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Chirurg 2014 · 85:545–556DOI 10.1007/s00104-013-2681-yOnline publiziert: 25. Mai 2014© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014

V. Fendrich · D.K. BartschKlinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg

Gastrointestinale StromatumorenDiagnostik und Therapie

ZusammenfassungGastrointestinale Stromatumoren (GIST) sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltraktes. Der therapeutische Goldstandard für lokalisierte GIST ist ihre voll-ständige chirurgische Entfernung mit einem Sicherheitsabstand von mindestens 1–2 cm. Eine intraoperative Verletzung der Tumorkapsel ist unbedingt zu vermeiden, da diese mit einem sehr hohen Risiko einer peritonealen Streuung einhergeht. Da eine Metastasierung in Lymphknoten bei GIST extrem selten vorkommt, ist eine routinemäßige Lymphknotendis-sektion nicht angezeigt. Kleinere GIST können nach den Regeln der Tumorchirurgie laparo-skopisch entfernt werden. Abhängig von der Tumorgröße, des Mitoseindex und der Lokali-sation des Primärtumors ist das Rezidivrisiko nach potenziell kurativer Resektion in vielen Fällen beträchtlich. Patienten mit intermediärem und hohem Risiko gemäß der Klassifikation von Miettinen sollten adjuvant mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib behandelt werden. Ausgenommen sind Patienten, deren Tumor die Mutation D842V in Exon18 des PDGFRA-Gens aufweist. Nach den aktuellen ESMO-Leitlinien soll die Therapie über 3 Jahre erfolgen. Dies führt zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer Therapie über ein Jahr und auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens.

SchlüsselwörterGastrointestinaler Strumatumor · Operative Therapie · Tyrosinkinaseinhibitor · Interdisziplinäres Management · Leitlinien

CME Zertifizierte Fortbildung

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springermedizin.de/

RedaktionM. Betzler · EssenH.-J. Oestern · CelleP.M. Vogt · Hannover

545Der Chirurg 6 · 2014 |

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Lernziele

Nach Lektüre dieses BeitragesF  kennen Sie die Grundlagen der Genetik, Pathologie, Risikoklassifikationen und Klinik

der gastrointestinalen Stromatumoren (GIST),F  wissen Sie Bescheid über den Einsatz diagnostischer Verfahren bei Primärtumoren und

Metastasen,F  sind Sie informiert über operative und systemische Therapiemöglichkeiten und hier ins-

besondere über den Einsatz von Kinaseinhibitoren in der Erst-, Zweit- und Drittlinien-therapie.

Epidemiologie und Ätiologie

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) stellen die häufigsten mesenchymalen Tumoren des GI-Traktes dar. Ihre Inzidenz liegt bei 10–15/1.000.000 Einwohner/Jahr. Das mittlere Alter bei Diagno-sestellung liegt bei 55 bis 65 Jahren, kann aber alle Altersklassen betreffen. Eine Geschlechtsbevorzu-gung liegt nicht eindeutig vor (Männer/Frauen: 60/40%). Bei Kindern und Jugendlichen sind GIST noch seltener als im Erwachsenenalter. GIST treten im GI-Trakt zu 50–60% im Magen, zu 20–30% im Dünndarm, zu 10% im Kolon und Rektum, zu 2–5% im Ösophagus und in 2–5% im Mesente-rium/Omentum auf. GIST treten in der Regel sporadisch auf. Eine hereditäre Form der GIST wird sehr selten beobachtet [1].

Genetik

GIST sind auf molekulargenetischer Ebene durch eine permanente aktivierte Tyrosinkinase (TK) charakterisiert. Mutationen im c-KIT- oder PDGFRA-Gen bewirken eine ligandenunabhängige Re-zeptoraktivierung, woraus sich die  gesteigerte Proliferationsbereitschaft erklärt. Typischerweise treten die Mutationen in sog. „hot spots“ auf und finden sich im c-KIT-Gen in den Exonen 9, 11, 13 und 17 sowie im PDGFRA-Gen in den Exonen 12, 14 und 18. Der Großteil aller Mutationen ist im Exon 11 des c-KIT-Gens im Abschnitt der juxtamembranären Domäne des Rezeptors lokalisiert [2].

Die Inzidenz der GIST liegt bei 10–15/1.000.000 Einwohner/Jahr

Mutationen im c-KIT- oder PDGFRA-Gen bewirken eine ligandenunab-hängige Rezeptoraktivierung

Gastrointestinal stromal tumors. Diagnostics and therapy

AbstractGastrointestinal stromal tumors (GIST) are the most frequent mesenchymal tumors of the gastroin-testinal tract. The standard therapy is complete surgical resection with safety margins of 1–2 cm. In-traoperative rupture of the tumor capsule must be avoided because this carries a very high risk of tu-mor spread. A lymph node dissection is not routinely indicated as lymph node metastases very rarely occur with GIST. Smaller GISTs can normally be removed laparoscopically according to the rules of tumor surgery. Depending on the size of the tumor, the mitosis index and the localization of the pri-mary tumor, the risk of recurrence after potentially curative resection is considerable in many cases. Patients with intermediate and high risks according to Miettinen’s classification should receive adju-vant treatment with the tyrosine kinase inhibitor imatinib. Exceptions are those patients whose tu-mors exhibit the mutation D842V in exon18 of the gene. PDGFRA According to current European Society for Medical Oncology (ESMO) guidelines this therapy should be continued for 3 years. This leads to a significant improvement in progression-free survival compared to a 1-year therapy, and more important to an improvement in overall survival.

