HÄMOSTASEOLOGIE - haemophiliehannover.de · – Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX) – Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie – Seltene Mängel (Faktor V, VII,

HÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEHÄMOSTASEOLOGIEVorlesung zum Praktikumg

Andreas TiedeKlinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation

Tel. (0511) 600 604 30ti d d @ h h [email protected]

Grundlagen der Hämostase

EndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzungEndothelverletzung

Subendothel (Kollagen)Subendothel (Kollagen) Gewebefaktor (TF)Gewebefaktor (TF)

Primäre Hämostase• Thrombozyten, VWFPrimäre Hämostase• Thrombozyten, VWF

Sekundäre Hämostase• Plasmatische GerinnungSekundäre Hämostase• Plasmatische Gerinnung

Primäre HämostasePrimäre Hämostase

Primäre Hämostase

Beispiele für Thrombozytenrezeptoren

Name Ligand Funktion Therapeutischer Antagonist

GP I /II K ll Adhä iGP Ia/IIa(CD49/29)

Kollagen Adhäsion

GP Ib/IX/V(CD42)

VWF (GP Ib/IX)Thrombin (GP V)

AdhäsionAktivierung

GP IIb/IIIa Nach Aktivierung: Adhäsion Abciximab(CD41/61) Fibrinogen, VWF,

Vitronektin, Thrombospondin u. a.

Aggregation TirofibanEptifibatid

P2Y12ADP Aktivierung Ticlopidin,

Clopidogrel

Rezeptordefekte von Thrombozyten

Thrombasthenie (M Glanzmann) AThrombasthenie (M. Glanzmann)

• Defekt oder Fehlen von GP IIb/IIIa• Verminderte Thrombozytenaggregation

Normale Thrombozyten

• Verminderte Thrombozytenaggregation• Kleine Thrombozyten• Meist leichte Thrombozytopenie (ca. 100 Tsd./µl)• Hämatomneigung postoperative Blutungen yHämatomneigung, postoperative Blutungen

Bernard Soulier SyndromB

Bernard-Soulier-Syndrom

• Defekt oder Fehlen von GP Ib/IX• Verminderte Bindung an VWFVerminderte Bindung an VWF• Riesenthrombozyten aufgrund fehlender

Zytoskelettverankerung• Meist Thrombozytopenie (ca. 50 Tsd/µl)

Riesenthrombozytenbei BSS

Meist Thrombozytopenie (ca. 50 Tsd/µl)• Hämatomneigung, postoperative Blutungen

Sekretionsdefekte von Thrombozyten

Storage Pool Disease

• Fehlen der Alpha-Granula (α-SDP) oderp ( )• Fehlen der Dense Bodies (δ-SPD) oder• Fehlen aller Granula (Grey Patelet

Syndrome)• Zytoskelettdefekte (Wiskot-Aldrich-

Syndrom) u.v.a.m.

α-Granula• Fibrinogen

F kt VDense bodies• ADP

Störungen metabolischer Wege

• z B Aspirin COX 2 Inhibitoren • Faktor V• VWF• Thrombospondin

• ADP• Serotonin• Kalzium

• z. B. Aspirin, COX-2-Inhibitoren

• P-Selektin• Zytokine u.a.

Laborteste für die primäre Hämostase

Screening-Test:Screening-Test:

Subaquale Blutungszeit nach Marx

Abhä iAbhängig von• Thrombozytenzahl• Thrombozytenfunktion• VWF• VWF• Plättcheninhibierende Substanzen

(z.B. Aspirin)• Standardisierung (!)• Standardisierung (!)


Screening-Test:Screening-Test:

Blutungszeit nach Ivy

Abhä iAbhängig von• Thrombozytenzahl• Thrombozytenfunktion• VWF• VWF• Plättcheninhibierende Substanzen

(z.B. Aspirin)• Standardisierung (!)• Standardisierung (!)


