremdspender (FLAMSAProtokoll)


Tag –12 FludarabinCytarabinAmsacrin

30 mg/m2 KOF2.000 mg/m2 KOF100 mg/m2 KOF







Tag –8 bis –6 Therapiepause

Tag –5 Ganzkörperbestrahlung oder2 Tage Busulphan

4 GrayJe 8 mg/kg KG über 4 Dosen tägl. ver-teilt

Tag –4 CyclophosphamidAntithymozytenglobulin (ATG)

60 mg/kg KG10–20 mg/kg KG

Tag –3 CyclophosphamidAntithymozytenglobulin (ATG)

60 mg/kg KG10–20 mg/kg KG

Tag –2 Antithymozytenglobulin (ATG) 10–20 mg/kg KG

Tag –1 Start mit Cyclosporin A 5 mg/kg KG

Tag 0 Stammzelltransplantation

Tag +1 Start mit Mycophenolat-Mofetil (MMF)

30 mg/kg KG

da diese zu einer Immunisierung gegen den künftigen Spender führen können und damit das Risiko einer Transplantatabstoßung stark erhöhen.

Die Transplantation der hämatopoetischen Stammzellen erfolgt über einen ZVK oder Hickman-Katheter. Die Stammzellen siedeln sich in den folgenden Tagen im Knochenmark an. Das Anwachsen (Take) wird durch das Ansteigen der Granulo-zyten, Retikulozyten und Thrombozyten ersichtlich: ■ Granulozyten > 500/μl. ■ Retikulozyten > 2 ‰. ■ Thrombozyten > 20.000/μl.Bei peripheren Stammzellen ist der Take nach etwa 12–14 Tagen, bei Knochenmark nach 14–18 Tagen zu erwarten. Die Länge der Aplasiedauer hängt aber auch von der Grunderkrankung, von der Art und Anzahl an Vortherapien und dem Remissi-onsstadium der Grunderkrankung ab. So kann die Zytopenie bei Patienten mit aplastischer Anämie bis zu 30 Tage dauern.

Bereits am Tag vor der Transplantation wird mit einer prophylaktischen immun-suppressiven Behandlung zur Prophylaxe der GvHD begonnen. Diese beinhaltet Cyclosporin A oder Tacrolimus, das zum Transplantationszeitpunkt bereits thera-


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peutische Spiegel aufweisen soll, um eine Immunisierung von Spender-T-Zellen zu vermeiden. Bei der herkömmlichen Knochenmarktransplantation wird Methotre-xat an den Tagen 1, 3 und 6 nach Transplantation gegeben, am Tag 11 nur bei Leukozytenwerten > 1.000/μl, bei der Blutstammzelltransplantation täglich Myco-phenolat-Mofetil (MMF). Auch das während der Konditionierungsphase verab-reichte Antithymozytenglobulin trägt zur Prophylaxe der GvHD bei. Der polyklo-nale Antikörper gegen T-Zellen persistiert auch über den Transplantationszeit-punkt für einige Wochen und inaktiviert T-Zellen. Cyclosporin A wird über 3 Mo-nate täglich und dann ausschleichend bis zum 4.–6. Monat gegeben, MMF bis zu 30 Tagen nach Transplantation, wenn keine GvHD auftritt und eine Weiterbe-handlung erforderlich ist. Die immunsuppressive Wirkung ist natürlich nicht nur gegen die GvHD gerichtet, sondern hat auch eine Wirkung auf restliche Empfänger-zellen und verhindert die Abstoßung.

Der Erfolg einer allogenen Transplantation zeigt sich am Chimärismus ohne weite-re Immunsuppression. Die Stammzelltransplantation ist die einzige Transplantati-on, die ohne lebenslange Immunsuppression auskommt. Wichtig ist der Chimäris-mus der T-Zellen, aber auch der Stammzellen im Knochenmark. Dieser kann an-hand von Geschlechtschromosomen in der FISH-Untersuchung, der Blutgruppen-bestimmung und dem Nachweis von Mikrosatelliten (Short Tandem Repeats/STR) nachgewiesen werden.

Die HLA-haploidentische Transplantation hat durch die Gabe von hoch dosiertem Cyclophosphamid am Tag 3 und 4 nach Transplantation Erfolge erzielt, die sie weltweit verbreitet haben (▶ Tab. 3.5).