KeywordsGastrointestinal stromal tumor · Surgical therapy · Tyrosine kinase inhibitor · Interdisciplinary management · Guidelines

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Pathologie

GIST treten in der Regel als singuläre Tumoren auf. Makroskopisch bilden GIST scharf umschriebene Tu-morknoten, die überwiegend intramural gelegen sind. Die Metastasierung von GIST ist selbst bei großen Tu-moren sehr selten, wenn, dann hauptsächlich in die Leber und in das Omentum majus. Lymphknotenme-tastasen sind in der Regel nicht nachweisbar. Histolo-gisch werden spindelzellige (70%), epitheloide (20%) und gemischtzellige Varianten (10%) beobachtet [3]. Die histologische Untersuchung sollte standardmä-ßig eine immunhistochemische Analyse von CD117, CD34, PS100, Desmin und „smooth muscle actin“ umfassen, um die Entität zu spezifizieren [4].

Risikoklassifikationen

Die Prognoseeinschätzung der GIST ist sehr unterschiedlich. Zur Klassifikation dieser Kategorien ha-ben sich bestimmte morphologische Kriterien bewährt. Weltweit durchgesetzt haben sich die NIH-Konsensusklassifikation ([5], . Tab. 1) und die Risikoklassifikation nach Miettinnen ([6], . Tab. 2).

Klinik

Meistens sind es  unspezifische Symptome (z. B. Völlegefühl, abdominelle Beschwerden, Bauchum-fangszunahme), die die Patienten mit einem GIST zum Arzt führen. Ein signifikanter Anteil von bis zu 30% der GIST wird aber auch inzidentell im Rahmen endoskopischer Untersuchungen oder Ope-rationen aus anderen Indikationen diagnostiziert. GI-Blutungen führen bei etwa 10% der Patienten zur Diagnose [1].

Diagnostik

Endoskopie und Endosonographie

Endoskopisch imponieren GIST als submuköse Raumforderung verschiedener Größe mit meist er-haltener verschieblicher Schleimhaut. Bei größeren GIST kann sich eine zentrale Einsenkung dar-stellen, die auch ulzeriert sein kann. Eine Biopsie mit den üblichen Biopsiezangen ergibt meist kein diagnostisch verwertbares Resultat, da sie lediglich Gewebe aus der Mukosa gewinnen. Die alterna-tive Möglichkeit der Schlingenbiopsie sollte gut überlegt sein, da diese Methode zu einer Kapseler-öffnung und damit einem erhöhten Metastasierungsrisiko führt [7]. Als Differenzialdiagnose neben den GIST sind neben Lymphomen oder Schwannomen insbesondere ebenfalls echoarm erschei-

Die Metastasierung von GIST ist selbst bei großen Tumoren sehr selten

Lymphknotenmetastasen sind in der Regel nicht nachweisbar

Endoskopisch imponieren GIST als submuköse Raumforderung mit meist erhaltener verschieblicher Schleimhaut

Tab. 1 NIH-Konsenuskriterien bei gastrointestinalen Stromatumoren. (Nach [5])

Parameter Progressions-/Rezidivrisiko

Mitosezahl Tumorgröße Magen Duodenum Jejunum/Ileum Rektum

(cm)

<5 pro 50 HPF <2 Kein Risiko Kein Risiko Kein Risiko Kein Risiko

<2 bis <5 Sehr gering Gering Gering Gering

>5 bis 10 Gering Hoch Moderat Hoch

>10 Moderat Hoch

>5 pro 50 HPF <2 Kein Risiko Hoch Hoch Hoch

<2 bis <5 Moderat Hoch Hoch Hoch

>5 bis 10 Hoch Hoch Hoch Hoch

>10 Hoch Hoch HPF high power field, NIH National Institutes of Health.

Tab. 2 Risikoklassifikation primärer gastro-intestinaler Stromatumoren. (Nach [6])

Risiko- kategorie

Tumorgröße (längster Durchmesser)

Mitose- anzahl pro 50 HPF

Sehr gering <2 cm <5

Gering 2–5 cm <5

Mäßig <5 cm 6–10

5–10 cm <5

Hoch >5 cm >5

>10 cm Jede Mitose-anzahl

Jede Größe >10HPF High power field.

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nende neuroendokrine Neoplasien zu erwähnen. Dies erfordert die korrekte Zuordnung der Wand-schichten zum Tumor.

Zur weiteren Abklärung submuköser Raumforderungen ist dann die  Endosonographie beim GIST des Ösophagus und Magen prinzipiell immer indiziert. Das Bild der GIST ist durch ihren Ur-sprung in der Muscularis mucosae bzw. propria charakterisiert. GIST lassen sich dadurch endosono-graphisch sehr gut von der Umgebung abgrenzen und imponieren als  echoarme Raumforderung. Die Echogenität und das Vorhandensein zystischer Anteile sind keine eindeutigen Hinweise für eine höhergradige Malignität. Dies sind dann die Größe von mehr als 3 cm, das Vorhandensein eines un-regelmäßigen Randes und eine Lobulierung der Läsion, die den Endosonographeur den GIST als ma-lignitätsverdächtig einstufen lassen. Eine definitive Diagnose kann üblicherweise durch die endoso-nographisch gezielte Feinnadelpunktion (FNA, „fine-needle aspiration“) gestellt werden [8]. Die dia-gnostische Ausbeute der FNA liegt je nach Größe der Läsion auch mithilfe immunhistochemischer Untersuchungen bei bis zu 100% [8]. Die Feinnadelpunktion ist in mehr als 90% der Fälle technisch durchführbar, nur selten besteht aufgrund der Tumorlokalisation oder störender Blutgefäße kein Zu-gang zur Läsion. Die FNA ist eine sehr sichere Form der Diagnosesicherung, schwere Komplikatio-nen sind in den Serien zu GIST nicht beschrieben [8]. Wie üblich kann bei einer kleinen Blutung nach FNA eine endoskopische Intervention durch Unterspritzen mit Suprarenin oder auch Clip-Applika-tion notwendig werden. Die meisten GIST sind asymptomatisch und fallen im Rahmen endoskopi-scher Untersuchungen als Inzidentalome auf. Mit zunehmender Größe können GIST jedoch sym-ptomatisch werden, wobei die  gastrointestinale Blutung die häufigste Komplikation darstellt. Zur notfallmäßigen Blutstillung im Magen kommen bei GIST endoskopische Verfahren wie Injektions-therapie mit Suprarenin oder Fibrinkleber, Hämoclip-Applikation, Argonplasmakoagulation (APC,

