Florian Lordick - onkopedia.com · Risikofaktoren Ösophaguskarzinom 3 Rauchen Alkohol Adipositas (männlich) Gastro-ösophagealer Reflux Brown J Natl Cancer Inst 1995 Chow J Natl

Ösophaguskarzinom

Molekulare Charakterisierung & neue Behandlungsstrategien

Florian LordickUniversitäres Krebszentrum Leipzig

UCCL

© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 2

Gastrointestinale Tumoren - Prognose

De Angelis et al., Lancet Oncol 2014 Jan;15(1):23-34

Nur 15% der Europäer mit Ösophaguskarzinom sind Langzeitüberleben

http://www.google.de/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjr9enhkYnWAhUDb1AKHeleB_IQjRwIBw&url=http://www.eurocare.it/&psig=AFQjCNGeRnVfsOruhZTblqgwFNYfAuhNCg&ust=1504532311062305

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Risikofaktoren Ösophaguskarzinom

3

Rauchen

Alkohol

Adipositas (männlich)

Gastro-ösophagealer Reflux

Brown J Natl Cancer Inst 1995

Chow J Natl Cancer Inst 1998

Gammon J Natl Cancer Inst 1997

Vaughan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995

Gammon J Natl Cancer Inst 1997

Vaughan Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1995

Cameron AJ, et al. N Engl J Med 313:857-9, 1985

Shaheen NJ, et al. Gastroenterology 119:333-8, 2000

Lagergren J. Gut 54 Suppl 1:i1-5, 2005

Platten-

epithel-

Karzinom

Adeno-

Karzinom

Barrett‘s Dysplasie auf dem

Boden eines chronischen

gastro-ösophageal Reflux

© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick

Epidemiologie Ösophaguskarzinom

4

Adenokarzinom

Plattenepithelkarzinom

Andere

Pohl & Welch. J Natl Canc Inst 2005


Ösophaguskarzinom – Genomische Charakterisierung

5

The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.


Molekulare Klassifikation Magenkarzinom

(TCGA 2014)

6

CIMP, CpG island methylator phenotype; CIN, chromosomal instability; EBV, Epstein–Barr

virus; GE, gastroesophageal; GS, genomically stable; MSI, microsatellite instability.The Cancer Genome Atlas Research

Network. Nature 2014;513:202–9



7

The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.



8

The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.



9


Cyclin D1 Amplifikation

CDK4/6-Inhibitoren?

RTK-Amplifikation

RTK-Inhibitoren?

VEGFA-Amplifikation

Anti-Angiogenese?



10



CDK4/6-Inhibitoren?

RTK-Amplifikation

RTK-Inhibitoren?

VEGFA-Amplifikation

Anti-Angiogenese?


CDK4/6 Inhibition - Wirkmechanismus

11

Dickson MA. Clin Cancer Res 2014;20:3379-3383


CDK4/6-Inhibition Ösophagus Plattenepithelkarzinom

12

Wang et al. J Transl Med 2017; 15:127


ECA 109, Eca 9706;

KYSE-510

Plattenepithel-CA

Zelllinien

Proliferation - Zelllinien

Tumorwachstum Xenografts


13



Tumorwachstum in Patient-derived Xenografts (PDX)


14



SHR6390 hemmt die Rb (Retinoblastom-Protein)-Phosphorylierung

in ECA-109 u. KYSE-510, nicht jedoch in ECA-9706


15



SHR6390 überführt von G2/M und S-Phase in G0/G1 in

ECA-109 u. KYSE-510, nicht jedoch in ECA-9706


16



Hohe Cyclin D1 und niedrige CDK6 Expression ECA-109 u. KYSE-510

geht mit relativer Sensitivität für CDK4/6-Inhibition einher

Umgekehrt bei ECA-9706 Zelllinie (hohes CDK6, niedriges Cyclin D1, rel. Resistenz)

Ergebnis CDK6/Cyclin1 und Ansprechen auch bei PDX korreliert


17© Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick


18



CDK4/6-Inhibitoren?

RTK-Amplifikation

RTK-Inhibitoren?

VEGFA-Amplifikation

Anti-Angiogenese?


Adeno-CA – Rezeptortyrosinkinase Amplifikationen

19

Secrier M et al. Nature Genetics 2016 Oct;48(10):1131-41


Rezeptortyrosinkinase Ko-Amplifikationen

20

Secrier M et al. Nature Genetics 2016 Oct;48(10):1131-41


OE-33 Zelllinien

Unterschiedliche

Zelllinien

Rezeptortyrosinkinase Ko-Amplifikationen


Lennerz JK et al. J Clin Oncol 2011; 29:4803-4810

MET Amplifikation


Lennerz JK et al. J Clin Oncol 2011; 29:4803-4810Tumoransprechen Crizotinib

23

Amplifizierte potenzielle Drug Targets

Anti-EGFR

negative Phase-3: EXPAND, REAL3Lordick et al. Lancet Oncol 2013

Waddell et al. Lancet Oncol 2013

Anti-MET

negative Phase-3: MetMab, RiloMetShah et al. ASCO 2015

Cunningham et al. ASCO 2015

anti-FGFR

präliminär Phase-2, negativ: ShineBang et al. ASCO 2015

HER2

positiv Phase-3: ToGA

Bang et al. Lancet 2010


24

HER2 Überexpression / Amplifikation

Bang Y, et al. Lancet 2010;376:687–97



Tumorheterogenität

Bilder mit freundlicher Genehmigung Prof. Donhuijsen, Pathologie Braunschweig

HER-2 Färbung (IHC)