• VollbluttestScreening-Test: • Vollbluttest• Plättchenadhäsion und –aggregation• Hohe Scherkräfte

Screening-Test:PFA-100®

KollagenAd li

KollagenADPAdrenalin ADP

Verschlusszeit abhängig vonVerschlusszeit abhängig von• Thrombozytenzahl (nicht messbar <100.000 /µL)• Thrombozytopathie• VWF• VWF• Hämatokrit (<30 %)• Plättcheninhibierende Substanzent (z.B. Aspirin)

Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Thrombozyten-Aggregation nach BORN

• Plättchenzahl 250.000/µL im Patientenplasma• Zugabe aktivierender/aggregierender Substanzen

Kollagen 1 2 µg/mL– Kollagen 1-2 µg/mL– Adrenalin (Epinephrin) 2,5-10 µmol/L– ADP 0,5-2 µmol/L– Ristocetin 0,5-1 mg/L

• Aggregation erhöht Lichtdurchlässigkeit in der Messküvette

Thrombozytenfunktionsdiagnostik

Thrombozyten-Aggregation nach BORN

Kollagen

(%)

g

Adrenalin

egat

ion

(A

ggre

Zeit

Thrombozytopathien

MedikamenteC l i h (ASS )– Cyclooxigenasehemmer (ASS u.a.)

– Gp IIb/IIIa-Antagonisten (z.B. Tirofiban, ReoPro)– ADP-Rezeptorantagonisten (Clopidogrel)

RezeptordefekteRezeptordefekte– M. Glanzmann (gp IIb/IIIa)– Bernard-Soulier-Syndrom (gp Ib/V/IX)– Platelet-type VWS (gp Ib/V/IX)

D f kt d G l (St P l D f kt )Defekte der Granula (Storage-Pool Defekte)– Dense bodies (δ-SPD)– Alpha-Granula (α-SPD, Grey platelet syndrome)– Kombinierte Defekte (αδ-SPD)Kombinierte Defekte (αδ SPD)

Defekte im Arachidonsäuremetabolismus (Aspirin-like disease)Defekte in der SignaltransduktionDefekte der Zytoskelett-Regulation (z.B. Wiskott-Aldrich-Syndrom)y g ( y )Defekte in der Phospholipid-Exposition (Scott-Syndrom)

Beachte: Auch bei Thrombozytopathien häufig Thrombozytopenie

Thrombozytopenien

Verminderte ThrombozytenbildungErworbene Störungen der Megakaryopoese (Knochenmetastasen Aplastische Anämie Infekte– Erworbene Störungen der Megakaryopoese (Knochenmetastasen, Aplastische Anämie, Infekte, Medikamente, Strahlen)

– Angeborene Störungen der Megakaryopoese, z.B.• Amegakaryozytäre Thrombozytopenie (z.B. TAR-Syndrom)• Thrombozytopenien mit Riesenthrombozyten (z.B. May-Hegglin-Syndrom, Alport-Syndrom u.a.)

( S )• Thrombozytopenien mit Mikrothrombozyten (z.B. Wiskott-Aldrich-Syndrom)Erhöhter Thrombozytenverbrauch

– Immunthrombozytopenie (ITP)– Alloimmunthrombozytopenie (z.B. postpartal, nach Transfusion)

H l i– Hypersplenismus– Herzklappen– HIT, TTP, HUS, DIC, HELLP

SonstigesP d th b t i– Pseudothrombozytopenie

• Thrombozytenverklumpung in EDTA-Blut• Höhere Thrombozytenwerte in Citratblut

Von Willebrand Faktor

Genetik

• Chromosom 12

Synthese

• Chromosom 12

y

• Endothel

Funktion

• Primäre Hämostase:Thrombozytenadhäsion und –aggregation unter hohen Scherkräften

• Sekundäre Hämostase:Träger- und Schutzprotein für FVIII


Struktur:

C2C1BD4A3A2A1D3D‘D2D1 2813 aa

Signal-Peptid

Pro-VWF

2050 aa

FVIII gp IbHeparinKollagen

Kollagen gp IIb/IIIaBindungs-stellen:

g


MW (kD)

20.000

250250(Dimer)

VWF-Teste

Quantität• VWF-Antigen (ELISA)