„argon plasma coagulation“) oder Lasertherapie in Betracht. Leitlinienempfehlungen zur endoskopi-schen Blutstillung bei GIST existieren nicht [9].

Bildgebende Verfahren

PrimärtumorWie oben beschrieben werden kleine GIST des Magens meist als Zufallsbefund endoskopisch detek-tiert. In großen radiologischen Studien zeigt der typische computertomographische (CT-)Befund eines GIST einen primären extraluminal exophytisch wachsenden Tumor mit einem Durchmesser von 8 cm, sodass die weit verbreitete und ubiquitär einsetzbare Bildgebung, wie Sonographie, CT und Magnetresonanztomographie (MRT), keinerlei Probleme hat, die Tumoren zu detektieren [10]. Die glatte Tumorbegrenzung ist ein wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium zur Unterscheidung von einem Adenokarzinom des Magens oder des Dünndarms (. Abb. 1).

Ein weiteres differenzialdiagnostisches Kriterium ist das  Fehlen einer Dünndarmobstruktion aufgrund des primär extraluminalen Wachstums eines GIST. Bei GIST von über 10–15 cm finden sich dann im CT oft Zeichen des aggressiven Wachstums mit intratumoraler Nekrose. Bei diesen Tumoren finden sich dann auch Zeichen einer peritonealen Aussaat sowie auch Lebermetastasen. Lymphknotenmetastasen treten in der Regel nicht auf. Bei kleinen GIST von unter 5 cm findet sich neben der glatten Wandbegrenzung des Tumors ohne Infiltration umgebender Strukturen. Die-se beschriebenen morphologischen Kriterien lassen sich auch im MRT nachweisen [10]. Das Leio- myom bzw. Leiomyosarkom ist eine wichtige Differenzialdiagnose in der kontrastverstärkten CT

Das Bild der GIST ist durch ihren Ur-sprung in der Muscularis mucosae bzw. propria charakterisiert

Eine definitive Diagnose kann durch die endosonographisch gezielte FNA gestellt werden

Die meisten GIST fallen im Rahmen endoskopischer Untersuchungen als Inzidentalome auf

Die glatte Tumorbegrenzung ist ein wichtiges differenzialdiagnosti-sches Kriterium

Abb. 1 8 Abdomencomputertomographie bei einer Patientin mit großem gastrointestinalem Tumor des Magens. a Transversalebene, b Frontalebene und c Sagittalebene

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oder MRT. Zusammenfassend kann man sagen, dass sowohl das CT oder das MRT heute das Ver-fahren der Wahl darstellen, um den Primarius des GIST zu detektieren.

MetastasenDie häufigste Metastasierung der GIST ist in der Leber oder im Peritoneum angesiedelt. Peritoneal-karzinose, Lebermetastasen, Aszites werden jedoch allesamt häufiger bei Rezidivtumoren als bei der Primariusdiagnose detektiert. Wie bei anderen Tumoren auch ist der Nachweis der peritonealen Tu-moraussaat in der konventionellen Bildgebung mit CT und MRT relativ schlecht [11]. Hier könn-te die  FDG-PET (Fluordesoxyglucose-Positronenemissionstomographie)-CT eine Verbesserung der Diagnostik erbringen, prospektive Daten liegen hier jedoch noch nicht vor.

Therapie

Endoskopische Therapieansätze

Da sich die überwiegende Zahl der GIST im Magen befindet wären diese prinzipiell einer endoskopi-schen Resektion zugänglich. Das Hauptproblem liegt hier aber darin, dass es sich wie bereits erwähnt um einen submukosalen Tumor handelt, der mit einem hohen Risiko einer Perforation bei endo-skopischer Resektion behaftet ist [11]. Seit Einführung der endoskopischen Mukosaresektion (EMR) und der endoskopischen Submukosadissektion (ESD) ist es jedoch möglich, auch größere Verände-rungen endoskopisch zu entfernen. Gerade die ESD bietet die technischen Voraussetzungen, um auch größere Läsionen anzugehen. Kontrollierte Studien mit entsprechender Nachbeobachtung existieren zu den endoskopischen Resektionen von submukosalen Tumoren bisher nicht.