Tab. 3.5 Konditionierungsschema für Patienten mit HLAhaploidentischem Familienspender


Tag –6 CyclophosphamidFludarabin

14,5 mg/kg KG30 mg/m2 KOF

Tag –5 CyclophosphamidFludarabin

14,5 mg/kg KG30 mg/m2 KOF

Tag –4 Fludarabin 30 mg/m2 KOF




Tag 0 Knochenmarktransplantation

Tag +3 Cyclophosphamid 50 mg/kg KG

Tag +4 Cyclophosphamid 50 mg/kg KG

Tag +5 MMF 15 mg/kg KG 2 × tägl bis Tag 35

Tacrolimus Nach Spiegel bis Tag 180

G-CSF 5 μg/kg/Tag bis Tag 11

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3.2.6 Komplikationen

Zeitlicher VerlaufDie Transplantation verläuft in Etappen, die nacheinander durchlaufen werden und charakteristische Komplikationen aufweisen (▶ Tab. 3.6). Die Etappen begin-nen mit der Vorbehandlung (Konditionierung), nach der Transplantation kommt eine Phase der Aplasie bis zur Erholung der Blutbildung, danach die Phase der aku-ten GvHD gefolgt von einer Phase erhöhter Anfälligkeit für opportunistische Infek-tionen. Nach mehr als 100 Tagen kann sich eine Phase chronischer GvHD anschlie-ßen, die unterschiedlich lange anhält.

Tab. 3.6 Komplikationen bei Stammzelltransplantation

Tag –14 bis 0 Tag 0 bis +20 Tag +20 bis +40 Tag +40 bis +120 Tag > +120Organtoxizität

Übelkeit, Erbrechen

• VOD* • ELS** • IPS***

• VOD* • ELS** • IPS***

Interstitielle Pneumonie

PTLD****

Infektionen

– Bakterien: • grampositiv • gramnegativPilze: • Candida • AspergillusViren: HSV

Bakterien: gramnegativPilze: Aspergil-lus

Pilze: AspergillusViren: • CMV • Adenoviren • EBV • HHV6

Bakterien: Pneumokok-ken u. Ä.Pilze: Pneu-mocystis cari-niiViren: • EBV • HHV6

Transplantatreaktion

– • Neutropenie • Aplasie

Akute GvHD Opportunistische Infektionen

Chronische GvHD

* VOD = Veno-Occlusive Disease** ELS = Endothelial-Leakage-Syndrom*** IPS = Idiopathisches Pneumonie-Syndrom**** PTLD = Post-Transplant Lymphoproliferative-Disease

OrgantoxizitätBei der Konditionierung kann es durch die hoch dosierte Gabe von Chemothera-peutika, Bestrahlung und Immunsuppressiva zu Schädigungen von Leber, Niere, Herz und Lunge kommen. ! Vor allem bei Patienten mit ausgedehnten Vorbehandlungen und abgelaufenen

Infektionen besteht ein hohes Risiko schwerer Toxizität. ! Nach allogener Transplantation ist die Toxizität meist stärker ausgeprägt als

nach autologer Transplantation.Haarausfall, Entzündungen der Mundschleimhaut und der Haut sind häufig nach Ganzkörperbestrahlung, aber vorübergehend. Langfristig kommt es zu Sterilität, ggf. Ausbildung eines Strahlenstars und erhöhtem Risiko für Zweitmalignome. Nach Busulfan ist die Mukositis meist weniger ausgeprägt, der Haarausfall ist nicht immer reversibel, das Risiko für VOD ist erhöht. Langfristig kommt es nicht immer zu Sterilität, Lungenprobleme sind häufiger.


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Nierenversagen und zerebrale Symptome können als Folge einer Cyclosporin-Toxi-zität oder -Unverträglichkeit auftreten. Unter Cyclosporin-Behandlung kann auch ein Endothelial-Leakage-Syndrom (ELS) auftreten, das durch Wassereinlagerung in die Lunge und andere Gewebe bei niedrigem ZVD gekennzeichnet ist.

