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Prof. Dr. Christian P. StrassburgKlinik und Poliklinik für Innere Medizin IUniversitätsklinikum BonnSigmund-Freud-Str. Bonn

Prof. Dr. Christian P. Strassburg

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Leber und Gallenwege

Autoimmune Hepatitis – Update 2019Zusammenfassung

Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist keine seltene Erkrankung und sollte bei der differen-zialdiagnostischen Abklärung jeder „Hepatitis“ in Betracht gezogen werden. Noch heute weist rund ein Drittel der Patienten bei Diagnose bereits eine Zirrhose auf. Das syndro-male Erkennen der AIH ist nicht einfach, da die Symptome uncharakteristisch und oft nur durch Müdigkeit gekennzeichnet sind. Allerdings geben extrahepatische Autoimmun-syndrome, darunter Arthralgien und die autoimmune Schilddrüsenerkrankung, einen zusätzlichen Hinweis. Die Diagnose erfordert eine bioptische Sicherung – auch bei bereits eingetretener Zirrhose und präferenziell vor der Gabe von Immunsuppressiva – und wird in der Zusammenschau aus biochemischen Parametern, Autoantikörperprofil und Histologie als Ausschlussdiagnose gestellt. In der Regel ist eine lebenslange Therapie und Betreuung notwendig. Für die immunsuppressive Therapie ist eine signifikante Verbes-serung des Überlebens belegt. Sie schließt in erster Linie den Einsatz von Predniso(lo)n, Azathioprin und Budesonid ein, die je nach Fibrosegrad und Strategie zur Vermeidung von Nebenwirkungen in zumeist individuellen Reduktionsschemata eingesetzt werden. In zweiter Linie können Mycophenolat-Mofetil oder 6-Mercaptopurin eingesetzt werden, bei schwierigen Fällen auch andere Transplantations-Immunsuppressiva oder Antikörper. In diesen Fällen, aber auch bei akuten Präsentationen, die das Risiko der dringlichen Lebertransplantation anzeigen können, bei unklarer Abgrenzung zur akuten medikamen-tösen Toxizität und im Langzeitverlauf ist die Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum notwendig und sinnvoll. Zu den aktuellen diagnostischen – insbesondere serologischen – aber auch therapeutischen, transplantationsmedizinischen und pädia-trischen Aspekten der AIH liegt seit November 2017 die erste deutschsprachige Leitlinie der DGVS vor.

Titelbild: Minilaparoskopischer Aspekt einer kompletten Zirrhose bei lange unerkannter SLA/LP-Autoantikörper-positiver AIH (Foto: C.P. Strassburg)


Autoimmune Hepatitis – Update 2019

Einleitung

Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Leber, die durch einen immunologischen Toleranzverlust gegenüber den Hepatozyten zur Gewebedestruktion, zur Leberzirrhose und zum Leberversagen führt. Sie wird als eine chronische, überwiegend periportale Hepatitis definiert, die gewöhnlich mit Hyper-gammaglobulinämie und Serumautoantikörpern einhergeht und in den meisten Fällen auf eine immunsuppressive Behandlung anspricht. Mit einer Prävalenz von ca. 20/100.000 Personen und einer Inzidenz in Europa von ca. 1–2/100.000 Personen/Jahr muss die AIH obligater Teil der differenzialdiagnostischen Überlegungen aller chroni-schen Hepatitis-Erkrankungen sein. Das weibliche Geschlecht ist bevorzugt betroffen, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 40–70 Jahren [25]. Die Symptome sind unspe-zifisch und wie bei fast allen chronischen Lebererkrankungen von Symptomen wie Müdigkeit gekennzeichnet [4]. Als immunvermittelte Erkrankung ist die AIH allerdings auch mit extrahepatischen Symptomen anderer Autoimmunerkrankungen und chro-nisch entzündlicher Systemerkrankungen assoziiert. Dazu zählen die rheumatoide Arthritis und Arthralgien sowie die autoimmune Schilddrüsenerkrankung [20]. Die Motivation für eine konsequente differenzialdiagnostische Beachtung und für die Er-wägung, dass eine AIH vorliegen könnte, wird dadurch erhöht, dass bereits rund ein Drittel der Erkrankten zum Diagnosezeitpunkt eine Leberzirrhose aufweist, die in den meisten Fällen durch eine frühzeitige Therapie vermieden werden könnte. Allerdings ist auch die oft uncharakteristische Präsentation ein Dilemma für die Früherkennung, sodass Kenntnisse der Diagnostik, Präsentation und Befundbewertung von hoher Be-deutung sind. Eine im November 2017 veröffentlichte deutschsprachige Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrank-heiten (DGVS) liefert hierzu eine aktuelle Übersicht und Zusammenfassung des aktu-ellen Stands der Diagnostik und Therapie sowie für die Überwachung der Erkrankten in der täglichen Praxis [25].

Notwendige Diagnostik der AIH

Die Diagnose einer AIH erfolgt nach Ausschluss viraler, metabolischer, genetischer, toxischer und anderer Ursachen einer Hepatitis in der Zusammenschau von bioche-mischen, klinischen und histologischen Parametern. Dabei können AIH-Score-Sys-teme miteinbezogen werden. Da diese aber ursprünglich mit der Intention eines Ein-satzes zu wissenschaftlichen Zwecken – insbesondere für die Vergleichbarkeit von Patienten innerhalb von Studien – etabliert wurden, ist ihre Verwendung nicht primär die eines Diagnostik-Instruments. Für die Diagnose einer AIH sind:• die Aktivität der Aminotransferasen im Serum (biochemische Zeichen einer

Hepatitis),• der Nachweis von Autoantikörpern (Tab. 1),• der Nachweis von Immunglobulin G (IgG) und • die Histologienotwendig und werden als Basisdiagnostik empfohlen. Einen einzelnen beweisenden Test für die sichere AIH-Diagnose gibt es bislang nicht [25].

P Das häufigste Erkrankungsalter der AIH liegt zwischen 40 und 70 Jahren, ca. 30% der Patienten weisen bei Diagnose eine Zirrhose auf.

P Bei jeder „Hepatitis“ muss an eine autoimmune Hepatitis gedacht werden.