Ristocetin-Cofaktor

t ge ( S )

Qualität (Funktion)Qualität (Funktion)• Ristocetin-Cofaktor• Kollagenbindungstest

FVIII Bi d t t• FVIII-Bindungstest

Qualität (Struktur)• Multimeranalyse

VWF in Pat -Plasma

Fixierte ThrombozytenRistocetin

VWF in Pat.-Plasma

Ristocetin

VWF-Teste

Quantität• VWF Antigen (ELISA)

Multimeranalyse

• VWF-Antigen (ELISA)

Qualität (Funktion)• Ristocetin-Cofaktor• Kollagenbindungstestg g• FVIII-Bindungstest

Qualität (Struktur)• Multimeranalyse

(SDS-Elektrophorese + Western Blot)(SDS Elektrophorese Western Blot)

Von Willebrand-Syndrom

KlassifikationKlassifikation Typ 1Typ 1 Typ 2Typ 2 Typ 3Typ 3

HäufigkeitHäufigkeit 70-80 % 10-20 % ca. 10 %

DefektDefektQuantitativ

(<50 %)

Qualitativ(MM-Struktur,

Funktion)

Quantitativ(<1 %)Funktion)

VererbungVererbung Autosomal- Variabel Autosomal-VererbungVererbung dominant Variabel rezessiv

Plasmatische GerinnungPlasmatische Gerinnung

Plasmatische Gerinnung

„Sekundäre Hämostase“

Gerinnungsfaktoren Fibrinolyse

I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XIII Plasminogen, t-PA, u-PA

Gerinnungsfaktoren Fibrinolyse

Gerinnungsinhibitoren FibrinolyseinhibitorenAntithrombin, Prot. C, S PAI-1

Modelle der Gerinnung: Kaskade

Hoffman et al. Dis Mon 1998; Volume 49, Issue 1, Pages 14‐21Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; Volume 9 (Supplement 1), Pages S61‐S65

Modelle der Gerinnung: Zellbasiertes Modell

Hoffman et al. Dis Mon 1998; Volume 49, Issue 1, Pages 14‐21Hoffman et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; Volume 9 (Supplement 1), Pages S61‐S65

VII VIIaVIIa

TFTF

X

VII VIIaVIIaCa++, PL Initiation

ExtrinsicExtrinsic

XX VV

CommonCommon

Prothrombin (II) ThrombinThrombin

XaXa VaVaCa++ PL

Fibrinogen (I) FibrinFibrin



VII VIIaVIIa

TFTFAmplikation

X

VII VIIaVIIaCa++, PL

ExtrinsicExtrinsic

VIIIaVIIIa

IXaIXa

VIII

IXCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

V

XX VV

CommonCommon


XaXa VaVaCa++ PL




VII VIIaVIIa

TFTF Propagation

X

VII VIIaVIIaXIXIaXIaCa++, PL

ExtrinsicExtrinsic

VIIIaVIIIa

IXaIXa

VIII

IXCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

V

XX VV

CommonCommon


XaXa VaVaCa++ PL




Vorphase

TFTFXIIXIIa

HMWK KK

X


XExtrinsicExtrinsic

VIIIVIII

IXaIXa

VIII

IXCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

IntrinsicIntrinsicV

CommonCommon

IntrinsicIntrinsic

XaXa VaVaCa++ PL Cave:

Ein Defekt der Vorphase‐Prothrombin (II) ThrombinThrombin

Ein Defekt der VorphaseFaktoren geht mit einer Verlängerung der APTT, aber mit keiner klinisch l lFibrinogen (I) FibrinFibrin relevanten Blutungsneigung

einher.

TFTFXIIXIIaXIIa

HMWK KK

X


XExtrinsicExtrinsic

VIIIVIII

IXaIXa

VIII

IXCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

IntrinsicIntrinsicV

Cave:Ein Mangel an Faktor XIII geht in die Globalteste der

CommonCommon

IntrinsicIntrinsic

XIII

gGerinnung nicht ein.

