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Haupt-VO Funktionelle Pathologie

EndokrinologieHypothalamus-Hypophysen-

Nebennieren-System,Gewebehormone

Eva Untersmayr-ElsenhuberInstitut für Pathophysiologie

Medizinische Universität Wien

eva.untersmayr@meduniwien.ac.at

Glandula suprarenalis

Auf Nierenpol, in Fettpolster (Capsula adiposa) der Niere

Entwicklungsgeschichtlich 2 unterschiedliche KomponentenNebennierenrinde (NNR) Mesoderm, SteroidhormoneNebennierenmark (NNM) Ektoderm, sympatische Paraganglien,Katecholamine

Nebenniere

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Nebennierenrinde - HistologieKapselZona glomerulosa: 15%, Mineralocorticoide (v.a. Aldosteron)

Zona fasciculata: 78%, Glukokortikoide (v.a. Kortisol)

Zona reticularis: 7%, Androgene (v.a. Dehydroepiandosteron(DHEA), DHEA-Sulfat), aber auch Glukokortikoide

Nebennierenmark

80%

20%

SteroidsyntheseGeschwindigkeitsbestimmender Schritt: enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolondurch Desmolase

ACTH induziert Desmolase-Bildung

Desmolase

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SteroidsyntheseWeiterer Syntheseweg durch Enzym- und

unterschiedliche Rezeptorexpression für übergeordnete Hormone in Zellen bestimmt

Analog in Ovar und Testes

Regelkreis Nebenniere

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Transport - MetabolismusVerbesserung der Löslichkeit reversible Bindung an Transportproteine (nur freie Anteil wirkt)

Kortisol CBG (kortisolbindende Globulin), AlbuminEntzündungsgebieten: Bindungsaffinität von CBG vermindert freie Kortisolkonz. Erhöht

Androgene SHBG (sexualbindendes Globulin), Albumin

Abbau: Konjugation mit Glukuronsäure od. Schwefelsäure in Leber renale Elimination

MineralokortikoideAldosteron: größte mineralokortikoide WirkungProduktion in Zona glomerulosaSekretionsrate: 50-250 µg/TagPlasma: 2-15 µg/100 ml

RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: zirkulierend und gewebeständig in Myokard, Gefäßwänden, Niere,..

Angiotensin-Freisetzung: Angiotensin II, HyperkaliämieACTHAtriales Natriuretisches Peptid

Wirkung: vermehrte Natriumretention und erhöhte Kaliumsekretion in Niere, Kolon, Speicheldrüse, Schweißdrüse, Gallenblase sek. Flüssigkeitsretention

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Regulation RAAS

Niere

AngiotensinogenLeber

Renin

Angiotensin II

Aldosteron-AusschüttungNNR

NiereAngiotensin I

Angiotensin convertingenzym

Lunge

Angiotensin II Wirkung:- Aldosteron-Auschüttung NNR- Vasokonstriktion- HypothalamusADH-Sekretion

AngriffsortACE Hemmer

GlukokortikoideProduktion in Zona fasciculata

Kortisol, wichtigstes Glukokortikoid, lebensnotwenige Aufgaben im Organismus

Erwachsener: 20-30 mg/TagPlasmakonz.:6-25 µg/100 mltyp. Zirkadianer Rhythmus

Verschonender Tagesablauf:Anpassung

Stimulus: Stressbei Traumen, Op, Sepsis Konz. um vielfaches erhöht, Tag-Nacht-Rhythmus aufgehoben

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Cortisolsystem –Regelkreis

Glukokortikoid - WirkungStoffwechsel:Abbau von Proteinen AS für Glukoneogense, vermindert periphere Glukoseaufnahme (diabetogen), Lipolyse(Freisetzung freie FS)

Muskel und Bindegewebe:Antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten Hautatrophie, verzögerte Wundheilung, Gefäßfragilität (Blutungen)

Herz-Kreislauf:erhöhtes HMV, erhöhter peripherer Widerstand

Knochen:Hemmung der Osteoidsynthese

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Glukokortikoid - WirkungMineralkortikoide Wirkung:Na-, Flüssigkeitsretention, Ka-Sekretion

Antiinflammator./immunsuppr. Wirkung:Hemmung der Phospholipase A2 Hemmung der Prostaglandin-, Leukotriensyntheseverminderte Lymphozytenzahl, verminderte Interleukin-, TNF-α-, GM-CST-Synthesevermind. Granulozyten, Eosinophile

ZNS:veränderte Psyche, EEG

GlukokortikoidtherapieBreites Anwendungsgebiet, aber nur symptomatische Therapie, nicht kausalDosierungshöhe Nebenwirkungen (entspr. endogenen Cushing-Syndrom: Dauertherapie-Schwellendosis 7,5 mg/TagCave: red. ACTH-Sekretion: NNR-Insuffizienz bei abruptem Absetzen