Operative Therapie

Chirurgisch resektabler Primärtumor (nichtmetastasiert)Im Falle eines resektablen, nichtmetastasierten GIST sollte immer eine R0-Resektion durchgeführt werden [12]. Nach R0-Resektion liegt eine durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von 34–63% vor, wobei diese bei einer R2-Resektion auf unter 8% abfällt. Eine primäre R0-Resektion ist in et-wa 85% aller Fälle möglich [13]. Trotzdem entwickelt etwa die Hälfte dieser Patienten ein Rezidiv. Der Resektionsabstand ist mit 1–2 cm durchaus ausreichend. Eine routinemäßige regionäre Lymph- adenektomie ist nicht gefordert, da das Risiko einer lymphogenen Metastasierung bei GIST unter 5% liegt [13]. Darum ist die Segmentresektion des betroffenen Organs mit tumorfreien Resektionsrän-dern nach heutigem Wissenstand ausreichend. Eine erweiterte radikale onkologische Resektion des betroffenen Organs hat keinen Überlebensvorteil für den Patienten. Dies trifft insbesondere auf gas-trale GIST zu. Diese haben generell eine bessere Prognose unabhängig von Tumorgröße und Mitose-index. Laut Miettinen und Lasota sind gastrale GIST mit einer Mitoseanzahl von <5/50 HPF sogar als potenziell benigne Tumoren einzuschätzen. Somit kann bei einer Tumorgröße gastraler GIST von unter 2 cm ein  beobachtendes Vorgehen je nach bestehenden Komorbiditäten oder fortgeschritte-nem Alter des Patienten erwogen werden. Eine endoskopische Resektion dieser kleinen GIST stellt wegen der inkompletten Resektion bzw. des Perforationsrisikos wie oben beschrieben eher keine wirkliche Alternative dar [13].

Laparoskopisches Vorgehen beim primären GIST. Bei klein- bis mittleren Tumoren des Magens (<5 cm; [14]) kann auch ein laparoskopisches Vorgehen in Erwägung gezogen werden. Hier kann z. B. in der Rendezvous-Technik durch endoskopische Lokalisierung des GIST eine R0-Resektion im Sinne einer atypischen Wedge-Resektion am Magen per Laparoskopie sehr gut durchgeführt wer-den. Die laparoskopische Resektion von GIST anderer Lokalisationen als des Magens ist bei fehlen-der Datenlage individuell zu diskutieren. Sie ist prinzipiell immer möglich, sofern die  komplette Re-sektion ohne Tumoreröffnung gewährleistet werden kann [14].

Resektion mittels Laparotomie. Große GIST (>5 cm) sollten sonst jedoch generell via Laparoto-mie entfernt werden [13]. Im Ösophagus sind GIST äußerst selten lokalisiert. Als chirurgische The-rapieoptionen wird in den vereinzelten Fallberichten von der lokalen Enukleation bis hin zur abdo-minothorakalen Resektion des Ösophagus mit Magenhochzug ein breites Spektrum beschrieben

CT und MRT sind das Verfahren der Wahl, um den Primarius des GIST zu detektieren

Die häufigste Metastasierung der GIST ist in der Leber oder im Perito-neum angesiedelt

Mit der ESD können auch größere Veränderungen endoskopisch ent-fernt werden

Eine primäre R0-Resektion ist in etwa 85% aller Fälle möglich

Der Resektionsabstand ist mit 1–2 cm ausreichend

Gastrale GIST haben unabhängig von Tumorgröße und Mitoseindex eine bessere Prognose

Bei Tumoren des Magens <5 cm kann ein laparoskopisches Vorge-hen in Erwägung gezogen werden

GIST >5 cm sollten generell via Laparotomie entfernt werden

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[15]. Eine allgemeingültige Strategie lässt sich aufgrund der Seltenheit dieser Lokalisation jedoch nicht empfehlen.

Über die Therapie der GIST von unter 2 cm wurde bereits oben näher eingegangen. Bei größe-ren Tumoren richtet sich das chirurgische Prozedere nach der Lokalisation und der Größe. So ist eine  lokale Exzision, Wedge-Resektion bis hin zur Gastrektomie oder gar  Multiviszeralresektion möglich bzw. erforderlich ([15]; . Abb. 2). GIST des Duodenums können lokal durch eine Papil-lenexzision oder durch eine Whipple-Operation bzw. der pyloruserhaltenden Variante reseziert wer-den. GIST des Dünndarms zeigen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits in 50% der Fälle eine Infiltra-tion der Nachbarorgane, sodass hier die kurative Resektionsrate bei etwa 60% liegt [15]. Das Resek-tionsverfahren reicht auch hier von der Segmentresektion bis hin zu Multiviszeralresektion. Kolo-rektale GIST stellen mit 5–10% die dritthäufigste Lokalisation dar. Wobei die Rate an GIST des Rek-tums bei nur etwa 1% liegt. Die chirurgischen Verfahren reichen hier von der transrektalen endo- skopischen Mukosektomie bis hin zu den onkologischen Standardresektionsverfahren der Dickdarm- und Rektumchirurgie [15].

Chirurgisches Vorgehen beim metastasierten GISTDie Mehrheit der Patienten mit einem metastasierten oder auch primär nichtresektablen GIST ent-wickelt ein Ansprechen auf die Therapie mit Imatinib innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungs-beginn [1]. Im Allgemeinen sollte frühestens nach 6 Monaten überlegt werden, ob bei ehemals lo-kal weit fortgeschrittenen, initial inoperablen Tumoren eine Resektion des Residualtumors erfolgen soll. Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung, die auf wenige Läsionen beschränkt ist, kann nach 6 bis 12 Monaten erwogen werden, den Residualtumor zu entfernen [1]. Das Prinzip einer chirurgi-schen Tumorreduktion nach Ansprechen auf Imatinib geht davon aus, dass hierdurch die  langfristi-ge Kontrolle der Erkrankung verbessert wird. Im Median entwickelt sich nach 3 bis 4 Jahren stabiler Erkrankung unter Imatinib eine Sekundärprogression, die dann häufig nicht mehr mit Medikamen-tenkombinationen unter Kontrolle zu bekommen ist. Größere retrospektive Serien zeigten, dass bis zu 77% der Patienten ohne wesentliche Morbidität und Mortalität einer  Residualtumorresektion zugeführt wurden und bei 88% dieser Patienten eine R0-Resektion möglich war [13]. Der entschei-dende Parameter für die Überlebenszeit und den Erfolg einer chirurgischen Therapie im metasta-sierten Stadium ist das Ausmaß der Erkrankung zum Zeitpunkt des Therapiebeginns. Es lässt sich eindeutig nachweisen, dass die Patientengruppe mit der niedrigsten „Tumorlast“ am besten sowohl von medikamentösen als auch chirurgischen Maßnahmen profitiert [13].