XaXa VaVaCa++ PL

XIII

Prothrombin (II) ThrombinThrombin XIIIaXIIIa

Fibrinogen (I) FibrinFibrin Vernetztes FibrinVernetztes Fibrin

Klassische „Gerinnungskaskade“

TFTFXIIXIIa

HMWK KK

VII VIIaVIIaXIXIaXIa

XIIXIIa

Ca++, PL

XExtrinsicExtrinsic IXaIXa IXCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

V

CommonCommon

IntrinsicIntrinsicV

XaXa VaVaCa++ PL

XIII

Prothrombin (II) ThrombinThrombin XIIIaXIIIa

Fibrinogen (I) FibrinFibrin Vernetztes FibrinVernetztes Fibrin

Hämophilie: Faktor VIII und IX

XTFTF

Ca++, PLIXaIXa IX

VIIIaVIIIa VIII

VIIaVIIaCa++, PL

VIIIaVIIIa VIII

XX VV


XaXa VaVaCa++ PL




Hämorrhagische Diathese – Störungen der plasmatischen Gerinnung

• Angeborene Mangelzuständeg g– Hämophilie A (Faktor VIII), Hämophilie B (Faktor IX)– Afibrinogenämie, Hypofibrinogenämie– Seltene Mängel (Faktor V, VII, X, XI, XIII)

• Erworbene MangelzuständeL b k k– Lebererkrankungen

– (Auto-)Antikörper gegen Gerinnungsfaktoren– VerlustkoagulopathieVerlustkoagulopathie– Verbrauchskoagulopathie

• Sonstigesg– Hyperfibrinolyse– Hypothermie, Azidose

Physiologische Inhibitoren

TFXIIXIIa

HMWK KKTFPITFPI

tissue factor path a inhibitor

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL

pathway inhibitor

XExtrinsicExtrinsic IXa IXCa++, PL

VIIIa VIII

VPCPC

CommonCommon

IntrinsicIntrinsicVPSPS

Xa VaCa++ PL

ANTITHROMBINANTITHROMBIN

Prothrombin (II) Thrombin

Fibrinogen (I) Fibrin

Antithrombin

• Irreversible Inaktivierung von IIa, Xa, XIa IXaXIa, IXa

• Wird durch Heparin beschleunigt und verstärkt

• Angeborener AT-Mangel bedingtAngeborener AT Mangel bedingt schwere Thrombophilie

AT+Heparin

ekt

AT allein

Ant

i-Xa-

Effe

A

Zeit(C) Jeffrey I. Weitz


TFXIIXIIa

HMWK KK

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL


VIIIa VIII

VAPCAPCPCPC

ThrombomodulinThrombin

CommonCommon


Xa VaCa++ PL



Protein C und S

• MechanismusThrombin bindet an endothelialen Rezeptor– Thrombin bindet an endothelialen Rezeptor („Thrombomodulin“) und aktiviert dort PC zu APC

– APC und Protein S inaktivieren FVa und FVIIIa durch limitierte Proteolyse

• Protein C- und S-Mangel: oft schwere Thrombophilie

• Purpura fulminans– Neugeborene bei schwerem PC-Mangel– bei Meningokokkensepsis durch PC-Verbrauch

bei Erwachsenen mit heterozygotem Protein C Mangel zu– bei Erwachsenen mit heterozygotem Protein C-Mangel zu Beginn einer Marcumar-Therapie

• Faktor V-Mutation G1691A („Leiden“)( )– FVa ist durch Punktmutation resistent gegen die Spaltung

durch APC („APC-Resistenz“). Milde Thrombophilie

Thrombophile Diathesen

• Mangel an Gerinnungsinhibitoreng g– Antithrombin– Protein C

Protein S– Protein S• Resistenz gegenüber der Wirkung von Gerinnungsinhibitoren

– FV-Variante R506Q („FV-Leiden“, APC-Resistenz)• Erhöhte Aktivität prokoagulatorischer Gerinnungsfaktoren

– Faktor II (z.B. bei Prothrombin-Genmutation G20210A)Faktor VIII– Faktor VIII

• Sonstiges– Lipoprotein (a)-Erhöhungp p ( ) g– Hyperhomozysteinämie– u.v.a.m.