Schlüsselwörter

Autoimmune Hepatitis | Immunsuppression | Predniso(lo)n | Budesonid | Azathioprin | Leberbiopsie | Leberzirrhose | Lebertransplantation | Schwangerschaft | Remission


Übersicht der bei autoimmunen Lebererkrankungen nachweisbaren Autoantikörper und ihre Nachweisverfahren

Antikörper Initialdiagnostik Weiterführende Diagnostik/ Bestätigungstest

Relevant für folgende Lebererkrankungen

ANA IFT AIH1PBCPSCHBV, HCVMedikamentös-toxische HepatitisNAFLD

SMA/anti-Aktin IFT AIH1

LKM-1 IFT ELISA, Western-Blot AIH2 HCV

SLA/LP ELISA oder Western-Blot

AIH1

LC-1 IFT Western-Blot oder Doppel-Ouchterlony- Immundiffusion

AIH2HCV

LKM-2 Western-Blot Tienilinsäure- induzierte Hepatitis

LKM-3 Western-Blot ELISA AIH2HDV

LM ELISA, Western-Blot

Dihydralazin- induzierte HepatitisAPS-1-Hepatitis

pANCA/pANNA (atypisch)

IFT ELISA AIHPSC

AMA IFT ELISA, Western-Blot PBC

sp100, gp210, ACA

HEp2-Zelle ELISA PBC-spezifische ANA

AIH, autoimmune hepatitis; PSC, primär sklerosierende Cholangitis; PBC, primär biliäre Cholangitis; HCV, chronische Hepatitis C; HBV, chronische Hepatitis B; HDV, chronische Hepatitis D; NAFLD, nicht- alkoholische Fettlebererkrankung; APS-1, autoimmun-polyglanduläres Syndrom Typ 1; AIH1, AIH Typ 1; AIH2, AIH Typ 2; ANA, (antinuclear antibody) antinukleäre Antikörper; SMA, (smooth muscle antibody) Antikörper gegen glatte Muskulatur; LKM, (liver kidney microsome) Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen; SLA, (soluble liver antigen) Antikörper gegen lösliches Leberantigen; LP, (liver pancreas antigen antibodies) Antikörper gegen Leber-Pankreas-Antigen; LC-1, (liver cytosol type 1) Antikörper gegen Leberzytosol Typ 1; AMA, (antimitochondrial antibody) antimitochondriale Antikörper; pANCA, (perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibody) antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster; pANNA, (perinuclear anti-neutrophil nuclear antibody) antineutrophile nukleäre Antikörper mit perinukleärem Muster; ACA, (anti-centromere antibodies) Antikörper gegen Zentromere; LM, (liver microsome antibody) Leber-Mikrosomen-Antikörper; IFT, indirekter Immun-fluoreszenz-Test; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay. (Quelle: mod. nach [25])

Die beiden aktuell verfügbaren AIH-Scores beinhalten Autoantikörperbefunde und die Histologie. Im AIH-Score der IAIHG (International Autoimmune Hepatitis Group) wurde aus den Parametern Geschlecht, Aminotransferasen, IgG, Serumautoantikörper, nega-tiver Virusserologie, Medikamentenexposition, Alkoholgebrauch, HLA-Typ, Histologie, Komorbiditäten und Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie ein Instrument vorgelegt, das die Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer AIH berechnet (revised AIH score 1999) [1]. Dieser Score wurde später von einer anderen Arbeitsgruppe auf die Parameter Histologie, IgG, Autoantikörper und das Fehlen einer Virushepatitis verein-facht (sog. simplified score) und validiert (Tab. 2). Sensitivität und Spezifität der beiden

Tab. 1


Scores werden in den meisten Validierungsstudien als vergleichbar bewertet. Für den vereinfachten Score wurde in einigen Untersuchungen eine etwas höhere Spezifität bei geringerer Sensitivität berichtet. Insbesondere der vereinfachte AIH-Score kann die Diagnosefindung bei der AIH unterstützen.

Entscheidend ist, dass die AIH als chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung bei jeder Hepatitis fester Bestandteil der differenzialdiagnostischen Erwägungen ist.

Vereinfachter AIHScore

Variable Cutoff Punkte

ANA oder SMA* ≥ 1:40 ≥ 1:80

1 2

oder LKM-Antikörper* ≥ 1:40 2

oder SLA/LP-Antikörper* positiv 2

IgG > oberer Normwert > 1,1 x oberer Normwert

1 2

Leberhistologie passend zu AIH AIH-typisch

1 2

Keine Virushepatitis ja 2

Ergebnis/Score ≥ 6: AIH wahrscheinlich≥ 7: AIH gesichert

*Maximale Punktzahl für alle Antikörper: 2 (Quelle: mod. nach [13])

Histologie der AIH

Eine Leberbiopsie sollte bei jeder Diagnosesicherung einer AIH erfolgen, auch dann, wenn bereits eine Leberfibrose/-zirrhose vorliegt. Hierbei ist es anzustreben, die Leber-biopsie noch vor dem Beginn einer immunsuppressiven Therapie durchzuführen, da zu befürchten ist, dass die Aussagekraft der histologischen Charakteristika durch die bereits begonnene Therapie eingeschränkt ist. Für die Länge des Intervalls zwischen Therapiebeginn und einer Auswirkung auf die Histologie gibt es allerdings keine aus-sagekräftigen Erkenntnisse. Perkutane und minilaparoskopische Biopsien sind bei sach-gerechter Anwendung geeignet und sicher [2, 27]. Bei fulminanter Hepatitis, ein-geschränkter Gerinnung und Thrombozytopenie ist auch über eine transjuguläre Biopsie nachzudenken [2]. Im Zuge der diagnostischen Abklärung ist es jedoch wich-tig, dass die Durchführung und Auswertung einer Biopsie bei dringendem Verdacht auf eine akute AIH die Einleitung einer Therapie nicht verzögert. Eine Leberbiopsie ist auch Bestandteil der Diagnostik bei pädiatrischer AIH.Die Befundung der Biopsie führt im klinischen Alltag oft zu Missverständnissen, da es histopathologische Charakteristika einer AIH gibt, die irrtümlicherweise als Faktoren gesehen werden können, die gegen die Diagnose AIH sprechen. Dazu zählt die fokale Cholangitis, die in bis zu 12% der Fälle auftreten kann und nicht gegen eine AIH spricht, sondern ein typisches Kennzeichen ist [1]. Insgesamt gibt es jedoch, wie auch bei der Serologie, kein einzelnes kennzeichnendes Merkmal einer AIH.

Zu den histologischen Kennzeichen einer AIH zählen:• Interface-Hepatitis• Emperipolese• Rosettierung• panazinäre Entzündung• plasmazellreiches Infiltrat• Degeneration der Hepatozyten• Nekrosen und Regenerationsphänomene• Fibrose

Tab. 2

P Der histologische Nachweis einer „Cholangitis“ schließt die autoimmune Hepatitis nicht aus.


• Cholangitis• hepatogene Riesenzellen (vor allem bei pädiatrischer AIH)

Die Interface-Hepatitis ist das typischste Kennzeichen der AIH und wird deshalb als Kern-kriterium gesehen. Dabei zeigt sich ein lymphozytäres oder lymphoplasmazelluläres Infiltrat in den Portalfeldern, das die Grenzlamelle überschreitet und auf die Leber-läppchen übergreift. Darüber hinaus treten ballonierte Hepatozyten und/oder pykno-tische Einzelzellnekrosen auf. Ein plasmazellreiches Infiltrat, das in zwei Drittel der Fälle nachweisbar ist, mit IgG-positiven Plasmazellen an der Grenzzone, vereinzelt oder in Gruppen in den Läppchen lokalisiert, ist ebenfalls ein wichtiger Hinweis für eine AIH. Allerdings spricht das Fehlen von Plasmazellen nicht gegen eine AIH [25].In der klinischen Praxis kann es hilfreich sein das histologische Ergebnis der Leber-biopsie interdisziplinär zu besprechen, im Hinblick auf die Klinik und die oben ge-nannten Komponenten einer AIH.