Eine ebenso schwere Komplikation ist der Verschluss der kleinen Lebervenen, die sog. Veno-Occlusive Disease (VOD), die mit einer schmerzhaften Hepatomegalie, Aszites und einer Gewichtszunahme > 5 % einhergeht. Allen gemeinsam ist ein aus-gedehnter Endothelzellschaden, der mit der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und anderen entsteht, aber auch in Form der Apoptose direkt erfolgen kann. Dieser Epithelschaden geht mit einer gesteigerten Freisetzung von Tissue Factor, Von-Willebrand-Faktor, Plasminogen-aktivator-Inhibitor (PAI) und Faktor XIII einher und führt hämostaseologisch zu einem prokoagulatorischen Zustand mit Thrombosierungen in den Organend-strombahnen. Bei VOD ist laborchemisch der PAI-Spiegel i. S. meist > 100 ng/ml erhöht, diagnostisch beweisend ist nur eine Leberbiopsie, die eine konzentrische Lumeneinengung der kleinen intrahepatischen Venen mit Fibrose der Lebersinuso-ide und im Endstadium Nekrosen von Hepatozyten zeigt. Als Prophylaxe und The-rapie kann bei dieser transplantationsassoziierten Komplikation Defibrotide einge-setzt werden.

Eine andere Folge des prokoagulatorischen Zustands ist eine generalisierte Mikro-angiopathie, die einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura oder auch ei-nem hämolytisch-urämischen Syndrom ähnelt. Laborchemisch finden sich eine Thrombozytopenie und als Zeichen einer intravasalen Hämolyse Fragmentozyten. Da hierbei v. a. die renalen und zerebralen Endstrombahnen betroffen sind, führt dieses Krankheitsbild klinisch zu einer Enzephalopathie, einem arteriellen Hyperto-nus und einem akuten Nierenversagen. Die therapeutischen Möglichkeiten begren-zen sich auf das Absetzen nephrotoxischer Medikamente und die Durchführung täglicher Plasmapheresen. Für die Anwendung von Rituximab und Eculizumab gibt es mittlerweile auch ermutigende Erfahrungen.

InfektionenBei 80–90 % der Patienten tritt während der Aplasiephase nach Transplantation Fieber auf. Auch wenn Fieber im Rahmen des Anwachsens des Transplantats und der GvHD auftreten kann, muss es als Symptom einer Infektion gewertet werden. Während des Fieberanstiegs sollen mehrere Blutkulturen (mindestens 3–4) entnom-men sowie Rachenspülwasser und Urin auf Mikroorganismen untersucht werden: ■ Selektive Darmdekontamination mit Colistin, Neomycin und Amphotericin B:

selten gramnegative Bakterien in der Blutkultur, außer bei chronischen Herden wie Fisteln etc. Heute wird von vielen Zentren die Prophylaxe mit Ciproflox-azin u. Ä. vorgezogen.

■ Bei ca. 40 % der Patienten mit Fieber sind die Blutkulturen positiv, überwiegend mit grampositiven Erregern, bei unzureichender Mundhygiene mit vergrünen-den Streptokokken, sonst meist koagulasepositive Staphylokokken.

■ Bei Neutropenie muss in jedem Fall mit einer empirischen antibiotischen Thera-pie gegen ein breites Erregerspektrum (z. B. Aminopenicillin mit einem Betalac-tamase-Inhibitor oder einem Cephalosporin der 3. Generation) begonnen wer-den, das möglichst die potenziellen Erreger mit einschließt (z. B. bei Katheterin-fektionen S. epidermidis, bei Nasentamponaden S. aureus u. Ä.).

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– Unbedingt radiologische Untersuchung des Thorax, ggf. auch der Nasenne-benhöhlen u. a., sonografische Untersuchung von Leber, Milz und Nieren.

– Bei Fieber > 72 h oder bei Pilzinfektionen in der Anamnese an eine invasive Pilzinfektion mit Candida spp. oder Aspergillus spp. als Fieberursache den-ken und eine antimykotische Therapie (z. B. Amphotericin B, Voriconazol oder Caspofungin) einleiten.

– Virusinfektionen sind in der Neutropeniephase seltener, seit regelmäßig Aci-clovir als Prophylaxe gegeben wird. Eine systemische Pilzprophylaxe mit Flu-conazol wird in vielen, aber nicht in allen Zentren durchgeführt.