Inhalative Glukokortikoide:Vorteil eines hohen First-pass-Effektes (viel bei erster Leberpassage abgebaut system. Wirksamkeit gering)

Dermale Anwendung:unterschiedliche Resorption an verschiedenen Stellenbesonders hoch Gesicht, Genitalien

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AndrogeneDehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-SulfatAndrostendion, TestosteronProduktion in Zona reticularisSekretionsrate: m: 3 µg/Tag, w: 0,7 µg/TagMaximum: 20.-30.LebensjahrPlasma: m: 0,3-0,85 µg/dl, w: 0,2-0,6 µg/dl

DHEA-Sulfat – höchste Serumkonz. Diagnostikbeide nur geringe Androgene Wirkung, aber Ausgangssubstanz für Umwandlung in Androgene und Östrogene (in Zielzelle)

Störungen des RAASHypertonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- primärer Hyperaldosteronismus (Conn)- sekundärer Hyperaldosteronismus

Hypotonie/Normotonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose- Bartter-Syndrom- Pseudo-Bartter-Syndrom

Natriumretention mit Ödembildung- Herzinsuffizienz- Dekompensierte Leberzirrhose- Nephrotisches Syndrom- zyklische Ödeme

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Primärer Hyperaldosteronismus -Conn-Syndrom0,5% aller Hypertoniker, v.a. zw. 30.-50. Lj

Ursache:einseitiges NNR-Adenom (80%) AT II unabhängigidiopath. beidseitige Hyperplasie (20 %) reninresponsivselten: Karzinom

Klinik:Leitsymptom: hypokalämische Hypertonie (RR diast > 110 mmHg)

ev. Kopfschmerzen, oft asymptomatischHypokaliämiesymptome: Muskelschwäche, Obstipation, EKG-Veränderungen: ST-senkung, U-Welle; Polyurie, Polydypsie, Metabolische Alkalose

Diagnose Conn-SyndromOft im Rahmen einer Hypertonieabklärung

1. Verhältnis Aldosteronkonz. – Reninaktivität> 30 und Aldosteron > 15 ng/ml Conn-Syndrom

2. Supprimierte Reninsekretion nach max. RAAS Stimulation: Kochsalzarme Diät, 20 mg Furosemid i.v.

3. Fehlende Aldosteronsuppressionmit Reninbestimmungund nach NaCl-Infusionund Bettruhe

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Therapie Conn-SyndromNNR-Adenom:chirurgische Entfernungzur Vermeidung einer postoperativen Hypoaldosteronismus

Vorbehandlung mit AldosteronantagonistenSpironolacton

Idiopathische Hyperplasie:Entfernung kein ErfolgSpironolacton, kaliumsparende Diuretikakochsalzarme Diät

Sekundärer HyperaldosteronismusHypovolämie:Diuretika, Diarrhö, Blutverlust

Ödemerkrankungen:Nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz (verminderte Aldosteroninaktivierung)

Renale Ursachen:reduzierte Nierenperfusin (z.B: Nierenarterienstenose), selten Reninbildende Tumore

Genetische Ursachen:Bartter-SyndromGitelman-Syndrom (renaler Salzverlust)

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Bartter-SyndromAutosomal-rezessiv vererbte renale Tubulusstörung

Kaliumverlust mit chron. Hypokaliämie

Sehr selten

Manifestation im Säuglingsalter mit schwerer Hypokaliämie mit Schwäche, metabolische Alkalose, Polyurie und ExsikkoseRenin, Aldosteron

Therapie: Kaliumsubstitution, Aldosteronantagonisten

Cave: nicht verwechseln mit Schwartz-Bartter-Syndrom = inadequate ADH-Sekretion

Pseudo-Bartter-SyndromOft junge Frauen in medizinischen Berufen

Ätiologie: Laxantienabusus, Diuretikaabusus

Klinik:schwerer Hypokaliämie mit Schwäche, metabolischeAlkalose, Polyurie und Exsikkose, Renin und Aldosteronerhöht

Therapie:Psychosomatisch, Medikamente weglassen

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Hyperkortisolismus –Cushing-SyndromExogenLangzeit-Glukokortikoidtherapie

Endogen1:100.000/Jahr- ACTH-prod. Adenom der Hypophyse (M. Cushing) 70%- NN-Tumor Adenom, Karzinom, Hyperplasie 15%- Ektope ACTH od. CRH-Sekretion (z.B. kleinzelligesBronchus-Ca, neuroendokrine Tumore) 15%

Cushing-SyndromUrsachen:

- M. Cushing- NN-Tumor- paraneo-plastische ACTH-Sekretion- exogene Steroidzufuhr

Normal:

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Klinik - Cushing-Syndrom• Osteoporose, Erschöpfbarkeit, Schwäche

• Muskelatrophie, -schwäche, Wachstumsstörung

• Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Büffelnacken

• Hypertonie

• Hautatrophie, Striae rubrae, Hautblutungen

• Infekte

• gestörte Glukosetoleranz, Fettstoffwechselstörung

• Persönlichkeitsveränderungen, Suizidgedanken

Diagnose des Cushing-Syndrom1. Dexamethasonkurztest:

1-2 mg Dexamethason 23h Suppression der Kortison-Konzentration am Morgen (über neg. Feedback auf ACTH)

2. Freies Kortisol im 24 Stden Urin

3. ACTH-Bestimmung

4. CRH-Test mit ACTH-Bestimmung und hochdosierterDexamethasonhemmtest für Unterscheidung zw. Hypohysär, ektope ACTH Sekretion(ACTH-prod. Mikroadenom: CRH ACTH stimulieren, DexamethasonCortisolsekretion suppr.; Ektope ACTH Produktion: CRH keinen Einfluss)

5. Bildgebende Verfahren

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Therapie Cushing-SyndromM. Cushing:transsphenoidale Adenektomie (90% erfolgreich) post-Op: mehrere Monate passagere UnterfunktionRezidiv: Bestrahlung

NN-Tumor:Adrenalektomiedurch Suppression der anderen NNR Post-Op vorübergehende, substitutions-pflichtige NNR-Insuffizienz

Ektope ACTH-Sekretion:Tumorentfernung

Adrenale HyperandrogenämieVermehrte Androgensekretion

Ätiologie:

Adrenogenitales Syndrom (AGS): autosomal-rezessiv vererbter Enzymdefekt verminderte Kortisol- und Aldosteronsekretion ACTH-Anstieg wirkt auf Androgenbildung

Androgenproduzierende Tumore (selten): nach 20. Lj. Rasche Progredienz und extrem erhöhte Androgenkonzentrationen

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Klinik Adrenogenitales SyndromMädchen: Geburt Virilisierung, Hypertrophie der KlitorisKnaben: unauffällig

Bei Nichterkennen: Pseudopubertas praecoxvorzeitiges Sekundärbehaarung, beschleunigtes Längenwachstum, vorzeitiger Epiphysenschluss

Hypogonadismus

Hirsutismus

Hirsutismus Hyertrichiose

Behaarung mit männl. Verteilungsmuster bei Frauen

Androgensensitive Regionen:Oberlippe, Kinn, Brust, Bauch, Rücken, Lenden, Oberarme, Oberschenkel

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Therapie AGS

Lebenslange Glukokortikoidsubstitution zur Suppression der hohen ACTH-KonzentrationenDosisverteilung über ganzen Tag!

NNR-Tumore: Op

Hirsutismus: mechanisch, medikamentös (orale Kontrazeptiva)

NebennierenrindeninsuffizienzVerminderte od. fehlende Sekretion von Kortisol, Aldosteron, adrenalen Androgenen

Primäre NNR-Insuffizienz (M.Addison): ACTH - Autoimmunadrenalitis 75%- Infektionen (nekrotisierende CMV-Adrenalistis bei ADIS, Tuberkulose)- Metastasen- Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (hämorrhagischeDestruktion infolge Sepsis mit akuter Insuffizienz)- genetische Enzymdefekte

Sekundäre NNR-Insuffizienz: ACTH- Hypopituitarismus (meist nicht ACTH-Unterfunktion isoliert)- Iatrogen (Suppression durch exogene Steroide)

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Klinik der NNR-InsuffizienzAbhängig von Verlauf und Ausmaß der NNR-Insuffizienzklinische Zeichen erst ab Zerstörung von 90% der NNR

Bei akutem Stresszustand Dekompensation einer chron. Insuffizienz (Addison-Krise)

Unspezifische Symptome:Schwäche und rasche ErmüdbarkeitDehydratation, GewichtverlustHypotonieHyperpigmentierung (MSH)verminderte Schambehaarung, Muskelschwund, Libidoverlust

NNR-Insuffizienz: Diagnose, TherapieHyperkaliämie, Hyponatriämie

Basale Kortisolkonz. im Serum erniedrigt

Bestimmung von ACTH (primär: ACTH , sek.: ACTH )

Bildgebende Verfahren

NNR-Autoantikörper

Lebenslange Subsitutionstherapiemit Anpassung an TagesrhythmikGlukokortikoid (Hydrokortison 20-30 mg/Tag)Mineralkortikoid (Fludrokortison 0,1-0,2 mg/Tag)androgenes Steroid (DHEA, Lebensqualität verbessert

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Addison- KriseBelastungen (Stress, Infekte, Operationen, Unfall, Überanstrengung) akute Dekompensation bei chron. Insuffizienz