Immunserologie der AIH

Für die effiziente und aussagekräftige serologische Diagnostik existieren in Deutsch-land bislang keine allgemein verbindlichen Qualitätskriterien für die Durchführung und die Substratverwendung. Da Autoantikörper aber weithin als die kennzeichnen-den Parameter für autoimmune Lebererkrankungen wahrgenommen werden, ist eine differenzierte Betrachtung ihrer Aussagekraft und der eingesetzten Methodik not-wendig [26]. Dabei kommt der Immunfluoreszenz-Testung (IFT) ein hoher Stellenwert zu, die aber eine höhere Expertise des Untersuchers voraussetzt, als es bei den leichter und automatisiert bestimmbaren Verfahren wie Immunblot und ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) der Fall ist (Tab. 1). Für die Screening-Diagnostik kommen un-fixierte, getrocknete Mehrorgan-Kryostatschnitte (Magen, Leber, Niere der Ratte) zum Einsatz. Auf diesen können typische Autoantikörper der AIH detektiert werden. Bereits eine Fixierung zur Erhöhung der Haltbarkeit der Gewebeschnitte durch Aceton oder Alkohol verändert allerdings die diagnostische Aussagekraft. Autoantikörpertiter von über 1:80 bei Erwachsenen und 1:10 bei Kindern können bereits relevant sein und sollten weiter abgeklärt werden. Komplettiert wird in vielen Fällen die IFT-Diagnostik durch die Bestimmung von Reaktivitäten gegen definierte molekulare Zielantigen-Strukturen aus dem Zytoplasma, dem endoplasmatischen Retikulum oder dem Zellkern durch ELISA oder Immunblot, die ein positives Screening-Ergebnis präzisieren [26].

Während Autoantikörper gegen lösliches Leberantigen (SLA/LP) für die AIH eine hohe Spezifität aufweisen, ist dies bei antinukleären Antikörpern (ANA), Antikörpern gegen glatte Muskeln (SMA) und Leber-Nieren-Mikrosomen (LKM) weniger spezifisch. Anders ist die Diagnostik bezüglich ihrer Krankheitsspezifität bei einer anderen chronischen Autoim-munerkrankung der Leber, der primär biliären Cholangitis (PBC), bei der antimitochon-driale Autoantikörper (AMA) gegen Antigene des Ketosäuredehydroge nasekomplexes (vor allem PDC-E2, E2-Untereinheit des Pyruvatdehydrogenasekomplexes) nachweisbar sind und die Diagnose sichern. Für die Diagnostik der AIH wird die Bestimmung von ANA, SMA, SLA/LP, LKM, LC-1 (Leberzytosol Typ 1) und (in Abgrenzung) AMA empfohlen.

Neben der spezifischen Autoantikörper-Bestimmung kommt der quantitativen Bestim-mung des Serum-IgG und des -IgM ein diagnostischer Wert zu, sodass diese obligat zur serologischen Diagnostik der AIH gehört. Eine Bestimmung der globalen Gamma-globulinfraktion ist hier nicht ausreichend. Die Höhe des IgG kann mit der Krankheits-aktivität der AIH korrelieren und als therapeutischer Steuerungsparameter eingesetzt werden.

Die AIH weist variable serologische Profile auf, die ursprünglich zu einer Einteilung in drei Formen führte: AIH Typ 1 bis Typ 3 (AIH1–AIH3). Die AIH1 betrifft ca. 70% der Pa-tienten und ist durch SMA und ANA, häufig auch pANCA (antineutrophile zytoplas-matische Antikörper mit perinukleärem Muster) gekennzeichnet. Die AIH2 betrifft ca. 10% der Patienten und ist durch den Nachweis von anti-LKM-1- und in selteneren Fällen von anti-LC-1- sowie anti-LKM-3-Autoantikörpern [28] gekennzeichnet. Patien-ten mit Nachweis von anti-SLA/LP wurden als AIH3 klassifiziert, da diese Antikörper zwar bei 20% der AIH-Patienten mit ANA und/oder SMA/Aktin assoziiert sind, bei

P Die Autoantikörperdiagnostik ist in Deutschland nicht standardisiert und sollte aus Qualitätsgründen nach festen technischen Prinzipien erfolgen.


ca. 10% der AIH-Patienten aber isoliert vorkommen. Die serologische Einteilung ist deshalb umstritten, da dadurch keine abweichende therapeutische Strategie begrün-det wird [8]. Der Nachweis von anti-SLA/LP-Autoantikörpern wurde allerdings mit einer aggressiveren Form der AIH1 assoziiert, was nicht in allen Berichten bestätigt werden konnte. AIH2-Patienten sind meist jünger und weisen eine, gegenüber der AIH1, aggressivere Form einer AIH auf. Interna tional ist aktuell die Unterscheidung in AIH1 und AIH2 gebräuchlich, wobei SLA/LP-positive Hepatitiden als Variante unter der AIH1 subsumiert werden.

Extrahepatische Autoimmunsyndrome

Arthralgien werden von 22–46% der Patienten mit AIH1 und 20–34% mit AIH2 berich-tet [25]. Dieses ist vergleichbar mit den klinischen Befunden bei anderen Autoimmun-erkrankungen. Eine enge Assoziation besteht auch mit Systemerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE) und Autoimmunerkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis, der Autoimmun-Thyreoiditis oder der Coombs-positiven hämolytischen Anämie. Für die klinische Praxis ist es relevant, dass die Prävalenz der Auto immun-Thyreoiditis bei AIH-Patienten bei bis zu 23% liegt. Da diese oft zu einer Hypothyreose führt, ist bei neu diagnostizierter AIH die Bestimmung des TSH (Thy reoidea-stimulierendes Hormon) indiziert (Tab. 3).

Extrahepatische Autoimmunsyndrome bei der AIH

AIHassoziierte Erkrankungen Häufigkeit

Autoimmun-Thyreoiditis (Hashimoto) 10–23%

Colitis ulcerosa 1–8%

Rheumatoide Arthritis 2–8%

Sjögren-Syndrom 1–15%

Zöliakie 1–2%

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) 1–13%

Diabetes mellitus Typ 1 1–9%

Multiple Sklerose 1%

Polymyalgia rheumatica 1%

Vitiligo 2%

Primär biliäre Cholangitis 4–14%

Primär sklerosierende Cholangitis 2–8%

Mixed Connective Tissue Disease 2,5%

Psoriasis 3%

(Quelle: mod. nach [25])

Das Risiko einer gleichzeitigen Erkrankung an einer rheumatoiden Arthritis, einem SLE oder einem Sjögren-Syndrom ist bei AIH-Patienten gegenüber der Gesamtbevölkerung also deutlich höher, wobei die Diagnostik oft nicht einfach ist, da z. B. nur bei einem Teil der Patienten mit einem Sjögren-Syndrom die charakteristischen SSA- und/oder SSB-Autoantikörper auch nachweisbar sind. Umgekehrt sind Antikörper gegen dsDNA, die als spezifischer Marker des SLE gelten, bei ca. einem Drittel der Patienten mit AIH nachweisbar und führen gelegentlich zur Fehldiagnose eines SLE bei Vorliegen einer AIH. Bei der Diagnose AIH ist daher auf weitere Autoimmunerkrankungen zu achten, was zur Vermeidung von Fehldiagnosen mit Nichterkennen einer AIH beitragen kann.