In der Zeit nach der Entlassung und bei chronischer GvHD ist eine Infektionspro-phylaxe angezeigt. Vor allem Co-trimoxazol sollte zur Pneumozystis-Prophylaxe gegeben werden, bei chronischer GvHD ggf. auch Penicillin, v. a. bei Vorliegen ei-nes Asplenie-Syndroms und/oder Mangel an Immunglobulinen bzw. deren Subklas-sen. Die Substitution von Immunglobulinen ist bei einem Antikörpermangelsyn-drom mit verminderten Immunglobulinkonzentrationen und wiederholten Infekten indiziert.

Transplantatabstoßung

HäufigkeitEine Transplantatabstoßung kommt bei etwa 2 % der HLA-identisch transplantier-ten Patienten und etwa 20–30 % der HLA-different transplantierten Patienten vor. Dabei handelt es sich um eine immunologische Reaktion des Empfängers gegen das Transplantat. Unzureichende Funktionen des Transplantats mit Leukopenie, Thrombopenie und Retikulozytopenie sind oft schwer abzugrenzen. Sie können auf Virusinfektionen und Medikamententoxizitäten zurückgehen. Vermittelt wird die Abstoßung zellulär durch zytotoxische T-Lymphozyten, die gegen HLA-Strukturen des Spenders gerichtet sind.

Risikofaktoren ■ Multiple Transfusionen in der Anamnese, die bei HLA-Identität des Spenders

zur Sensibilisierung gegen Minor-Histokompatibilitäts-Antigene führen. ■ Bei HLA-differenter Transplantation Nachweis von zytotoxischen HLA-AKs. ■ T-Zell-depletierte Transplantate, v. a. bei HLA-haploidentischer Transplantati-

on; diesen Transplantaten fehlen T-Zellen des Spenders, die zytotoxisch gegen die die Konditionierungstherapie überlebenden Empfänger-Lymphozyten wir-ken könnten.

■ Geringe Zellzahl des Transplantats, bei Blutstammzellen < 2 × 106/kg CD34, bei Knochenmark < 2 × 108/kg mononukleäre Zellen.

Besteht der Verdacht auf eine Transplantatabstoßung, sollte möglichst rasch eine Chimärismus-Untersuchung von Blut und Knochenmark erfolgen. Sind T-Zellen über-wiegend vom Empfänger nachweisbar, umgehend eine intensive Immunsuppression einleiten und evtl. auch eine Retransplantation durchführen. Die Transplantation von einem anderen Spender erfordert eine komplette erneute Konditionierung. Sind auto-loge Stammzellen als Backup vorhanden, kann die Rückgabe der eigenen Zellen zum Ende der Aplasie beitragen. Bei nicht myeloablativ konditionierten Patienten kann man hoffen, dass sich die eigene Hämatopoese auch ohne Hilfe erholt.


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GraftversusHostDisease (GvHD)Die GvHD ist die zentrale Komplikation nach allogener Stammzelltransplantation: T-Zellen des Transplantats erkennen Histokompatibilitätsantigene des Patienten als fremd und reagieren gegen die Zellen und Gewebe, die diese exprimieren.

Häufigkeit: ■ Bei HLA-identischen Familienspendern bei ca. 60 %. ■ Bei HLA-kompatiblem Fremdspender in etwa 80 %. ! Allerdings ist sie nur in etwa 40–60 % so schwer ausgeprägt, dass eine zusätzli-

che Therapie eingeleitet werden muss.Akute GvHD: innerhalb der ersten 100 Tage nach Transplanation mit Hautaus-schlag, Durchfällen und Leberentzündung.

Chronische GvHD: meist nach dem 100. Tag nach Transplantation mit Sicca-Syn-drom, lichenoiden und sklerodermatösen Hautveränderungen.

Auch bei eineiigen Zwillingsgeschwistern und nach autologer Transplantation können Symptome von GvHD auftreten. Diese sind meist selbstlimitiert und Aus-druck einer Zytokinfreisetzung. Die Zytokinfreisetzung (Cytokine Storm) heizt die GvH-Reaktion bei allogenem Spender an, während sich der Sturm bei immungene-tischer Identität bald wieder legt.

Akute GraftversusHostDisease (aGvHD)Die akute GvHD wird nach Schweregraden eingeteilt (▶ Tab. 3.7 und ▶ Tab. 3.8), die für die Einleitung und die Beurteilung der Therapie wichtig sind. Grundsätzlich sollte versucht werden, von den befallenen Organen Biopsien zur histologischen Untersuchung zu entnehmen.