Systemische Therapie

Erstlinientherapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten GISTIm Falle eines lokal nichtresektablen GIST oder einer metastasierten Situation muss der Therapieplan präoperativ in einer  interdisziplinären Tumorboardsitzung festgelegt werden. Gerade beim fortge-schrittenen oder metastasierten GIST ist ein multimodales Therapiekonzept unerlässlich. Ziel einer neoadjuvanten zytoreduktiven Therapie mit Imatinib ist es, einen primär nichtresektablen Zustand in eine Situation zu überführen, der eine operative R0/R1-Resektion ermöglicht. Es konnte gezeigt werden, dass dies die Resektabilität verbessert und die postoperative Morbidität deutlich verringert [16, 17]. Ausgangspunkt ist auch hier eine  Mutationsanalyse, um die bestmögliche Dosierung für den Patienten individuell auszuwählen. Als minimale Behandlungsdauer sind wegen des häufig ver-

Das chirurgische Prozedere richtet sich nach Lokalisation und Größe des GIST

Die Mehrheit der Patienten mit metastasiertem GIST spricht auf Imatinib innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn an

Im Median entwickelt sich nach 3 bis 4 Jahren stabiler Erkrankung unter Imatinib eine Sekundärpro-gression

Ziel einer neoadjuvanten zytore-duktiven Therapie mit Imatinib ist die Schaffung einer operativen R0/R1-Resektionssituation

Abb. 2 8 Intraoperativer Situs der Patientin aus . Abb. 1. a Enge Lagebeziehung des gastrointestinalen Tumors zur großen Kurvatur des Magens. b Resektat und c Rekonstruktion mittels Magenschlauchbildung unter Erhalt der natürlichen Passage

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zögernden bildgebenden Ansprechens 4 bis 6 Monate zu empfehlen. Um das Ansprechen der The-rapie per se zu überprüfen, ist es wichtig, wie unten beschrieben, ein PET-CT oder etwa 4 Wochen nach Therapiebeginn eine CT-Untersuchung durchzuführen.

Bis zum Jahr 2000 gab es keine wirksame systemische Therapie für fortgeschrittene oder metas-tasierte GIST. Sämtliche Studien bezüglich Chemotherapien beim GIST blieben mit Ansprechraten unter 5% erfolglos. Die Entdeckung der Wirksamkeit des selektiven Tyrosinkinaseinhibitors Imati-nib bei GIST führte dann zum Durchbruch. Imatinib ist ein oral applizierbares Phenylamin-Pyrimi-dinderivat, dessen Wirkmechanismus in einer kompetitiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spe-zifischer Tyrosinkinasen besteht. Diese umfassen selektiv den ABL-, BCR-ABL-, KIT- und PDGF-Rezeptor (PDGFR). Die ersten klinischen Studien mit Imatinib bestätigten eine  Ansprechrate von 50–60% und eine Tumorwachstumshemmung bei über 75% der Patienten. Das mediane progres-sionsfreie Überleben lag bei 18 bis 23 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei ca. 5 Jahren [18]. Aktuelle Langzeitergebnisse zeigen ein Gesamtüberleben nach über 9 Jahren von 35%, wobei eine bemerkenswerte Zahl der Patienten noch unter Imatinib-Therapie steht [19]. Die Wirksamkeit von Imatinib korreliert direkt mit der zugrunde liegenden c-KIT-Mutation und ist am besten bei einer Mutation im Exon 11 gefolgt von Exon 9. Bei fehlendem Nachweis einer c-KIT-Mutation ist die Wirksamkeit deutlich eingeschränkt.

Zwei große randomisierte Phase-III-Studien verglichen die Imatinib-Dosierung von 400 mg/Tag und 800 mg/Tag [20, 21], woraus die Imatinib-Therapie mit einer Dosierung von  400 mg/Tag als der medikamentöse Therapiestandart bei fortgeschrittenem GIST resultierte. Ausnahmen hier sind Pa-tienten, deren Tumor eine Mutation im Exon 9 des c-KIT aufweist. Diese Patienten sollen aufgrund der Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien nach den aktuellen Leitlinien mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden [22]. Für Patienten mit einer Mutation im PDGFRA-Gen wird momentan auch noch Imatinib empfohlen [23]. Eine weitere randomisierten Studie zeigte, dass die Behandlung mit Imatinib nicht unterbrochen werden sollte [24]. Eine Therapieunterbrechung nach einem Jahr er-gab nach einer Zeitdauer von nur 3 Monaten bereits eine Progressionsrate von 20%. Nach Wieder-aufnahme der Therapie mit Imatinib kam es in nahezu allen Fällen zu erneutem Ansprechen. Nach 3 Jahren wiederholten sich die Ergebnisse, sodass eine Unterbrechung auf jeden Fall zu vermeiden ist [25]. Bei fehlenden limitierenden Nebenwirkungen sollte darum die Behandlung von Patienten unbedingt in voller Dosierung bis zum zweifelsfreien Nachweis einer Progression fortgesetzt wer-den. Dies gilt auch bei Erreichen einer kompletten Remission oder nach vollständiger Resektion von residuellen Tumorgewebe. Nebenwirkungen von Imatinib treten meist nur in geringer Ausprägung auf und liegen hier besonders als Ödeme und Übelkeit, Durchfälle sowie muskuläre Schmerzen vor. Gastrointestinale Blutungen stellen die bedrohlichste Nebenwirkung bei der Behandlung von GIST mit Imatinib dar, welche bei etwa 5% der Patienten beobachtet werden.