Tab. 3


Prognose der AIH

Der natürliche Verlauf der AIH ist nicht ganz einfach nachzuweisen, da die Daten hier-zu aus Studien stammen, die vor dem therapeutischen Einsatz von Immunsuppres-siva an Patienten erhoben wurden, bei denen eine chronische Hepatitis C noch nicht diagnostiziert und damit ausgeschlossen werden konnte. Eine 1980 veröffentlichte, placebokontrollierte Therapiestudie mit Predniso(lo)n konnte durch die Therapie das 10-Jahres-Überleben von 27% bei unbehandelten Patienten auf 63% in der Behand-lungsgruppe verbessern [17]. In dieser Studie war die Mortalität innerhalb der ersten 6 Monate nach Diagnose am höchsten. Fast die Hälfte der unbehandelten Patienten entwickelte innerhalb von 15 Jahren eine Leberzirrhose. Eine spätere populations-basierte Studie aus Dänemark zeigte, dass die Mortalität im ersten Jahr am höchsten ist (6-fach höher als in einer Vergleichsgruppe) und auch im weiteren Verlauf erhöht bleibt (2-fach) [12]. Die kumulative 10-Jahres-Mortalität lag bei 26,4%, dabei waren 38,6% der Todesfälle aufgrund der Lebererkrankung erfolgt, was bei 3,6% der Patien-ten ein hepatozelluläres Karzinom einschloss [12]. Insgesamt ist die Prognose der un-behandelten AIH also sehr schlecht.Es existieren einige Faktoren, die den Verlauf der AIH beeinflussen und die Prognose verschlechtern können:Alkoholkonsum und zusätzliche Lebererkrankungen fördern die Progression der AIH. Patienten, die gleichzeitig Zeichen einer PBC oder primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) aufweisen, haben eine schlechtere Prognose. Eine vorhandene Leberzirrhose führt bei AIH zu einer erhöhten leberassoziierten und auch Gesamtmortalität. Das 10-Jahres-Überleben von Patienten mit Zirrhose beträgt 67% im Vergleich zu 94% bei Patienten ohne Zirrhose [9, 29]. Die immunsuppressive Therapie kann aber selbst im Stadium der fortgeschrittenen Zirrhose eine Stabilisierung der Leberfunktion bewir-ken [15]. Männer haben gegenüber Frauen eine ungünstigere Prognose [12]. Die AIH weist eine deutliche genetische Assoziation und Prädisposition bezogen auf HLA-Gene auf. Dabei scheint der DRB1*0701-Genotyp mit einem aggressiveren klinischen Verlauf mit ungünstigerer Prognose assoziiert zu sein. HLA-Bestimmungen gehören allerdings nicht zum Standardrepertoire der AIH-Diagnostik. Weitere mögliche Prog-nosefaktoren sind SLA/LP-Autoantikörper und Antikörper gegen Ribonukleoprotein/Sjögren-Syndrom A (anti-Ro/SSA), bei denen der Verlauf aggressiver, eine Zirrhose häufiger, die Mortalität höher und eine Lebertransplantation wahrscheinlicher sind [23]. Die Mortalität von AIH-Patienten kann durch den Model-for-End-stage-Liver-Disease (MELD)-Score vorhergesagt werden [22].

Umgekehrt existieren Merkmale, die für einen positiveren Verlauf sprechen:

Bei fehlender Leberzirrhose, normalen Lebersyntheseparametern und erhöhten Amino-transferasen bei Diagnose ist ein gutes Therapieansprechen wahrscheinlich [15].

Behandlungsindikation und Therapieziel

Die AIH war die erste zur Zirrhose führende chronische Lebererkrankung, die effektiv medikamentös behandelt werden konnte. Das bereits 1950 beschriebene prompte Ansprechen auf eine Immunsuppression dient in der klinischen Praxis auch zur zusätz-lichen Diagnosebestätigung. Vor dem Hintergrund einer raschen Fibrose-/Zirrhose-progression der unbehandelten AIH, die bei pädiatrischen Patienten aggressiver ver-läuft als bei Erwachsenen, ist die Indikation zur Therapie mit Bestätigung der Diagnose und dem histologischen Nachweis einer moderaten Entzündungsaktivität obligat (Abb. 1). Nur wenige Patienten können ohne Therapie geführt werden, müssen dann aber – wegen der Schwankungen der Erkrankungsaktivität – konsequent überwacht werden.

P Das Erreichen einer Remission durch medikamentöse Therapie kann die Lebenserwartung normalisieren.


Als Behandlungsziel wird die vollständige Normalisierung der biochemischen Para-meter, der Histologie und des IgG angestrebt, was einer kompletten Remission ent-spricht, von der gezeigt ist, dass sie die Lebenserwartung signifikant verbessert oder sogar normalisiert.

Eine behandlungsbedürftige entzündliche Aktivität liegt histologisch ab einem modifi-zierten Ishak-Score (mHAI) ≥ 4–6/18 Punkten vor [8, 16, 18]. Dies korreliert in den meisten Fällen mit einer Erhöhung der Aminotransferasen und des IgG. Der Grenzwert einer akzeptablen und damit prognostisch unkomplizierten dauerhaften Entzündungsakti-vität ist nicht klar.Da die immunsuppressive Therapie das Überleben von AIH-Patienten verlängert, ist die Indikationsstellung auch bei moderater und milder entzündlicher Aktivität von prog-nostischer Relevanz. In dieser Situation sollte bei Vorliegen einer relevanten Fibrose oder anderer prognostisch ungünstiger Risikofaktoren daher eine immunsuppressive Thera-pie begonnen werden. Die amerikanische AIH-Leitlinie (AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases) definiert eine alleinige Erhöhung der Aspartat amino-transferase (AST) um das 10-Fache der Norm oder um das 5-Fache der Norm in Kombi-nation mit einer Erhöhung der Gammaglobuline über das 2-Fache der Norm als absolu-te Therapieindika tion [5]. Diese recht hohe Behandlungsschwelle wurde in der britischen Leitlinie (BSG, British Society of Gastroenterology) und der aktuellen europäischen Leit-linie (EASL, European Association for the Study of the Liver) nach unten relativiert (BSG: AST alleine über das 5-Fache der Norm und Immunglobuline alleine über das 2-Fache der Norm, EASL: mHAI ≥ 4/18) [8, 11]. Auch die deutschsprachige Leitlinie zur Behandlung der AIH setzt hier eine niedrigere Schwelle an [25]. Für eine Therapie sprechen in der Praxis auch gering erhöhte Leberwerte, insbesondere beim Vorliegen weiterer prognos-tisch ungünstiger Faktoren, wie bei symptomatischen oder jungen Patienten.