Als Risikofaktoren einer akuten GvHD gelten: ■ Weibliches Geschlecht des Spenders. ■ Immunisierung des Spenders durch Transfusionen in der Vorgeschichte. ■ Immunisierung des Spenders durch Schwangerschaften in der Vorgeschichte. ■ Fehlende keimreduzierte Umgebung. ■ Transplantation von einem Fremdspender.

Tab. 3.7 Einteilung der akuten GvHD nach Toxizität einzelner Organe

Organ Kriterium für Schweregradeinteilung

Grad I Grad II Grad III Grad IV

Haut Exanthem [% KOF] < 25 25–50 > 50 Blasenbil-dung

Leber Bilirubin [mg/dl] 2–3 3,1–6,0 6,1–15 > 15

Darm Diarrhö [ml/d] 500–1.000 1.000–1.500 > 1.500 Blutig/Ileus

Zur Prophylaxe wird meistens Cyclosporin A oder Tacrolimus ab dem Vortag der Transplantation gegeben, das durch die Blockade von NFκB die Sekretion von In-terleukin-2 und γ-Interferon aus aktivierten T-Helferzellen inhibiert. Diese Prophy-laxe wird ergänzt durch die Gabe von Methotrexat oder Mycophenolat-Mofetil (blockiert durch die Synthesehemmung von Inositol T-Zellen). Bereits während der Konditionierungsphase kann zusätzlich Antithymozytenglobulin verabreicht wer-den, ein polyklonaler zytotoxischer Antikörper gegen T-Zellen. Alternativ steht der Antikörper Campath (Alemtuzumab) zur Verfügung, der gegen CD52 auf B- und T-Lymphozyten gerichtet ist.

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Therapeutisch werden ausreichende Cyclosporin-Spiegel angestrebt und bei einer akuten Haut-GvHD hoch dosiert Steroide eingesetzt (z. B. 2–4 mg/kg KG Predniso-lon), die langsam über 3–4 Wochen ausgeschlichen werden. Bei fehlendem Anspre-chen auf Steroide sollte frühzeitig eine ergänzende Immunsuppression mit extra-korporaler Photophorese (ECP) und/oder Rapamycin, Etanercept und monoklona-le Antikörper wie Daclizumab eingesetzt werden, der gegen den membranständigen Interleukin-2-Rezeptor auf aktivierten T-Zellen gerichtet ist. Unterstützend hat sich bei der Leber-GvHD, die sich primär gegen die kleinen intrahepatischen Gal-lengänge richtet und zu einer Cholestase führt, die Gabe von Ursodesoxycholsäure zum besseren Abfluss der Galle bewährt.

Chronische GraftversusHost Disease (cGvHD)Die chronische GvHD kann ohne vorausgegangene akute GvHD, also de novo oder nach abgeklungener bzw. im direkten Anschluss an eine akute GvHD auftreten. Chronische GvHD geht immer mit einer unvollständigen Erholung des Immunsys-tems und rezidivierenden Infektionen einher. Klassische Manifestationen der chro-nischen GvHD sind an folgenden Organen zu finden: ■ Haut: makulopapulöses Exanthem, Lichen ruber planus, Dys-/Depigmentie-

rung, Teleangiektasien, Sklerodermie, Morphea. ■ Schleimhäute: Sicca-Syndrom, Atrophie, Erosionen, Kornealulzera, Gingivitis

(Zähne!). ■ Gastrointestinaltrakt: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Malabsorpti-

on, Gewichtsverlust und Aszites.

Tab. 3.8 Einteilung der akuten GvHD nach Schweregrad

Schweregraduierung nach Organsystem GesamtgraduierungOrgan Symptom Schweregrad I II III IV

Haut Exanthem [% KOF]

< 25 1+ XXXX XXXX

26–50 2+ XXXX XXXX XXXX XXXX

> 50 3+ XXXX XXXX XXXX

Blasenbildung, Desquamation

4+ XXXX

Leber Bilirubin [mg%]

2–3 1+ XXXX

3,1–6 2+ XXXX XXXX

6,1–15 3+ XXXX XXXX

> 15 4+ XXXX

Darm Diarrhö [ml/d]

500–1.000

1+ XXXX

1.000–1.500

2+ XXXX XXXX

> 1.500 3+ XXXX XXXX

Blutig, Ileus 4+ XXXX

Allgemeinzustand Redu-ziert

1+ XXXX

2+ XXXX

3+ XXXX


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CaveBei chronischer GvHD der Haut und Schleimhaut ist mit Basaliomen, Spinaliomen, Leuko-plakien und Plattenepithelzell-Karzinomen an den GvH-befallenen Stellen zu rechnen!