Heterogenität und Sampling Errors

Warneke VS… Röcken C. Ann Oncol 2013 Mar;24(3):725-33

2230 Core biopsies aus TMA‘s von 454 Resektaten

D

D


Heterogenität und Sampling Errors

Warneke VS… Röcken C. Ann Oncol 2013 Mar;24(3):725-33

D

D

2230 Core biopsies aus TMA‘s von 454 Resektaten



HER2 Immunhistochemie

Bang Y et al. Lancet 2010; 376: 687-697

HER2-positives Magenkarzinom

VARIANZ-Studie

Rekrutierungsziel: 50 Patienten mit HER2-positivem MagenkarzinomBehandlung mit Chemotherapie + Trastuzumab

Screening von ca. 500 Patienten

Einverständniserklärung des Patienten

TumorgewebeZentralpathologie

(Leipzig): HER2-Test1. Visite

Beginn Erstlinienbehandlung

2. Visite nach 12 Monaten

3. Visite nach 24 Monaten

Haffner I et al. DGHO 2016


41

109

50

93

114

central HER2+ local HER2+

central HER2+ local w/o

central HER2+ local HER2-

central HER2- local HER2+

central HER2- local w/o

central HER2- local HER2-

30

VARIANZ: Zentrale und periphere HER2 Testung

317 patients have been tested by central pathology to date

• green: 60 HER2 positive tested by central pathology

• blue: 257 HER2 negative tested by central pathology

Abweichungsrate: 29% (Zwischenbericht)

Haffner I et al. ASCO GI 2017


Intratumorale Heterogenität und klonale Evolution

31

Janjigian Y, ESMO Congress, Copenhagen 2016


Andere HER2-gerichtete Therapien im Stadium IV

Alle Studien jenseits ToGA (Trastuzumab) negativ

HER2 TKI Lapatinib Ph-2 und Ph-3 GastroLap, TYTAN und LOGIC

HER2 mAB Pertuzumab 1st-line Phase-3 JACOB

HER2-Konjugat

Trastuzumab-Emtansine (TDM-1) 2nd-line Phase-3 GATSBY

Lorenzen S….Lordick F. Eur J Cancer 2015 Mar;51(5):569-76

Satoh T et al. J Clin Oncol 2014: 32:2039-2049

Hecht JR et al. J Clin Oncol. 2016 Feb 10;34(5):443-51

Tabernero J et al. ESMO 2017; abstract 616-O

Thuss-Patience P et al. Lancet Oncol 2017 May;18(5):640-653


Anti-HER2 – Trastuzumab / Pertuzumab

33

Laufende neoadjuvante / perioperative Studien

EORTC 1203 - INNOVATION

FLOT / FOLFOX +/- Trastuzumab +/- Trastuzumab/Pertuzumab

AIO-FLOT6 - PETRARCA

FLOT +/- Trastuzumab/Pertuzumab

RTOG 1010

Carbo/Paclitacel + RTX +/- Trastuzumab



34



CDK4/6-Inhibitoren?

RTK-Amplifikation

RTK-Inhibitoren?

VEGFA-Amplifikation

Anti-Angiogenese?


Anti-VEGF Bevacizumab – STO3 perioperativ

35

Cunningham D et al. Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):357-370

Caveat:

Anastomoseninsuffizienzen

(30 Events vs 69)

Erhöhte Rate bei Patienten

die eine

Ösophagektomie

erhielten

STO-3 Studie (n=1063) ECX +/- Bevacizumab


Anti-VEGFR Ramucirumab 1st line Stadium IV

36

Yoon HH et al. Ann Oncol 2016 Dec;27(12):2196-2203

OS

OS



37

Secrier M et al. Nature Genetics 2017; 2016 Oct;48(10):1131-41



38

Secrier M et al. Nature Genetics 2017; 2016 Oct;48(10):1131-41

Molekulare Klassifikation und medikamentöse Therapie


Zusammenfassung Molekulare Klassifikation Öso-CA

39

Plattenepithel- und Adenokarzinome auch molekular

distinkte Entitäten

Medikamentöse Therapiestudien sollten i.d.R. getrennt

nach Histologie durchgeführt werden

HER2-gerichtete Therapien bei Adenokarzinomen im

Stadium IV etabliert - perioperativ in Überprüfung

Problem der Biomarker-Heterogenität und Evolution

Neue molekular orientierte Ansätze

• CDK4/6-Inhibition

• DNA damaging agents

• Immuncheckpoint-Inhibitoren


Universitätsklinikum Leipzig AöR: University Cancer Center Leipzig (UCCL), Prof. Dr. F. Lordick 40

Kreativität

FlairWissenschaft

Ambiente

Kultur

Grüße aus Leipzig!

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