Unklar ist nach wie vor, ob Patienten mit geringer entzündlicher Aktivität ohne Risiko-faktoren von einer immunsuppressiven Therapie profitieren. Dafür spricht der natür-liche, in der Regel progrediente Verlauf der AIH. Vorsicht ist hierbei insbesondere des-halb geboten, da die Höhe der biochemischen Serumparameter schwanken und zu einer Fehleinschätzung der wirklichen entzündlichen Aktivität in der Leber führen kann [6]. Vor diesem Hintergrund sollte auch bei geringer Aktivität eine Immunsup-pression erwogen werden, um den Patienten vor einem möglichen Schub und einer langsamen Fibroseprogression zu schützen, bis im zeitlichen Verlauf während der kli-nischen Nachsorge die Aggressivität und Dynamik der AIH abgeschätzt werden kann.

Diagnostischer Gang und Indikation zur Therapie bei der AIH (Quelle: mod. nach [25])

AIH

Leberbiopsie

negativ

negativpositiv

andere Diagnose?

mHAI ≥ 46/18 Therapie

klinischer Verdacht besteht weiter:Serologie wiederholen

fulminante AIH: Vorstellung in einem Transplantationszentrum

chronische, fluktuierende Erhöhung ALT, ASTunklare Lebererkrankung, „Hepatitis“

individualisierte Therapieentscheidunglebenslange Kontrolle

IFT: ANA, SMA, LKM-1, SLA/LP, AMABestätigungstest (ELISA, IB)

IgG

fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose

mHAI < 4/18

Abb. 1

P Erreicht werden soll eine vollständige Normalisierung der Biochemie, der Histologie und des IgG unter Therapie.


Beim Verzicht auf eine Therapie – aber auch unter Therapie – erscheinen lebenslange Verlaufskontrollen der entzündlichen Aktivität (Aminotransferasen) und des IgG sowie durch nicht-invasive Verfahren zur Dokumentation der Fibroseprogression sinnvoll. Verlaufsbiopsien werden nicht empfohlen, außer wenn Zweifel an der Diagnose be-stehen. Intervalle von 3–6 Monaten stellen sicher, dass Entwicklungen der Erkrankung zeitnah erkannt werden können. Die nicht-invasive Fibrosebestimmung sollte jährlich erfolgen. Von hoher Bedeutung ist es, AIH-Patienten im Stadium der kompensierten Leberzirrhose darüber aufzuklären, dass ein Schub ihrer Erkrankung ohne immunsup-pressive Therapie zu einer irreversiblen Dekompensation führen kann.

Therapie der AIH

Eine Kortikosteroidbehandlung bei der AIH ist mit einer Lebensverlängerung assoziiert, wobei Prednison und Prednisolon dabei als therapeutisch gleichwertig anzusehen sind (Abb. 2). In den aktuellen Leitlinien werden zwei Strategien zur Remissionsinduktion als gleichwertig vorgeschlagen: Monotherapie mit Predniso(lo)n (60 mg/Tag) oder eine Kombinationstherapie aus Predniso(lo)n (30 mg/Tag) plus Azathioprin (50 mg/Tag) [8, 11, 19, 25]. Gegenüber der Predniso(lo)n-Monotherapie hat die initiale Kombinations-therapie weniger steroidbedingte unerwünschte Wirkungen trotz vergleichbarer Wirk-samkeit. Die Azathioprin-Monotherapie zur Remissionsinduktion ist allerdings nicht ausreichend wirksam. Eine stabile Remission ist auch mit einer langfristigen Steroid-/Kombinationstherapie ohne vollständiges Steroidausschleichen erreichbar. Die Emp-fehlung für ein Ausschleichen von Steroiden fußt nicht auf Studiendaten, sondern auf der in vielen Zentren praktizierten klinisch gelebten Strategie, deren Ziel die Vermei-dung von Steroidnebenwirkungen ist. Insbesondere die Vorschläge der amerikanischen und britischen Leitlinien (Predniso(lo)n-Dosierung 30 mg/Tag für die Kombinations-therapie) führen zu einer langen Steroidexposition (meist 12 Monate) bis zur vollstän-digen Remission der AIH. Durch den Einsatz einer initial höheren Predniso(lo)n-Dosie-rung von bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag in der Kombinationstherapie werden schnellere Ansprechraten erreicht, mit der Erwartung, durch zügigeres Ausschleichen kumulativ eine geringere Steroid-Gesamtexposition zu erreichen. Dies ist nicht durch prospektive Studien belegt. AIH-Patienten sollten daher mit Predniso(lo)n in Kombi-

Standardtherapie der AIH (Quelle: mod. nach [25])

Predniso(lo)n0,5–1 mg/kg KG

Steroidreduktion oder Ausschleichen (nach 6–12 Monaten)

Standard-Erhaltungstherapie: Azathioprin; Predniso(lo)n +Azathioprin; Budesonid + Azathioprin

individualisierte Dosis

komplette Remission: IgG normalisiert und Aminotransferasen wiederholt normalisiert (Histologie mit mHAI < 4/18)

Auslassversuch ggf. nach 24 Monaten kompletter Remission

Budesonid + Azathioprin(wenn keine Zirrhose)

Predniso(lo)n + Azathioprin

lebenslange Überwachung

Ansprechen nach 2 Wochen

Abb. 2


nation mit Azathioprin als Erstlinientherapie behandelt werden. Die Predniso(lo)n-Gabe sollte initial mit 0,5–1 mg/kg Körpergewicht erfolgen, Azathioprin sollte ein-schleichend begonnen werden. Die initiale Azathioprin-Dosierung sollte 50 mg/Tag betragen und unter Überwachung möglicher Nebenwirkungen sowie des Therapie-ansprechens auf 1–2 mg/kg Körpergewicht pro Tag gesteigert werden. Eine routine-mäßige Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Bestimmung vor der Azathioprin-Thera-pie wird nicht empfohlen, da nur ca. 0,3–0,5% der Bevölkerung sehr niedrige Aktivitäten aufweisen [10] und die Vorhersagewahrscheinlichkeit einer Leukopenie durch die TPMT-Typisierung daher begrenzt ist. Bei der AIH werden niedrige Azathioprin-Dosen von 50–100 mg/Tag eingesetzt. Eine TPMT-Bestimmung kann daher bei sich entwickelnder Zytopenie vor oder unter Therapie sowie bei sehr hohen erforderlichen Azathioprin-Dosen durchgeführt werden. Die Hinzunahme des Azathioprins in der Kombinationsthe-rapie sollte ca. 2 Wochen nach biochemischem Ansprechen auf die zuerst begonnene Steroidtherapie erfolgen, da auf diesem Wege eine seltene Azathioprin-Hepatotoxi-zität leichter erkannt wird.