3.2.7 Rezidiv und Immuntherapie mit SpenderLymphozyten

Rezidiv und TherapieoptionenDas Risiko eines Rezidivs nach allogener Stammzelltransplantation ist bei malignen Grunderkrankungen gegeben, es ist höher bei Transplantation im fortgeschrittenen Stadium. Die Heilungschancen mit Chemotherapie nach einem Rezidiv sind gering. Hingegen bietet die Immuntherapie mit Lymphozyten vom Stammzellspender die Möglichkeit zu einer erneuten Remission, die unter Umständen lange anhalten kann. Die besten Ergebnisse der Spender-Lymphozytentransfusion bestehen bei CML. Mittlerweile gibt es aber auch positive Erfahrungen bei anderen Leukämien, Myelomen und Lymphomen.

Transfusion von SpenderLymphozyten bei CMLVoraussetzungen für die adaptive Immuntherapie mit Spender-Lymphozyten (DLT): ■ Nachweis von Chimärismus im Knochenmark und/oder Blut. ■ Keine aktive GvHD. ■ Keine aktive Infektion. ■ Keine Immunsuppression für mindestens 4 Wochen.

■ Leber: Ikterus, Cholestase, Transaminasenerhöhung. ■ Atemwege: Husten, Dyspnoe, Sinusitis, späte interstitielle Pneumonitis, Bron-

chiolitis obliterans, Pleuraergüsse. ■ Vagina: Atrophie, Dyspareunie. ■ Muskuloskeletales System: Kontrakturen, Arthralgien, Muskelschwäche bzw.

-krämpfe, Fasziitis und Ödeme. ■ Nervensystem: Polyneuropathie, White Matter Lesions, Vaskulitis.Je nach Ausdehnung unterscheidet man eine Limited und Extensive GvHD (▶ Tab. 3.9). Die beste Prophylaxe zur Vermeidung einer chronischen GvHD ist es, die akute Form zu verhindern bzw. erfolgreich zu behandeln. Therapeutisch wer-den ECP sowie die gleichen Medikamente wie bei der akuten GvHD eingesetzt.

Tab. 3.9 Einteilung der chronischen GvHD

Limited cGvHD Extensive cGvHD

• GvHD, Veränderungen der Schleimhäute ohne andere Manifestationen

• Moderate Leberwerterhöhung: – Bilirubin < 2,7 mg/dl – AP < 2 × oberer Normwert – GOT bzw. < 3 × oberer Normwert

• < 6 papulosquamöse Plaques oder < 20 % Erythem ohne andere Manifestationen

• Augentrockenheit (Schirmer-Test < 5 mm)

• Manifestationen an 2 oder mehr Organen • > 15 % Gewichtsverlust oder Karnofsky-In-

dex < 60 % • Kontrakturen, Fasziitis oder Serositis • Bronchiolitis obliterans • Darm-GvHD • Leber-GvHD mit mäßiger bis hochgradiger

Leberwerterhöhung

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Das Rezidiv kann als zytogenetisches oder molekulares Rezidiv ohne weitere Krankheitszeichen, als hämatologisches Rezidiv mit dem Bild einer chronischen Phase oder als transformiertes Rezidiv mit Blasten und Chloromen auftreten. Die besten Ergebnisse werden bei zytogenetischem Rezidiv erzielt, gute Ergebnisse bei hämatologischem Rezidiv und weniger gute bei transformierter Phase. Neben Pan-zytopenie kann eine schwere GvHD die Folge von Spender-Lymphozytentransfusi-onen sein.

GvHD kann am besten durch wiederholte Transfusionen im Abstand von jeweils mind. 4–8 Wochen, beginnend mit 1 × 106 oder 1 × 107 T-Zellen/kg KG, verhindert werden. Die Methode der Wahl bei zytogenetischem oder hämatologischem Rezi-div ist die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α (ca. 1 Mio. IE/d). Bei Rezidiven im fortgeschrittenen Stadium kann die gleichzeitige Behandlung mit Interferon-α und GM-CSF erfolgreich sein. In ganz resistenten Fällen hat sich eine Zytoredukti-on mit Busulfan vor der Immuntherapie mit G-CSF-mobilisierten Spenderzellen bewährt.