GlobaltesteGlobalteste

TFXIIXIIa

HMWK KK

APTTAPTTPTPT(Q i k)(Q i k)

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL

(Quick)(Quick)


VIIIa VIII

VGlobalteste der Gerinnung

CommonCommon

IntrinsicIntrinsicV

Xa VaCa++ PL

Prothrombin (II) Thrombin ThrombinzeitThrombinzeitBatroxobinzeitBatroxobinzeitE i itE i it

Fibrinogen (I) FibrinEcarinzeitEcarinzeit

Thrombinzeit

• Fibrinogen-Mangel (Afibrinogenämie)g g ( g )• Fibrin-Bildungsstörungen („Dysfibrinogenämie“)• UF-Heparin (z. B. Monitoring bei F.XII-Mangel)p ( g g )• Thrombininhibitoren (Hirudin, für das Monitoring nicht geeignet,

da zu empfindlich)

APTT

• Faktoren des „Intrinsic Pathway“„ y• Faktoren des „Common Pathway“

• UF-Heparin• Hirudin

Quick-Test (Prothrombinzeit)

• Faktoren des „Extrinsic Pathway“„ y• Faktoren des „Common Pathway“

• Monitoring von Vitamin-K-Antagonisten (Coumarine)

Standardisierung des Quick-Test

Problem:Problem: Unterschiedliche Gewebsthromboplastine sind für Unterschiedliche Gewebsthromboplastine sind für F kF k M l hi dli h fi dli h!M l hi dli h fi dli h!FaktorenFaktoren--Mangel unterschiedlich empfindlich!Mangel unterschiedlich empfindlich!

Lösung:Lösung: ProthrombinratioProthrombinratioKorrekturfaktor: International Sensitivity index, ISIKorrekturfaktor: International Sensitivity index, ISI

Internationale normalisierte Ratio (INR), WHO 1983Internationale normalisierte Ratio (INR), WHO 1983( ),( ),

ISI

INR =PT [Patient]

PT [Normal]

ISI

Steuerung derAntikoagulanzien-PT [Normal] gTherapie (Marcumar etc.)

Standardisierung des Quick-Test

ISI: 1 1 1 0 1 32ISI: 1,1 1,0 1,32

Q ll H Ri d K i hQuelle: Human Rind Kaninchen

Q i k % 24 9 29Quick %: 24 9 29

INR 3 0 3 0 3 0INR: 3,0 3,0 3,0

Steuerung der Antikoagulanzientherapie (Marcumar etc.)

Eigenschaften der Globalteste

Keinen Einfluss auf die Globalteste haben:

• von Willebrand-Faktor• Faktor XIII

Antithrombin• Antithrombin• Protein C, Protein S• NM-Heparin (<1 E/ml)• Milde Hypofibrinogenämie• Milde Hypofibrinogenämie

– Referenzbereich Fibrinogen 2,0-3,5 g/l– Globalteste bei Fib. >0,6 g/l meist noch normal

• Fibrin(ogen)-Spaltprodukte in niedrigen Konzentrationen( g ) p p g– Referenzbereich D-Dimer <500 µg/l– Globalteste bei D-Dimer <50.000 µg/l i.d.R. normal

Fibrinbildung und FibrinolyseFibrinbildung und Fibrinolyse

Fibrinpolymerisation und Quervernetzung durch F.XIII

A BTh bi

Fibrinopeptide A+B

ED D

Thrombin

ED D

Fibrinogen Fibrin (Monomer)

Fib i (i t bil P l )Fibrin (instabiles Polymer)XIIIa

Fibrin (quervernetztes Polymer)

Faktor XIII

• Synthese in der LeberSynthese in der Leber• Sehr lange HWZ (1 Woche)• Faktor XIII-Mangel

A b ( h lt )– Angeboren (sehr selten)– Erworben (häufig)

• bei schweren Blutungen• Leberfunktionsstörungen• Leberfunktionsstörungen

• Cave: Globalteste bei FXIII-Mangel normwertig!