In einer in Deutschland koordinierten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-IIb-Studie wurde die Wirksamkeit von Budesonid (9 mg/Tag) in Kombination mit Azathioprin (1–2 mg/kg Körpergewicht pro Tag) im Vergleich zur konventionellen Kombinationstherapie aus Predniso(lo)n (40 mg/Tag, Ausschleichen auf 10 mg/Tag gemäß der seinerzeit gültigen amerikanischen Leitlinie) bei Patienten mit AIH ohne Leberzirrhose untersucht. Hier zeigte sich die Wirksamkeit von Budesonid überlegen, zudem waren weniger steroidbedingte Nebenwirkungen zu beobachten [21]. Diese Studie zeigte die Wirksamkeit von Budesonid zur Remissionsinduktion bei nicht-zirrho-tischen Patienten anstelle von Predniso(lo)n und dokumentiert überdies ein günstige-res Nebenwirkungsprofil, das sich aus einem hohen hepatischen First-pass-Effekt des Budesonids mit niedrigen systemischen Kortikosteroidspiegeln ergibt. Daten zur lang-fristigen Auswirkung auf die Leberhistologie und andere patientenrelevante Endpunkte wie Progression zur Zirrhose, Transplantation und Tod stehen aktuell noch aus. Bude-sonid sollte nicht bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder Zirrhose angewandt werden, weil dort bei verminderter Metabolisierung in der Leber eine erhöhte Toxi-zität entstehen kann und Pfortaderthrombosen beschrieben wurden. Darüber hinaus untersuchte diese Phase-IIb-Studie auch die Rolle von Budesonid in der Erhaltungs-therapie, da nach 6-monatiger Studiendauer Predniso(lo)n-behandelte Patienten auf Budesonid (6 mg/Tag) gewechselt wurden, wodurch eine um ca. 40% niedrigere Rate an steroidbedingten Nebenwirkungen über 6 Monate beobachtet wurde [21]. Dies legt nahe, dass Patienten, bei denen Steroide nicht vollständig ausgeschlichen wer-den können oder die ein besonderes Risikoprofil für steroidbedingte Nebenwirkun-gen wie Osteoporose aufweisen, von Budesonid als Erhaltungstherapie zusätzlich zu Azathioprin profitieren könnten.

Die Mehrzahl der Patienten erreicht durch eine Kombinationstherapie aus Steroiden und Azathioprin eine laborchemische Remission. Umgekehrt weist ein unzureichendes Therapieansprechen mit fehlender oder sehr verzögerter Normalisierung der Amino-transferasen unter Therapie auf ein erhöhtes Risiko von Komplikationen hin. Ein fehlen-des initiales Ansprechen ist nur bei ca. 10% der Patienten zu erwarten. In diesen Fällen ist die Therapieadhärenz oder das Vorliegen einer anderen (oder zusätzlichen) Leberer-krankung zu prüfen, was auch eine erneute histologische Untersuchung einschließen kann. Routinekontrollen der Histologie unter Therapie zur Prüfung des Ansprechens sind nicht indiziert.

Wenn Azathioprin aufgrund von Nebenwirkungen nicht toleriert wird oder die notwen-dige Dosis nicht erreicht werden kann, stellt Mycophenolat-Mofetil (MMF) (typische Do-sierung 2 g/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen) eine Alternative dar [7, 24] (Abb. 3). Auch unter MMF kann es jedoch bei bis zu einem Drittel der Patienten wegen Nebenwirkun-gen zur Therapieumstellung kommen. MMF wurde auch als Alternative zu Azathioprin in der Induktionstherapie eingesetzt [34]. Auch 6-Mercaptopurin (6-MP) kann eine kos-tengünstige therapeutische Alternative bei Azathioprin-Unverträglichkeit darstellen und ist im Gegensatz zu MMF nicht mit einem relevanten teratogenen Potenzial behaftet.

Patienten, bei denen die AIH mit der Standardtherapie nicht in Remission zu bringen ist, können in Absprache mit erfahrenen Zentren als Zweit- und Drittlinientherapie mit

P Wird eine Remission durch Standard-therapie nicht erreicht, sollte Kontakt zu einem erfahrenen Zentrum aufgenommen werden.


Immunsuppressiva aus dem Bereich der Organtransplantation (Ciclosporin, Tacrolimus), TNFα-Antikörpern und anderen immunmodulierenden Therapiestrategien behandelt werden, wobei das Spektrum möglicher Nebenwirkungen einer gründlichen Risiko-Nutzen-Abwägung bedarf.

Akute AIH und medikamentöse Toxizität (DILI/AIH)

Besondere Beachtung erfordert die akut auftretende AIH, die zu fulminanten Verläufen und nicht selten zur hochdringlichen Lebertransplantationsindikation führt. Fulmi-nante Verläufe treten in rund 6% der AIH auf. Ihre Abgrenzung zu anderen Formen des akuten Leberversagens ist schwierig und weist vor allem eine große Überlappung mit idiosynkratischen Medikamentenreaktionen (DILI, drug-induced liver injury) auf. Eine schnelle Anbindung an ein Transplantationszentrum ist in diesen Fällen notwendig. Besteht die Indikation zur hochdringlichen Lebertransplantation ist eine Steroidtherapie nicht sinnvoll.

Es existiert keine einheitliche Definition der fulminanten AIH. Kriterien schließen eine INR > 1,5 [32] oder die Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie ein. Prinzipiell können in dieser Situation Kriterien des akuten Leberversagens angewendet werden (Clichy-Score, King’s-College-Score). Wenn ein akutes Leberversagen droht oder schon vorliegt, sollte sofort eine Vorstellung in einem Lebertransplantationszentrum erfolgen. Die Effektivität eines Steroidversuchs in dieser Situation ist umstritten. Dieser hängt von der Dynamik der Erkrankung und der Leberfunktion ab und erfolgt in hohen Dosen (mind. 60 mg/Tag, mind. 1 mg/kg Körpergewicht). Bei fehlendem Ansprechen inner-halb von 2 Wochen oder Verschlechterung des MELD-Scores nach 7 Tagen ist die Le-bertransplantation in der Regel unumgänglich [33]. Die hepatische Enzephalopathie sowie ein MELD-Score von 30 sind prognostisch ungünstig, die frühe Steroidtherapie nach Diagnose kann die Prognose verbessern.

AIH und Schwangerschaft

Schwangerschaften bei Patientinnen mit AIH sind Risikoschwangerschaften mit einem relevanten Frühgeburtsrisiko von ca. 20% [31], das damit allerdings nicht höher ist als bei anderen chronisch erkrankten Frauen [3]. Patientinnen mit Zirrhose, schlechter Remissionskontrolle oder fehlender Therapie vor der Schwangerschaft weisen eine hohe Rate an Komplikationen während und nach der Schwangerschaft [31] auf. Sie sollten engmaschig betreut und beraten werden. Von besonderer Bedeutung ist das Vorgehen bezüglich der Immunsuppression.