Die Behandlung mit Imatinib hat ebenfalls zu gutem Ansprechen geführt, wobei allerdings dauerhafte Erfolge nach Ansetzen von Imatinib eine Ausnahme sind. Das Ansprechen auf DLT nach einer Behandlung mit Imatinib wird nicht einheitlich beurteilt.

Nebenwirkungen von DLT sind Panzytopenie bei 10–20 % der Patienten mit häma-tologischem Rezidiv und GvHD.

Transfusion von SpenderLymphozyten bei AMLAuch bei AML-Rezidiv nach Transplantation hat sich die Transfusion von Spen-der-Lymphozyten gegenüber einer Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen. Signifi-kant besser sind die Ergebnisse bei Patienten, die in Remission transplantiert wur-den und bei denen das Rezidiv mehr als 6 Monate nach der Transplantation auf-trat. Eine weitere Verbesserung konnte durch die Vorbehandlung mit Low-Dose-Cytosin-Arabinosid, der Transfusion von mobilisierten Stammzellen und der Behandlung mit GM-CSF erreicht werden. Statt 25 % sprachen etwa 67 % der Pa-tien ten auf diese Therapie an und einzelne Patienten überleben bereits lange Zeit nach der Behandlung in kontinuierlicher Remission.

Prophylaktische Transfusion von SpenderLymphozyten bei AMLDie Wirksamkeit der DLT ist besser, wenn die Tumormasse kleiner ist. Daher wur-de in einer Studie die prophylaktische Transfusion von Spender-Lymphozyten un-tersucht. Patienten mit Hochrisiko-AML wurden nach dem FLAMSA-Schema kon-ditioniert und mit mobilisierten Blutstammzellen transplantiert. Die immunsup-pressive Therapie sollte am Tag 90 abgesetzt und DLT in steigender Dosierung an den Tagen 120, 150 und 180 transfundiert werden. Voraussetzung für die DLT war die Abwesenheit von GvHD 30 Tage nach Absetzen von Immunsuppression, die Abwesenheit von Infektionen und von Rezidiven. Das Überleben war deutlich bes-ser als das einer historischen Kontrollgruppe. Somit kann durch rechtzeitige DLT ein Rezidiv verhütet und das rezidivfreie Überleben verbessert werden.


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3.3 AusblickDie Stammzelltransplantation hat sich von einer Behandlung als Ultima ratio bei anderweitig aussichtslosen Fällen von Leukämie und Tumoren in eine gezielte Zell- und Immuntherapie entwickelt, die ihren Stellenwert innerhalb der modernen Hä-matologie und Onkologie hat. Der mit der Stammzelltransplantation herbeigeführ-te Chimärismus bietet eine Plattform für die adaptive Immuntherapie mit Spender-zellen. Gegen spezifische Antigene gerichtete Spenderzellen können native Spender-zellen ersetzen, wobei die Antigenpräsentation der Leukämiezellen durch gleichzeitige Behandlung mit Intereferon-α und GM-CSF verbessert werden kann. Immunisie-rung gegen spezifische tumorassoziierte Antigene und Selektion reaktiver T-Zellen werden die Ergebnisse ebenso verbessern wie die Redirektion von T-Zellen an die Tumorzellen mittels bispezifischer AK. Die moderne Gentechnologie erlaubt nicht nur die Markierung von übertragenen T-Zellen, sondern auch die Bewaffnung mit gentherapeutisch hergestellten T-Zell-Rezeptoren. Schließlich sind die Ansätze viel-versprechend, die T-Zellen mit sog. Suizidgenen auszustatten, die eine Ausschal-tung der genetisch modifizierten Zellen ermöglichen, sobald diese eine GvHD aus-lösen oder die modifizierten Zellen maligne entarten. Die Therapie mit spezifischen Zellen ist eine gezielte Therapie – Targeted Therapy – mit großer Zukunft, sobald die spezifischen Antigene und die Mechanismen des „Immune Escapes“ der Tumo-ren bekannt sind.

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FACHARZTWISSEN Hämatologie Onkologie › media › blfa_files › 21213... · 17 Malignome des Gastrointestinaltrakts 579 17.1 Ösophaguskarzinom 581 17.2 Magenkarzinom 587 ... 22.3