Fibrinpolymerisation und Fibrinolyse

PlasminogenPlasminogenPlasminogenPlasminogen

t-PAtion Streptokinase

UrokinasePAI-1

Reg

ulat

Aprotinin

Pharm

PlasminPlasmin

ogis

che Aprotinin m

aka

TAFI

α2-Antiplasmin

Phy

siol

o

TranexamsäureTAFIP Tranexamsäure

Fibrinpolymerisation und Fibrinolyse

PlasminogenPlasminogenPlasminogenPlasminogen

PlasminPlasmin

DD--DimerDimer

D-Dimer

• Erhöht bei– Thrombose und Lungenembolie– Hyperfibrinolyse– Postoperativ– Schwere Infekte

Malignome– Malignome– Schwangerschaft

• Negatives D-Dimer erlaubt den Ausschluss einer ThromboseNegatives D Dimer erlaubt den Ausschluss einer Thrombose oder Lungenembolie

AntikoagulanzienAntikoagulanzien


TFXIIXIIa

HMWK KKTFPITFPI

tissue factor path a inhibitor

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL

pathway inhibitor


VIIIa VIII

VPCPC

CommonCommon


Xa VaCa++ PL

ANTITHROMBINANTITHROMBIN



Pharmakologische Inhibitoren

TFXIIXIIa

HMWK KK

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL

XIXa IXCa++, PL

VIIIa VIII

V

FondaparinuxFondaparinux

OO V

UFUF--HeparinHeparin

OrgaranOrgaran

Xa VaCa++ PL

NMNM--HeparinHeparin

Prothrombin (II) Thrombin HirudinHirudin

MelagatranMelagatranFibrinogen (I) Fibrin

MelagatranMelagatran

ArgatrobanArgatroban

Pharmakologische Inhibitoren der Gerinnung

Vitamin KVitamin K--AntagonistenAntagonisten(Coumarine)(Coumarine)(Coumarine)(Coumarine)

Vitamin K

F. II, VII, IX, XProtein C SProtein C, S

γ-Carboxy...F. II, VII, IX, XProtein C, SProtein C, S

Carboxylierung ist eineVoraussetzung für dieVoraussetzung für dieBindung an Phospholipide

Vitamin K-abhängige Faktoren

TFXIIXIIa

HMWK KK

VII VIIaXIXIa

XIIXIIa

Ca++, PL


VIIIa VIII

VVitamin KVitamin K--AntagonistenAntagonisten(Coumarine)(Coumarine)

CommonCommon

IntrinsicIntrinsicV(Coumarine)(Coumarine)

Xa VaCa++ PL

PSPC



Heparin

Unfraktioniertes Heparin (UFH)Unfraktioniertes Heparin (UFH)

• Wirkung:• Bindung an Antithrombin, Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑g , g• Irreversible Bindung und Inaktivierung von F. IIa, Xa, IXa, XIa

• Monitoring: APTT

• Dosierung:• Prophylaxe

• 100-200 E/kg*d i.v. kontinuierlich• 5000-7500 E s.c. alle 8 bis 12 Std.

• Therapie akuter thromboembolischer Ereignisse („Vollheparinisierung“)80 E/k i l B l (5000 bi 10 000 E b l t)• 80 E/kg i.v. als Bolus (5000 bis 10.000 E absolut)

• 18 E/kg*h i.v. kontinuierlich• APTT-gesteuert (Ziel 2,5fache Verlängerung)

• Pharmakokinetik:• Schnelle Elimination unabhängig von Nierenfunktion• HWZ dosisabhängig ca 1 2 Std• HWZ dosisabhängig ca. 1-2 Std.

