Grundlagen der Immunologie. Inge Vonnieda 2 Geschichtliche Entwicklung Antike: Überstandene Pesterkrankung schützt vor Pest Mittelalter: … für Pocken

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  • Grundlagen der Immunologie

    Inge Vonnieda

  • Geschichtliche EntwicklungAntike: berstandene Pesterkrankung schtzt vor PestMittelalter: fr Pocken gilt das gleicheErste Immunisierungsversuche mit Eiter aus Pocken brachten nicht den gewnschten Erfolg.1798: Edward Jenner erkennt, dass berstandene Kuhpocken vor echten Pocken schtzen. => erste erfolgreiche Impfung1889: Louis Pasteur entdeckt die Entstehung avirulenter Bakterienstmme. Impfungen mit abgeschwchten Erregern gegen Tollwut, Milzbrand (Vakzination)Ende 19. Jahrhundert: Entdeckung der Antikrper (humorale Immunitt)Entdeckung beweglicher Zellen, die Fremdkrper beseitigen (zellulre Immunitt)20. Jahrhundert: Struktur und Wirkungsweise der AntikrperKomplementsystem ....

    Inge Vonnieda

  • Angeborene ImmunittUnspezifische ImmunittGranulozyten, Monozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, NK-Zellen (Leukozyten) erkennen Mikroorganismen, phagozytieren und zerstren sie. Komplement (ca. 20 Proteine) kann auf verschiedenen Wegen aktiviert werden. Dies fhrt zur Markierung oder Lyse der Zelle.

    Inge Vonnieda

  • GranulozytenNeutrophile: Phagozytose in intrazellulre Vesikel, Abttung der Erreger durch Sekretion von Sauerstoffradikalen u.a. toxische SubstanzenEosinophile: Abwehr von Parasiten durch toxische Substanzen, Beteiligung bei AllergienBasophile: Sekretion von Histamin, Heparin und Serotonin und Zytokinen nach Aktivierung - Anlocken weiterer Leukozyten, Entzndngsreaktion

    Inge Vonnieda

  • Makrophagen, NK-ZellenMakrophagen, Dendritische ZellenPhagozytose und Zerlegung der aufgenommene Substanzen in kleine Proteine (Antigene)Einwanderung in das Lymphsystem und die LymphknotenPrsentation der Antigene ber MHC-Molekle Induktion der spezifischen ImmunantwortNK-ZellenSpezielle Lymphozyten, die durch direkte Zell-zu-Zell-Interaktion Tumorzellen und virusinfizierte Zellen abtten

    Inge Vonnieda

  • KomplementsystemAktivierungKlassischer Weg: Antigen-Antikrper-KomplexeMB-Lektin-Weg: mannanbindendes Lektin (normaler Bestandteil im Serum) bindet an eingekapselte BakterienAlternativer Weg: direkte Aktivierung an Oberflchen von Mikroorganismen

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  • Komplementsystem

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  • Komplement - Aktivierung

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  • Komplement terminale Lyse

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  • Komplement SpaltprodukteSpaltprodukte wirken als Anaphylatoxine

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  • Erworbene ImmunittSpezifische ImmunittLymphozytenB-Lymphozyten (Antikrperproduktion)T-Lymphozyten (Zytokinproduktion)Kontrolle der AntikrperproduktionImmunitt gegen virusbefallene Zellen Regulierung der ImmunantwortInteraktion mit PhagozytenPhagozyten (Monozyten, Makrophagen)Phagozytose von Eindringlingen und Prsentation der AntigeneAntikrper

    Inge Vonnieda

  • Lymphatische OrganePrimre lymphatische OrganeKnochenmarkThymus

    Sekundre lymphatische OrganeLymphknotenMilzKnochenmark

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  • Primre lymphatische OrganeKnochenmarkAus Stammzellen entwickeln sich Vorluferzellen der LymphozytenReifung und Prgung der B-Lymphozyten (lebenslang)ThymusAus dem Knochenmark eingewanderte Vorluferzellen entwickeln sich zu unreifen T-LymphozytenReifung und Prgung der T-Lymphozyten, Absterben autoaggressiver Lymphozyten (vor allem bis zur Pubertt, danach abnehmend)