Abb. 3

Vorgehen bei Nichterreichen einer Remission bei der AIH (Quelle: mod. nach [25])

keine Remission

Leberbiopsie erwägen

Vorstellung in einem spezialisierten Zentrum

– alternative Diagnose?– Adhärenz prüfen– Induktion wiederholen

Azathioprin-Intoleranz:– Zweitlininientherapie (MMF, 6-MP)

unzureichendes Ansprechen:– Tacrolimus, Ciclosporin, etc.


Azathioprin ist wegen tierexperimentell gezeigter teratogener Schäden während der Schwangerschaft beim Menschen nicht zugelassen. Es gibt jedoch bislang keine Hin-weise dafür, dass die bei der AIH eingesetzten niedrigen Azathioprin-Dosen mit einer erhöhten Missbildungsrate beim Menschen assoziiert sind. Das Risiko für AIH-Schübe vor allem im letzten Trimenon und postpartal ist besonders hoch und deshalb sollte eine Therapie mit Azathioprin nach Möglichkeit nicht unterbrochen werden [11]. Die Einnahme von Azathioprin während der Schwangerschaft sollte mit der Patientin (und im Falle von Männern, die bei geplanter Vaterschaft Azathioprin einnehmen) be-ratend besprochen werden. Im Falle einer Entscheidung für eine Unterbrechung der Azathioprin-Behandlung sollte auf Steroide umgestellt und eine Wiederaufnahme der Azathioprin-Behandlung nach der Entbindung erfolgen. Eine Azathioprin-Einnahme in der Stillphase war nicht mit kindlichen Nebenwirkungen assoziiert [30]. MMF darf allerdings wegen seiner Teratogenität nicht in der Schwangerschaft eingesetzt wer-den [11]. Nach der Entbindung ist eine engmaschige Überwachung angezeigt und die prophylaktische Erhöhung der Steroiddosis bei hohem Exazerbationsrisiko (postpar-taler Schub, Risiko ca. 50%) sollte erwogen werden.

Lebertransplantation bei AIH

Alle AIH-Patienten mit schwierig zu erreichender Remission sollten in Zusammenarbeit mit einem spezialisierten Zentrum behandelt und betreut werden, damit eine Trans-plantationsindikation rechtzeitig gestellt werden kann. Eine besondere Kategorie für die Allokation zur Lebertransplantation für AIH-Patienten gibt es nicht, die Organ-zuteilung erfolgt nach dem MELD-Wert und damit nach Dringlichkeit. Nach der Le-bertransplantation ist bei rund 25% der Patienten mit einer Rekurrenz der Erkrankung zu rechnen. Die Basis-Immunsuppression nach Transplantation sollte daher eine lang-fristige niedrig dosierte Steroidkomponente beinhalten [14]. Eine lebenslange Nach-sorge ist notwendig.

Nachsorge der AIH unter Therapie

Für AIH-Patienten gilt eine lebenslange Überwachung der entzündlichen Aktivität und des Therapieerfolgs. Ein Therapieauslassversuch sollte frühestens nach 2 Jahren er-folgreicher Therapie versucht werden und kann durch eine histologische Kontrolle zur Erfolgsabschätzung unterstützt werden. Regelmäßige histologische Kontrollen unter Therapie sind nicht erforderlich.

Fazit

Die Diagnose einer AIH ist obligater Teil der differenzialdiagnostischen Überlegungen aller akuten und chronischen Hepatitiden. Bereits rund ein Drittel der Erkrankten weist zum Diagnosezeitpunkt eine Leberzirrhose auf. Die Diagnose stützt sich auf eine Leberbiopsie mit histologischen Zeichen der AIH, erhöhtes IgG, Autoantikörper (ANA, SMA, SLA/LP, LC-1) und den Ausschluss viraler oder anderer Ursachen einer Hepatitis und ist nur in der Zusammenschau klinischer, serologischer und histologischer Befun-de, ggf. unter Hinzuziehung eines Diagnose-Scores, zu stellen. Das prompte Anspre-chen der AIH auf eine Immunsuppression dient in der klinischen Praxis zur Diagnose-bestätigung. Nur wenige Patienten können ohne Therapie geführt werden, müssen dann aber – wegen der Schwankungen der Erkrankungsaktivität – konsequent und in der Regel lebenslang überwacht werden. Als Behandlungsziel wird die vollständige Normalisierung der Transaminasen sowie des Serum-IgG als Surrogat der histologi-schen Remission angestrebt.

Die Standardtherapie besteht aus Predniso(lo)n und Azathioprin und wird seit mehre-ren Jahrzehnten eingesetzt, hinzugekommen ist das synthetische Steroid Budesonid (9 mg/Tag) in Kombination mit Azathioprin bei Patienten ohne Leberzirrhose. Bei unbefriedigendem Ansprechen (Azathioprin-Intoleranz oder -versagen) können MMF oder 6-MP eingesetzt werden. Patienten, bei denen die AIH mit der Standardtherapie nicht in Remission zu bringen ist, können in Absprache mit erfahrenen Zentren als

P Eine Schwangerschaft wird durch eine schlecht kontrollierte autoimmune Hepatitis gefährdet, daher ist die Fortsetzung der Therapie auch mit Azathioprin von Vorteil.


Zweit- und Drittlinientherapie mit Immunsuppressiva aus dem Bereich der Organ-transplantation (Tacrolimus, Ciclosporin), TNFα-Antikörpern und anderen immunmo-dulierenden Therapiestrategien behandelt werden, wobei das Spektrum möglicher Nebenwirkungen einer gründlichen Risiko-Nutzen-Abwägung bedarf. Besondere Be-achtung erfordert die akut auftretende AIH, die in rund 6% der Fälle zu fulminanten Verläufen und nicht selten zur hochdringlichen Lebertransplantationsindikation führt. Ihre Abgrenzung zu anderen Formen akuten Leberversagens ist schwierig. Eine schnelle Anbindung an ein Zentrum mit Transplantationserfahrung ist in diesen Fällen notwendig.

InteressenkonflikteDer Autor erklärt Sponsoring eigener Fortbildungsveranstaltungen und Vortragshonorare durch die Dr. Falk Pharma GmbH erhalten zu haben und an der Budesonid-Studie der Dr. Falk Pharma GmbH beteiligt zu sein.

Zu empfehlende Literatur

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Literatur


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33 Yeoman AD, Westbrook RH, Zen Y, Maninchedda P, Portmann BC, Devlin J, et al. Early predictors of corticosteroid treatment failure in icteric presentations of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2011;53(3):926–34.

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Literatur

Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Wichtig:Fragenbeantwortung unter

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Fragen zur autoimmunen Hepatitis

Frage 1:Welche Aussage zur Diagnostik der autoimmunen Hepatitis (AIH) ist richtig?