Akut: bei Zerstörung der Nebennieren Meningokokkeninfekt(Waterhouse-Friderichsen-Syndrom)

Klinik: Symptome d. NNR-Insuffizienz verstärkt, Exsikkose, Lethargie, hypovolämischer Kreislaufschock, Verwirrtheit, Temperatur: Beginn , später Exsikkose-Fieber

Therapie (Beginn sofort bei Verdacht, nach Blutabnahme für ACTH und Kortisolbestimmung):Ausgleich Volumendefizit (NaCl und Glukoseinfusion)100 mg Hydrokortison

PhäochromozytomKatecholamin-produzierender Tumor, ausgehend von chromaffinen Zellen im Nebennierenmark

85% benigneextraadrenale Lokalisation (abdominellen, thorakalenGrenzstrang) 15%

Inzidenz: 1:100.000/Jahr, 0,5% aller Hypertonien

Im NNM produzieren chromaffinenZellen (aus Neuralrohr) aus Tyrosindie Katecholamine Noradrenalinund Adrenalin

MAO MonoaminooxidaseCOMT Katecholamin-O-

Methyltransferase

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Phäochromozytom - KlinikÜber Wirkung an α1, α2, β1, β2-Rezeptoren an Zielzellen

Herz:Erhöhung der Herzfrequenz, Leitungsgeschw., Kontraktilität, Arrhythmien

Kreislauf:Vasokonstriktion (Haut, Lunge, Niere, Darm,..), arterielle Hypertonie, Vasodilatation in Skelettmuskulatur

Leber: Glykogenolyse, Fettgewebe: Lipolyse, GI-Motiliät , SphinkterenkontraktionHypokaliämie

Glukagon-, ACTH-, GH-, Reninsekretion gesteigertInsulin-, Histaminsekretion gehemmt

Klinische Symptome

Nachweis von erhöhten Katecholaminen und Metabolite im 24-Stden Urin beweisend: Plasma-Noradrenalinkonzentration >2000ng/L

Cave: Stress, arterielle Hypertonie erhöhte Katecholaminkonz. grenzwertig:

Clonidinhemmtest:Bestätigung bei nur gering erhöhten WertenClonidin über α2-Rezeptoren SympathikotonusGesunder: Abfall Katecholaminkonzentration, Phäochromozytom nicht

Lokalisation: Sonographie, CT, MRT

Phäochromozytom - Diagnose

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Phäochromozytom - TherapieOperative Entfernung des TumorsVorbereitung: Phenoxybenzamin blockiert α-Adreno-rezeptoren irreversibel RR unter Kontrolleβ-Blocker Herzfrequenz gesenkt

Volumensubstitution (da durch chron. VasokonstriktionVolumen reduziert)

Inoperabilität: medikamentöse Adrenozeptorblockade

Krankheiten durch Gewebehomone

Melatonin, Dopamin, Prostaglandin

Gewebehormone können auch endokrin wirken

Hormone die in Tumorzellen gebildet werden „pathologische“ Gewebehormone oder ektop gebildete Hormone

Gewebehormone gelangen vom interstitiellen Raum direkt an Rezeptoren an benachbarten Zielzellen (parakrin)Bsp.: Gastrin, Sekretin, Glukagon, Somatostatin, Eythopoetin, Serotonin,

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GastrinomZollinger-Ellison-SyndromIm Pankreas od. Duodenalwand, produzieren Gastrin50% maligne

Erhöhte Säureproduktion durch Gastrinüberproduktionrezidivierende Ulzera, Diarrhöen

Di: nüchtern Gastrin > 1000pg/mL, erhöhte Säuresekretion (pH<2,5)Bilgebung aufgrund Größe oft nicht möglich

Therapie: chirurgische EntfernungSäureproduktion: PPI

KarzinoidsyndromIleum oder Appendix, Aber auch Kolon, Bronchialsystem

Unkontrollierte Sekretion: Serotonin, Histamin, vasoaktivePeptide

Bei gastrointestinalen Tumoren Karzinoidsyndrom erst nach Lebermetas, da sonst in Leber abgebaut

Klinik: Flush (Hitzewallung, Jucken) Diarrhö, Krämpfe, Bauchschmerzen, Asthmaanfall (Bronchialkonstriktion)

Di: Serotonin-Metabolite im 24-Stden Urin, bildgebendeVerfahren, ev. Szintigraphie

Th: Op; Somatostatin-Analoga (vermind. Hormonsekretion der Tumorzelle, zytostatisch)

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Immunology (Charles A. Janeway and P. Travers)

Endokrinologie (Clemens Marischler)

Innere Medizin (Gerd Herold)

Labor und Diagnose (Lothar Thomas)

Basislehrbuch Physiologie (Klaus Golenhofen)

Quellenangabe

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