Heparin

Niedermolekulares Heparin (NMH)Niedermolekulares Heparin (NMH)

• Wirkung:• Bindung an Antithrombin Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑• Bindung an Antithrombin, Affinität zu Gerinnungsfaktoren ↑• Irreversible Bindung und Inaktivierung von F. Xa und (geringer) IIa

• Monitoring: Anti-XaMonitoring: Anti Xa• Monitoring indiziert bei KG <50 kg oder >100 kg, Niereninsuffizienz,

Schwangerschaft• Zielspiegel Prophylaxe: 0,2-0,4 E/mlZielspiegel Prophylaxe: 0,2 0,4 E/ml• Zielspiegel Therapie: 0,4-0,8 E/ml

• Dosierung:g• siehe Fachinfo (präparateabhängig)• z. B. therapeutische Dosierung von Enoxaparin: 100 E/kg 2x tgl. s.c.• z. B. therapeutische Dosierung von Tinzaparin: 175 E/kg 1x tgl. s.c.

• Pharmakokinetik:• Elimination unabhängig von Nierenfunktion• HWZ ca. 2-4 Std.

Anti-Xa

Anwendung Zielbereich Messzeitpunkt

• NM-Heparin• UF-Heparin• Danaparoid

• Prophylaxe: 0,2-0,4 E/ml• Therapie: 0,4-0,8 E/ml

• Kinetik des Medikaments!• Bei NMH 2-4 h nach

subkutaner Gabe• Fondaparinux

NMH Substrat

Patienten-plasma

1:40

XX

P-Nitroanilin

XaXa

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Die wichtigste weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!Die wichtigste, weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!

Heparin

ThrPF4 Thr Thr

Neoantigen Antikörperbildungg p g

Thrombozyten Aktivierung

Th

Thrombozyten-AktivierungThrombozyten-Aggregation

THROMBOSETHROMBOSEThr Thrombozytopenie

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Die wichtigste, weil lebensbedrohliche Nebenwirkung der Heparintherapie!

• Häufigkeit

Thr

Häufigkeit• 0,1 bis 3 % der behandelten Patienten• UFH >> LMWH• Chirurgische Pat. > internistische Pat.Chirurgische Pat. internistische Pat.

• Zeitfenster• Typischer Verlauf: 5-10 d nach Beginn der Heparintherapieyp g p p• früher („rapid onset“) oder später („delayed onset“) in 30 %

• Dran denken bei...• Jeder neuen oder progredienten Thrombose unter Heparin• Jedem Thrombozytenabfall >50 % unter Heparin

• Therapie• Heparin sofort absetzen• Thrombozytentransfusionen kontraindiziert

Alt ti A tik l ti ( B O A t b Hi di )• Alternative Antikoagulation (z. B. Orgaran, Argatroban, Hirudin)

Hirudin

Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin („Hirudis medicinalis“ = medizinischer Blutegel)Lepirudin, Desirudin, Bivalirudin („Hirudis medicinalis medizinischer Blutegel)

• Wirkung:• Rekombinant hergestelltes Polypeptidg yp p• Direkter (d.h. antithrombinunabhängiger) Thrombininhibitor

• Monitoring:• APTT (cave: schlechte Dynamik im oberen Dosisbereich)• Ecarinzeit (Ecarin thrombinähnliches Enzym)

• Dosierung:• Therapeutische Antikoagulation (Lepirudin)

• 400 µg/kg als Bolus i.v., dann150 /k *h i l k ti i li h I f i• 150 µg/kg*h i.v. als kontinuierliche Infusion

• Prophylaxe (Desirudin)• 15 mg abs. s.c. alle 12 Std.

• Pharmakokinetik:• Elimination abhängig von Nierenfunktion• HWZ ca 1 Std (Lepirudin i v ) drastisch verlängert bei Niereninsuffizienz• HWZ ca. 1 Std. (Lepirudin i.v.), drastisch verlängert bei Niereninsuffizienz

Weitere Antikoagulanzien

Bezeichnung Route Target Monitoring Anwendung*

Danaparoid Parenteral F.Xa, IXa Anti-Xa Prophylaxe, HIT

Fondaparinux Parenteral F.Xa Anti-Xa Prophylaxe (Orthopädie)

Rivaroxaban Enteral F.Xa

Argatroban Parenteral F.IIa APTT HIT

rTFPI Parenteral FVIIa

NAPc2 Parenteral FVIIa

* Derzeit zugelassene Anwendung Derzeit zugelassene Anwendung

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