    Inge Vonnieda

  • Sekundre lymphatische OrganeB-LymphozytenKontakt mit AntigenProduktion von AntikrpernGedchtniszellenT-LymphozytenNach Antigenkontakt Produktion von Zytokinen zur Untersttzung der B-Zell-Proliferation

    Inge Vonnieda

  • Sekundre lymphatische Organe

    Inge Vonnieda

  • AntikrperProteine der -Globulinfraktion => Immunglobuline (Ig)Mindestens zwei spezifische Bindungsstellen fr Antigene5 Antikrperklassen (IgG, IgM, IgA, IgE, IgD)Bildung durch B-Lymphozyten bzw. Plasmazellen

    Inge Vonnieda

  • Grundstruktur der AntikrperZwei identische schwere Ketten (H)Zwei identische leichte Ketten (L)Disulfidbrcken, die fr die Entstehung von Peptidschleifen (Domnen) verantwortlich sindKonstante DomnenVariable Domnen (= Antigenbindungsstelle)Hinge-Region (nicht bei jeder Immunglobulinklasse)Komplementbindungsstellen (nicht berall)

    Inge Vonnieda

  • Struktur der AntikrperSchwere Ketten (Anzahl konstanter Domnen)IgG: -Kette (3)IgM: -Kette (4)IgA: -Kette (3)IgE:-Kette (4)IgD:-Kette (3)Leichte Ketten-Kette -Kette

    Inge Vonnieda

  • Immunglobulinklassen IgG 80 % aller Immunglobuline8 18 g/l im Serum, die gleiche Menge im extravasalen Raum4 Subklassen (IgG1 4)Komplementbindungsstelle am CH2 bei IgG1, 2, 3Bindung an die Fc-Rezeptoren der Makrophagen (IgG1, 3)Erscheint bei einer primren Immunreaktion nach einigen Tagen IgG1: 65 70%IgG2: 20 28%IgG3: 4 8%IgG4: 2 4%

    Inge Vonnieda

  • Immunglobulinklassen IgM Pentamer aus 5 Untereinheiten (manchmal auch Hexamer)4 konstante DomnenJ-Kette (joining), die fr die Bildung des Pentamers zustndig ist. (ohne J-Kette entstehen Hexamere)Komplementbindungsstelle Zuerst produziertes Immunglobulin nach Antigenkontakt

    Inge Vonnieda

  • Immunglobulinklassen IgA Dimer oder MonomerJ-Kette bei DimerenSekretorische Komponente, die erst sekundr an das dimere Molekl bindet und in Sekreten den Transport begnstigt und vor Proteolyse schtzt.Zwei Subklassen: IgA1(Serum) und IgA2 (Sekret)Sekretorische Komponente

    Inge Vonnieda

  • Immunglobulinklassen IgD Im Serum nur in Spuren vorhanden (< 1%)Rezeptormolekl auf nicht aktivierten B-LymphozytenFunktion unbekannt

    Inge Vonnieda

  • Immunglobulinklassen IgE Monomer mit 4 konstanten DomnenIm Plasma nur in geringer Konzentration Bindung mit dem Fc-Teil an Rezeptoren von basophilen Granulozyten und MastzellenBei Allergikern erhhte IgE-Spiegel

    Inge Vonnieda

  • Entstehung der DiversittEin Gen ein Antikrper?Sehr viele Gene notwendig (mehr als im Genom vorhanden sind) (108 109 verschiedene AK)Groe Teile der AK-Molekle sind in einer Klasse konstantZusammensetzen des Molekls aus verschiedenen Genabschnitten ???Zusammenfgen des Gens im Laufe der Reifung der antikrperproduzierenden B-Lymphozyten !!!