Adjuvante Therapie nach R0-ResektionDer Stellenwert einer adjuvanten Therapie wurde in drei randomisierten Studien untersucht und sie ist seit über 4 Jahren nun Standard. Erste Ergebnisse der vorzeitig beendeten amerikanischen Stu-die (ACOSOGZ9001) zeigten eine  hochsignifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens unter einer Imatinib-Behandlung über ein Jahr im Vergleich zu Placebo (98 vs. 83%, p<0,001; [26]). Die Tatsache, dass viele Patienten nach Beendigung einer einjährigen adjuvanten Therapie im Rah-men der o. g. Phase-III-Studie später ein Rezidiv erlitten, warf die Frage auf, ob die Behandlungsdau-er über ein Jahr möglicherweise zu kurz und ob eine längere Therapiefolge von Vorteil wäre. Hier-zu wurde eine randomisierte Phase-III-Studie, die von 2004 bis 2008 insgesamt 400 Patienten ein-schloss, durchgeführt, welche eine Behandlungsdauer von einem vs. 3 Jahren verglich [27]. Die Er-gebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens in der 36-Monats-Grup-pe im Vergleich zur Behandlung von nur 12 Monaten. In den 36-Monats-Armen lebten nach 5 Jah-ren noch 65,6% der Patienten rückfallfrei im Vergleich zu lediglich 47,9% im 12-Monats-Arm. Dies drückte sich auch im Ergebnis der Gesamtüberlebensanalyse aus. Hier zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die längere Behandlungsdauer (p=0,019) und so lebten nach 5 Jahren noch 92% der Pa-tienten gegenüber nur 81,7% mit der kürzeren Behandlungsdauer von einem Jahr [27]. Daher emp-fehlen die internationalen Leitlinien eine adjuvante Behandlung mit Imatinib über 3 Jahre als Gold-stand. Dies bezieht sich besonders auf Patienten mit einem hohen Rückfallrisiko. Bei niedrigem oder sehr niedrigem Rückfallrisiko sollte eine adjuvante Behandlung nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden [4].

Imatinib blockiert kompetitiv die ATP-Bindungsstellen spezifischer Tyrosinkinasen

Die Wirksamkeit von Imatinib korre-liert direkt mit der zugrunde liegen-den c-KIT-Mutation

Die Behandlung mit Imatinib sollte nicht unterbrochen werden

Nebenwirkungen von Imatinib treten meist nur in geringer Aus-prägung auf

Die adjuvante Therapie mit Imatinib ist seit über 4 Jahren Standard

Bei niedrigem Rückfallrisiko sollte eine adjuvante Behandlung nur in Ausnahmefällen in Betracht gezo-gen werden

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Möglichkeiten bei Imatinib-Resistenz (Zweitlinientherapie)

Imatinib-Dosiserhöhung. Die häufigste Ursache für einen Progress von GIST unter Therapie ist eine Imatinib-Resistenz bzw. sekundäre aktivierende KIT-Mutation. Bei lokalisiertem Progress soll-te die Möglichkeit einer lokalen Intervention ggf. durch operative Entfernung der Metastase oder des Rezidivtumors oder aber auch ein lokales Verfahren via Radiofrequenzablation oder Embolisa-tion diskutiert werden. Auch hier muss die Imatinib-Therapie unbedingt fortgesetzt werden. Alter-nativ bzw. im Falle einer systemischen Progression sollte als erstes die Dosissteigerung von Imatinib von 400 auf 800 mg/Tag durchgeführt werden, da hier etwa ein Drittel der Patienten von dieser Do-sisanhebung profitiert [28].

Sunitinib. Bei weiterem Progress ist der Wechsel auf eine Zweitlinientherapie mit Sunitinib ange-zeigt, einem  Multikinaseinhibitor, der KIT-, PDGF-, FLT3- und alle VEGF-Rezeptoren hemmt. Eine internationale Phase-III-Studie, bei der Sunitinib mit einem Placebo verglichen wurde, zeigt einen si-gnifikant höheres Ansprechen und eine höhere Überlebensrate unter Sunitinib [29]. Auch hier sollte eine Dauertherapie mit 37,5 mg/Tag durchgeführt werden [30]. Die Nebenwirkungen sind unter Su-nitinib häufiger als mit Imatinib, erreichen aber selten den Schweregrad von 3 bis 4.

DrittlinientherapieFür die sog. Drittlinientherapie nach Imatinib- und Sunitinib-Versagen befindet sich der Multikina-seinhibitor Regorafenib in Zulassung. Eine Phase-II-Studie zeigte, dass bei 73% der Patienten nach 16 Wochen eine Krankheitsstabilisierung beobachtet werden konnte [31]. Das mediane progressions-weise Überleben lag bei 10 Monaten. An diese ersten Ergebnisse schloss sich dann eine internatio-nale Phase-III-Studie an. Hier wurden 199 Patienten eingeschlossen [32]. Einschlusskriterien waren ein Progress oder eine Unverträglichkeit unter Imatinib oder eine progrediente Erkrankung unter Su-nitinib. Die primäre Dosierung von Regorafenib waren 160 mg/Tag mit der Möglichkeit zur Dosis-reduktion bis auf 80 mg/Tag. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 4,8 Monate im Rego-rafenib-Arm vs. 0,9 Monate im Placebo-Arm (p<0,0001). Die Raten für das progressionsfreie Über-leben nach 3 und 6 Monaten waren 60% und 38% für den Regorafenib-Arm gegenüber 11 und 0% für den Placebo-Arm. Die Rate an partiellem Ansprechen und Krankheitsstabilisierungen >12 Wo-chen betrug 53% unter Regorafenib vs. 9% unter Placebo (p<0,001; [32]). Das Nebenwirkungsspek-trum war dem anderer Multikinaseinhibitoren ähnlich. Nach erfolgter Zulassung ist nun dement-sprechend Regorafenib als Drittlinientherapie der Wahl anzusehen.