EE Das Vorliegen einer alkoholtoxischen Zirrhose schließt eine AIH ausEE Normales IgG schließt eine AIH ausEE Autoantikörper werden in den meisten Fällen nachgewiesen, können aber fehlenEE Männliches Geschlecht schließt eine AIH ausEE Die AIH wird bei Kindern nicht beobachtet

Frage 2:Für die Autoantikörperdiagnostik wird ein mehrstufiges Verfahren vorgeschlagen. Welche Aussage dazu ist falsch?

EE Die Immunfluoreszenz-Testung (IFT) auf Gewebeschnitten ermöglicht die Identifikation von ANA-, SMA- und LKM-Autoantikörpern

EE Im ELISA kann ein Antikörper gegen ein definiertes Antigen bestimmt werdenEE ELISA und Western-Blot werden auch als Bestätigungsdiagnostik nach der IFT

eingesetztEE Die IFT stellt hohe Anforderungen an die Expertise des Untersuchers und liefert

dann genaue molekulare Identitäten der Autoantikörper/AutoantigeneEE In der IFT sollten Gewebeschnitte mit Magen-, Nieren- und Lebergewebe

eingesetzt werden

Frage 3:Für die Histologie bei der AIH gilt:

EE Ein typisches histologisches Muster mit Interface-Hepatitis und lymphoplasma-zellulären Infiltraten beweist die Diagnose AIH

EE Die Histologie bei einer AIH weist keine Zeichen einer Cholangitis aufEE Das histologische Bild einer AIH unter Immunsuppression ist für die initiale

Diagnostik gut geeignetEE Fehlende Plasmazellen in der Histologie schließen die Diagnose AIH ausEE Typische Befunde einer AIH sind die Interface-Hepatitis und die Grenzlamelle

überschreitende lymphozytäre Infiltrate

Frage :Für die Leberbiopsie bei der AIH gilt nicht:

EE Die Histologie ist Bestandteil der Parameter des AIH-Scores der IAIHG (International Autoimmune Hepatitis Group, Alvarez et al. 1999)

EE Die Histologie ist Bestandteil der Parameter des verkürzten AIH-Score (Hennes et al. 2008)

EE Die Histologie ist der wichtigste Verlaufstest zur Kontrolle der Remission bei der AIH

EE Die Histologie sollte auch bei bekannter Leberzirrhose zur Diagnose einer AIH angestrebt werden

EE Für die Histologie können die minilaparoskopische, transkutane und transjuguläre Technik eingesetzt werden


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Frage 5:Die AIH ist mit extrahepatischen immunvermittelten Symptomen und Erkrankungen aus dem rheumatologischen Formenkreis assoziiert. Welche Aussage ist richtig?

EE Die Hashimoto-Thyreoiditis ist mit der AIH häufig assoziiert, bei der AIH-Diagnose sollte daher ein TSH-Wert bestimmt werden

EE Bei über 20% der AIH wird eine Hyperthyreose als extrahepatische Erkrankung diagnostiziert

EE Arthralgien sind bei unter 2% der AIH-Patienten zu erwartenEE Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und die primär biliäre Cholangitis (PBC)

sind nicht mit der AIH assoziiert, da es sich auch um hepatische Autoimmun-erkrankungen handelt

EE Die AIH ist in Europa in ca. 70% mit einer Colitis ulcerosa assoziiert

Frage 6:Welche Aussage zur Prognose der AIH ist falsch?

EE Die Prognose der AIH in Kombination mit PBC oder PSC ist schlechterEE Für die unbehandelte AIH wurde ein 10-Jahres-Überleben von unter 30% berichtetEE Für die erfolgreiche Steroidbehandlung bei der AIH ist eine Normalisierung

der Lebenserwartung berichtetEE Bei fluktuierendem Verlauf der biochemischen Parameter bei der AIH ist die

Prognose günstig und ein abwartendes therapeutisches Prozedere indiziertEE Der MELD-Score korreliert gut mit der Prognose der AIH

Frage 7:Welche Faktoren gehören nach Definition der DGVS-Leitlinie 2017 zu einer kompletten Remission einer AIH unter Therapie?

EE Normalisierung der Aminotransferasen, des IgM und der AutoantikörpertiterEE Normalisierung der Histologie, der Aminotransferasen und der extrahepatischen

SymptomeEE Normalisierung von IgG, Aminotransferasen und HistologieEE Normalisierung von Autoantikörpertitern, Freiheit von Nebenwirkungen und

Verbesserung des portalen HypertonusEE Normalisierung der Cholestaseparameter, des IgA und der Histologie

Frage 8:Für die Behandlung einer AIH bei schwangeren Patientinnen gilt:

EE Die AIH ist nicht mit einer Frühgeburtlichkeit assoziiertEE Die Gabe von Azathioprin sollte in der Schwangerschaft unbedingt vermieden

werdenEE Statt Azathioprin ist Mycophenolat-Mofetil (MMF) als Immunsuppressivum

in der Schwangerschaft vorzuziehenEE Das Risiko der Exazerbation in der Schwangerschaft ist in der Frühschwangerschaft

am höchstenEE Schwangere Frauen müssen engmaschig bezüglich der Remission einer AIH

überwacht werden, insbesondere im letzten Trimenon und postpartal


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Frage 9:Folgende Aussage zur Behandlung der AIH ist falsch:

EE Azathioprin und Predniso(lo)n werden in der Erstlinientherapie eingesetztEE Azathioprin-Monotherapie ist attraktiv als Induktionstherapie einer Remission,

da Steroidnebenwirkungen vermieden werdenEE Azathioprin und Budesonid werden bei nicht-zirrhotischen Patienten

in der Erstlinientherapie eingesetztEE Bei der Induktionsbehandlung empfiehlt sich eine initiale Steroidbehandlung

und der Wechsel auf die Kombinationsbehandlung nach ca. 2 WochenEE Bei Azathioprin-Intoleranz sind 6-Mercaptopurin und MMF alternative Medikamente

zur Behandlung der AIH

Frage 10:Welche Aussage zum akuten Leberversagen bei AIH ist richtig?

EE Ein akutes Leberversagen als Präsentation einer AIH ist klinisch schwer von einem akuten Leberversagen bei immunvermittelter idiosynkratischer Medikamenten-toxizität zu unterscheiden

EE Bei akutem Leberversagen ist in jedem Fall ein Steroidstoß indiziertEE Bei akutem Leberversagen muss zunächst die Prognose und das Steroid-

ansprechen geprüft werden, bis Kontakt zu einem Transplantationszentrum aufgenommen wird

EE Beim akuten Leberversagen kommt der verkürzte AIH-Score oder IAIHG-Score zur Prognoseabschätzung zum Einsatz

EE Ein MELD-Score-Wert von über 30 Punkten und die Entwicklung einer Enzephalopathie werden als prognostisch günstig gewertet

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Falk Gastro-Kolleg Leber und Gallenwege · 20/100.000 Personen und einer Inzidenz in Europa von ca. 1–2/100.000 Personen/Jahr muss die AIH obligater Teil der differenzialdiagnostischen