    Inge Vonnieda

  • Entstehung der DiversittBeispiel: Leichte Kette (Maus)Whrend der Reifung werden aus der Keimbahn-DNA V- und J-Segment gekoppelt. C- und L-Segment bleiben noch abgetrennt.Bildung langer m-RNA und Ausspleien der nicht bentigten TeileAbtrennung von L und Translation (Proteinbildung)

    Inge Vonnieda

  • Entstehung der DiversittKombinationsmglichkeiten beim Mensch (H-Kette, Chromosom 14)Ca. 50 V-Gene (AA 1 95)Ca. 10 30 D-Gene (AA 96 101)6 J-Gene (AA 102 110)9 C-Gene fr den konstanten Teil (, 1, 2, 3, 4, , , 1, 2)L-Gene (leader) vor jedem V-SegmentZustzliche Variabilitt durch Punktmutation vor allem der V-Gene

    Inge Vonnieda

  • Entstehung der DiversittKombinationsmglichkeiten beim Mensch (-Kette, Chromosom 2)Ca. 35 - 40 V-Gene (AA 1 95)5 J-Gene (AA 96 110)C-Gen fr den konstanten Teil Zustzliche Variabilitt durch Punktmutation Kombinationsmglichkeiten beim Mensch (-Kette, Chromosom 22)Verschiedene V-GeneJ-Gene liegen direkt vor den C-GenenMehrere Gene fr den konstanten Teil Zustzliche Variabilitt durch Punktmutation

    Inge Vonnieda

  • Klassen-SwitchReifende B-Lymphozyten produzieren zuerst IgM, spter IgGS-(switch)-Sequenzen steuern die Umlagerung der C-Gene der mRNAAntigenbindungsstelle (variable Region) bleibt beim Klassen-Switch erhalten

    Inge Vonnieda

  • AntigenbindungsstelleBestimmt die SpezifittZusammengesetzt aus den variablen Regionen der H- und L-KettenHypervariable Regionen bei: (CDR = komplementaritts determinierende Regionen) Leichtkette:AA 26 32AA 49 55AA 90 95Schwere KetteAA 30 35AA 49 64AA 95 - 101

    Inge Vonnieda

  • Antigen (aus http://de.wikipedia.org/wiki/Antigen)Antigene (kurz fr Antisomatogene) sind Molekle, die vom Immunsystem bekmpft werden, weil sie vom Krper als krperfremd erkannt werden. Sie lsen eine Immunreaktion oder Immunantwort aus. Sie heien Antigene, weil sie die Bildung von spezifisch gegen sie gerichteten Antikrpern hervorrufen knnen. (Sie haben nichts mit Genen zu tun).Antigene knnen aus ganz verschiedenen Moleklen bestehen: Die meisten sind Proteine, Kohlenhydrate, Lipide und Komplexe aus diesen Moleklklassen.Auch krpereigene Strukturen knnen als Antigene wirken, wenn sie flschlicherweise als fremd angesehen werden. Dadurch wird eine Autoimmunreaktion ausgelst.Kleine Molekle wie einzelne Kohlenhydrate, Amino- oder Fettsuren knnen keine Immunreaktion bewirken. Verschiedene niedermolekulare Stoffe, die alleine keine Antikrperreaktion hervorrufen knnen, sondern nur, wenn sie an ein Trgerprotein gebunden sind, heien Haptene.

    Inge Vonnieda

  • Antigen Antikrper Bindung Ausbildung nicht kovalenter Bindungen zwischen Antigen und Aminosuren der hypervariablen Regionen des Antikrpers

    WasserstoffbrckenElektrostatische AnziehungVan-der-Waals-BindungHydrophobe Bindung

    In der Summe beachtliche BindungsenergieAbhngig vom Abstand zwischen den reagierenden Gruppen

    Inge Vonnieda

  • Antigen Antikrper Bindung berlappende Elektronenwolken nicht genau passender Antigene erhhen sehr stark die Abstoung zwischen Antigen und AntikrperSchlechte Passform des Antigens vermindert die Anziehungskrfte

    Inge Vonnieda

  • AntikrperaffinittAffinitt = Kraft einer einzelnen (monovalenten) Antigen-Antikrper-Bindung (Summe aller anziehenden und abstoenden Krfte)Hohe Affinitt = hohe PassformNiedrige Affinitt = schlechte Passform

    Inge Vonnieda

  • Aviditt (=funktionelle Affinitt)Multivalente Bindung (mind. 2 Bindungsstellen) erhht die Stabilitt der Bindung

    Antigene besitzen i.d.R. viele Bindungsstellen =