Beurteilung des TherapieansprechensDie traditionellen RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)-Kriterien (RECIST-Mes-sungen) der Tumorgröße sind beim GIST nicht geeignet, um eine Tumoransprechen auf eine Chemo-therapie beurteilen zu können. Studien haben gezeigt, dass sich unter Imatinib-Therapie, lange bevor es zu einer Größenänderung des Tumors kommt, Veränderungen des Tumormetabolismus und der Gefäßdichte nachweisen lassen. Aus diesem Grund ist die FDG-PET-CT mittlerweile die Methode der Wahl, um das Tumoransprechen unter Imatinib-Therapie zu dokumentieren.

Bei einer Studie von Choi et al. [33] zeigte sich nach Imatinib-Medikation über einen Zeitraum von 4 Wochen eine deutliche Reduktion des Glukosemetabolismus im Tumor. Ein Absinken der Glu-koseaufnahme im Tumor auf ein suffizientes Maximum unter 2,5 oder um mindestens 70% wird in der PET-CT als Kriterium für ein partielles metabolisches Tumoransprechen gewertet. Die Kom-bination mit der CT ist essenziell, um möglichst alle Läsionen zu detektieren und anatomisch kor-rekt zuordnen zu können. Es konnte gezeigt werden, dass die völlige Rückbildung einer pathologi-schen Tracer-Akkumulation im FDG-PET-CT unter Imatinib-Therapie mit einer signifikant höhe-ren Überlebensrate korreliert [34]. Zudem konnte gezeigt werden, dass Lebermetastasen und eine Peritonealkarzinose unter Imatinib-Therapie oft eine zystische Umwandlung zeigen. Im Jahre 2007 entwickelten Choi et al. [33] neue Kriterien, um mittels kontrastverstärkter CT ein Response-Moni-toring durchführen zu können. Mit diesen modifizierten CT-Kriterien konnte Patienten mit einem Tumoransprechen mit einer Sensibilität von 97% und einer Spezifität von 100% identifiziert werden. Da die RECIST-Kriterien den Therapieeffekt von Imatinib und Sunitinib unterschätzen, sind diese beim Monitoring von GIST unter Therapie durch die  Choi-Kriterien ersetzt worden.

Etwa ein Drittel der Patienten profi-tiert von einer Dosisanhebung von 400 auf 800 mg/Tag

Nebenwirkungen sind unter Suniti-nib häufiger

Der Multikinaseinhibitor Regorafe-nib befindet sich in der Zulassung

Das Nebenwirkungsspektrum ent-spricht dem anderer Multikinase- inhibitoren

Die FDG-PET-CT ist die Methode der Wahl, um das Tumoransprechen unter Imatinib-Therapie zu doku-mentieren

Die völlige Rückbildung einer pa-thologischen Tracer-Akkumulation im FDG-PET-CT korreliert mit einer signifikant höheren Überlebensrate

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Fazit

Patienten mit intermediärem und hohem Rezidivrisiko gemäß der Klassifikation von Miettinen soll-ten adjuvant mit dem Thyrosinkinaseinhibitor Imatinib behandelt werden. Ausgenommen sind Pa-tienten, deren Tumor die Mutation D842V in Exon18 des PDGFRA-Gen aufweist. Nach den aktuel-len ESMO (European Society for Medical Oncology) -Leitlinien soll die Therapie über 3 Jahre erfol-gen. Dies führt zu einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer Therapie über ein Jahr und auch zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. Bei lokal fort-geschrittenen Tumoren, die nur durch einen mutilierenden Eingriff vollständig reseziert werden können, sollte aufgrund der außerordentlich hohen Wirksamkeit von Imatinib eine primäre syste-mische Therapie durchgeführt werden. Therapiestandard bei lokal fortgeschrittenen oder metasta-sierten GIST ist Imatinib in einer Dosierung von 400 mg/Tag. Patienten mit Mutationen im KIT-Exon 9 sollten mit 800 mg Imatinib pro Tag behandelt werden, da sie davon mit einem signifikant länge-ren progressionsfreien Überleben profitieren. Die Therapie mit Imatinib sollte unbedingt bis zum Progress oder Intoleranz fortgesetzt werden. Im Falle eines Progresses unter 400 mg Imatinib emp-fehlen die ESMO-Guidelines die Dosiserhöhung auf 800 mg pro Tag, da ca. ein Drittel der Patien-ten von dieser Dosiserhöhung profitiert. Bei weiterem Progress wird die Umstellung auf eine Zweit-linientherapie mit Sunitinib empfohlen. Nach Ausschöpfen zugelassener Therapieoptionen sollte den Patienten eine experimentelle Therapie im Rahmen klinischer Studien angeboten werden.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. V. FendrichKlinik für Visceral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Standort Marburg,Baldingerstraße, 35043 Marburgfendrich@med.uni-marburg.de

Einhaltung ethischer Richtlinien.

