Genetik der Kardiomyopathien (KM)

Dorothea Wand – Medizinische Genetik und Pathologie Basel 30.08.2018

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Genetische Kausalität

Genetisch Nichtfamiliär Nichtgenetisch

Dorothea Wand – Medizinische Genetik und Pathologie Basel 30.08.2018

Klassifikation der KM (AMA adaptiert nach Maron et.al)

Primäre KM

genetisch gemischt erworben

HCM ARVC/D NCCM Speichererkrankungen Leitungsstörungen Mitochondriale KM Ionenkanalerkrankung

DCM RCM

Inflammatorisch Stressinduziert Peripartal Tachykardie-induziert Kinder von Müttern mit insulinpflichtigem Dm

Dorothea Wand – Medizinische Genetik und Pathologie Basel 30.08.2018

Morphologische Phänotypen KM

Ätiologie der HCM, DCM,

Strukturproteine des Sarkolems (Titin,Lamin)

HCM

• Kardiale Hypertrophie • Pathomechanismen z.T. unklar • Gene: MYH7, MYBPC3 (23 Gene) • Modifier • Multiple pathogene Varianten (5-10%) • Syndrom assoziert (5,3%) • Alle Erbgänge (inkomplete Penetranz) • Komplikation: plötzlicher Tod

Prävalenz: Myosin 7 Troponin Tropomyosin Actin Myosin- Leichtketten Actin 60% pathogene Varianten

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HCM Stammbaum

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RCM

• Inzidenz: selten • Reduzierte ventrikuläre Complince +

diastolischer Dysfunktion • Keine eigentliche KM • Hämodynamische Parameter

primär secundär

Speichererkrankung

inflamatorisch

Infiltrativ idiopathisch

genetisch

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DCM

• Reduzierte Pumpfunktion • Dilatation der linken Herzkammer • Assoziation mit genetischen

Erkrankungen (Neuropathien, Myopathien)

• Komplikation: Tachykardien (> DCM) • Bekannte Gene: (z.B.) DMD,

Sarcoglykan, TTN, Desmin, Lamin A, Emerin, Desmoplakin

• Varianten in >40 Genen

Kardiomyozyten Gene der Zellmembran Sarkomer Z-Scheibe/Zytoskelett Ionenhaushalt Zellkern Glanzstreifen

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Non-Compaction CM

• Ausgedünntes kompaktes Myokard • Klinisch: Herzinsuffizienz, Arrhytmien,

systemische Thromboembolien • Angeborene Form (frühre embryonale Störung-

fehelerhafter Ablauf der Myokardverdichtung) • Genüberlappung !! • Familiäre Häufung 40-50% • Erbgang : autososmal-dominant

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ARCM

• Genetisch bedingte primäre Herzmuskelerkrankung (MIM#107970)

• Selten (1:2000 bis 1:5000) • Heterogen, Varianten in >10 Genen • Desmosomale und Nicht-Semosomale • Manifestation ventrikuläre HRS (Leistungssportler) • 18.Jh als sog. Aneurysmen beschrieben • Task Force- Kriterien

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Mitochondriale Myopathien

• Multisystemerkrankung • Manifestation frühes Kindesalter • Schwerwiegender Verlauf • Diagnosestellung nicht kardiologisch • Klinisch: extrakardialer Phänotyp • Red flags • Maternal und nucleär • Vertreter: MELAS, Bart-Syndrom

(XC),Sengers- Syndrom (a.r) • Basisdiagnostik • CAVE Medikamente • Genetik: Panel-Diagnostik

Dorothea Wand – Medizinische Genetik und Pathologie Basel 30.08.2018

Einteilung: A) Angeborene B) erworbene C) Biochemisch

Genetische Syndrome mit KM

Unspezifische Myokardhypertrophie (juvenile Form + kongenitale EW)

Klinische und genetische Charakterisierung

GENOTYPISIERUNG/genetische Abklärung

Klärung Ätiologie und Prognose Risikostratifizierung und Therapieentscheidung

Beispiele: Morbus Fabry Rasopathien 1p36 Deletionssyndrom/Trisomien/Deletios- und Duplikationssyndrome

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Anamnese Familiengeschichte/ Stammbaum Klinisch wie genetisch Heterogen Vielzahl Überlappender Gene Interdisziplinäre Betreuung Prävention Therapeutische Konsequenzen Unklare Varianten

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