Interessenkonflikt. V. Fendrich und D.K. Bartsch geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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553Der Chirurg 6 · 2014 |

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?Wie hoch ist die Zahl der Neuerkrankun-gen an GIST pro Jahr?

10 bis 15 pro 100 Einwohner 10 bis 15 pro 1000 Einwohner 10 bis 15 pro 10.000 Einwohner 10 bis15 pro 100.000 Einwohner 10 bis 15 pro 1.000.000 Einwohner

?Sporadische GIST… finden sich häufiger im Ösophagus als im

Kolon/Rektum. sind am häufigsten im Magen lokalisiert. sind selten mesenchymalen Ursprungs. sind seltener als hereditäre GIST. kommen oft im Pankreas vor.

?Einer der folgenden Befunde ist nicht mit GIST assoziiert. Welcher?

Abdominelle Beschwerden Bauchumfangszunahme Erhöhung der Nierenwerte GI-Blutung Völlegefühl

?Wodurch ist die Diagnose der GIST ge-kennzeichnet?

PET-Untersuchungen kommt in der Pri-märunterdiagnostik der GIST eine große Bedeutung zu.

Bei rund der Hälfte der Patienten wer-den GIST zufällig im Rahmen aus anderen Gründen indizierter Diagnostik oder Ope-rationen gefunden.

Die endosonographische Diagnostik spielt keine Rolle.

Für eine KIT-Mutationsanalyse gibt es kei-ne Indikation.

Eine Probeexzision ist immer anzustreben, auch endoskopisch.

?Eine der folgenden Aussagen zur Metas-tasierung bei GIST ist unzutreffend. Wel-che?

Metastasen des GIST sind selten extraab-dominell lokalisiert.

Am häufigsten ist die Leber von Metasta-sierung betroffen.

Zur Abschätzung einer evtl. Metastasie-rungswahrscheinlichkeit werden verschie-dene Risikoklassifikationen angewendet.

Lymphknotenmetastasen sind bei GIST häufig vorzufinden.

Lungenmetastasen im weiteren Verlauf sind eine Seltenheit.

?Wie groß muss der Sicherheitsabstand bei der chirurgischen Therapie von GIST sein, um eine Resektion im Gesunden zu erreichen?

0,2 cm 0,5–1 cm 1–2 cm >2 cm >5 cm

?Eine der folgenden Aussagen zur adju-vanten Imatinib-Therapie ist nicht Be-standteil der aktuellen Empfehlungen. Welcher?

Bei intermediärem Risiko besteht keine eindeutige Empfehlung, vielmehr soll-te eine individuelle Risiko-Nutzen-Abwä-gung mit dem Patienten getroffen wer-den.

Bei sehr niedrigem Rezidivrisiko erfolgt adjuvant keine Imatinib-Therapie.

Bei Vorliegen eines c-KIT-/PDGFR-Wildtyps ist der Nutzen aufgrund kleiner Fallzahlen noch nicht belegt.

Die Dosierung bei c-KIT-Exon-11-Mutati-on ist doppelt so hoch wie bei der PDGFR-D842V-Mutation.

Bei Tumorruptur sollte die adjuvante Ima-tinib-Therapie mindestens 3 Jahre dauern.

?Wodurch ist die neoadjuvante Imatinib-Therapie gekennzeichnet?

Das maximale Ansprechen ist zu vermu-ten, wenn bei 3 aufeinanderfolgenden Staging-Untersuchungen keine weitere relevante Tumorverkleinerung zu beob-achten ist.

Bei c-KIT-Exon-9-Mutation beträgt die Do-sis 400 mg/Tag.

Patienten mit c-KIT/PDGFR-Mutation profi-tieren erwiesenermaßen von der Therapie.

Das maximale Therapieansprechen ist ge-wöhnlich nach 3 bis 6 Monaten erreicht.

Die neoadjuvante Imatinib-Therapie ist in-diziert, wenn keine primäre R0-Resektion erwartet werden kann.

?Eine der folgenden Aussagen zur Prog-nose des GIST ist nicht korrekt. Welche?

Das Therapieansprechen einer neoadju-vanten Therapie mit Imatinib mittels CT wird nach den sog. Choi-Kriterien ermit-telt.

Mitoserate, die Tumorgröße und die Pri-märtumorlokalisation sind die klinisch be-deutsamsten Prognosefaktoren.

Bei GIST des Magens kann bereits ab einer Größe von 5 cm ein hohes malignes Potenzial bestehen.

GIST des Dünndarms von 2–5 cm Größe weisen nach der Abschätzung AFIP-Mietti-nen und Lasota 2006 ein geringeres mali-gnes Potenzial auf.

Die NIH-Risikoklassifikation unterscheidet 5 Kategorien.

CME-FragebogenBitte beachten Sie: • Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie•  Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. • Es ist immer nur eine Antwort möglich.

555Der Chirurg 6 · 2014 |

CME-Fragebogen

?Wodurch ist eine Imatinib-Resistenz nicht gekennzeichnet?

Eine Tumorprogression unter ≥2 Jahren wird als sekundäre Resistenz bezeichnet.

Die primäre Imatinib-Resistenz betrifft ca. 10% der GIST-Patienten.

Eine pharmakokinetische Resistenz ist prinzipiell ausgeschlossen.

Tumorprogression in den ersten 3 bis 6 Therapiemonaten definiert eine primäre Imatinib-Resistenz.

Sofern nach Tumorprogression unter lau-fender Therapie eine Dosiserhöhung nicht zu einer erneuten Tumorstabilisierung führt oder wegen Intoleranz nicht länger-fristig durchführbar ist, ist ein Wechsel auf Sunitrinib indiziert.

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