HELIOS Klinikum Erfurt Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter Medikamente K. Tyralla

HELIOS Klinikum Erfurt


Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter Medikamente

K. Tyralla


Drug-Monitoring: Hintergrund

• Überwachung der Dosierung von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite und ggf. Anpassung an eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

(TDM = therapeutisches Drug-Monitoring)

• Nachweis von Vergiftungen und deren Schweregrad

• Erforschung pharmakokinetischer Kenngrößen, wie Resorption, Elimination etc.


TDM: Indikation

Messung ausgewählter Arzneimittelkonzentrationen im Blut mittelsimmunologischer oder chromatografischer Verfahren als Maß für dieKonzentration am Wirkort

wenn

eine klare Beziehung zwischen Konzentration im Blut undtherapeutischem oder toxischem Effekt besteht

Idealerweise sollten die Messung „medizinische Endpunkte“ demjedoch vorgezogen werden.(z.B. INR bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien)


TDM: Indikation

• seltene und risikoreiche Krankheitssymptome, bei denen medikamentöse Einstellung nach klinischer Wirkung zu risikoreich wäre (Abstoßungsreaktionen nach Transplantation, Epilepsie)

• besondere Stoffwechsellage (Nieren- oder Leberinsuffizienz)• Therapiebeginn und Dosistitrierung

• Verdacht auf Non-Compliance• unerwartet fehlende oder unzureichende Wirkung• Auftreten von unerwünschten Wirkungen• unsichere Resorption• Fortschreitende Entwicklung bei Kindern


TDM: Zeitpunkt & Häufigkeit der Probenahme

Talspiegel: • vor der nächsten Einnahme des Medikamentes (morgens)• unterliegt der geringsten Schwankung• schließt falsch hohe Spiegel durch nicht abgeschlossene

Verteilungsvorgänge aus• Bsp.: Digitoxin 24 h nach letzter Gabe

Spitzenspiegel: • bei verschiedenen Antibiotika• 30 bis 60 min nach Abschluß der Kurzinfusion • soll Unterdosierung vermeiden• innerhalb eines definierten Zeitintervalls sollte der Abfall auf einen

definierten Talspiegel erfolgen


TDM: Befundinterpretation

zu niedriger Spiegel: niedrige Dosis

mangelhafte Compliance

Begleitmedikation mit induzierender Wirkung

beschleunigte Metabolisierung

zu hoher Spiegel: hohe Dosis

kein Talspiegel

langsame Metabolisierung

Begleitmedikation mit Hemmwirkung

CAVE: „therapeutischer Bereich“ suggeriert eine zuverlässige Wirkung

aber: individuelle Schwankungen, deshalb: „mittlerer effektiver Bereich“


TDM: Arzneistoffe

Antibiotika: Aminoglykoside (Gentamicin), Vancomycin

Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin

Digitalisglykoside: Digitoxin, Digoxin

Zytostatika: Methotrexat

Psychopharmaka: Lithium, Trizyklische Antidepressiva,

Benzodiazepine

Broncholytika: Theophyllin


TDM: Vancomycin

• Glykopeptid (Reserveantibiotikum)• hemmt Zellwandaufbau, bakterizid• p.o. nicht resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion oder kontinuierlich

(red-neck-syndrom)• 55% Plasmaeiweißbindung• Halbwertszeit 2-6 h, 5-7 d bei NI• renale Elimination, Clearance: 95 ml/min• nur wirksam auf grampositive Bakterien:

– schwere Staphylokokkeninfektionen

– fremdkörperassoziierte Infektionen

– Pseudomembranöse Enterocolitis

(p.o.)


TDM: Vancomycin

Nebenwirkungen: Thrombophlebitis, ototoxisch,nephrotoxisch, allerg. Reaktion, Neutropenie

Dosierung: 40 mg/kg KG (max. 4g) in 2-4 Einzeldosen oder kontinuierlich i.v., 0,5-2 g p.o.(Tagesdosis = 15 x GFR in ml/min)Niereninsuffizienz: 1 g alle 7-10 dZVK-Wechsel: einmalig 1g i.v.

Spiegelkontrollen: nur bei i.v.-Gabe, gemessen wird der freie und der gebundene Teil

Talspiegel: 5-10 mg/lSpitzenspiegel < 40 mg/lbei kontinuierlicher Gabe < 15 mg/l


TDM: Gentamicin

• Aminoglykosid, v.a. in Kombination mit ß-Lactamantibiotika• hemmt Proteinbiosynthese, Zellwandschädigung, bakterizid• p.o. kaum resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion (nicht kontinuierlich!)

oder lokal• keine Plasmaeiweißbindung• renale Elimination, 95% in 24 h• Indikation:

– Schwere Infektionen mit gramnegativen Stäbchen oder Enterokokken

– Pseudomons aeruginosa

– Harnwegsinfektionen m. resistenten

Keimen

– Lokalbehandlungen (Auge, Knochen)


TDM: Gentamicin

• Nebenwirkungen: Vestibularisschädigung, Nephrotoxizität,

allerg. Reaktion, neuromuskuläre Blockade

• Dosierung (i.v.):3-6 mg/kg KG als Tagesdosis

einmalige Gabe oder 8 stdl. als Kurzinfusion Reduktion bei Niereninsuffizienz

(www.dosing.de)

• Spiegelkontrollen: Einmalgabe 8stdl. Gabe

Talspiegel: < 1 mg/l < 2 mg/l

Spitzenspiegel: 4-10 mg/l


TDM: Gentamicin


TDM: Digitoxin

• Steroidglykosid• hemmt Na+-K+-ATPase: positiv inotrop, negativ

chrono- und dromotrop• lipophil, langsame Anflutung• Plasmaeiweißbindung 97%• renal und billäre Ausscheidung (enterohep.

Kreislauf), Halbwertszeit 7 d• Indikationen: Digitalis purpurea

– Herzinsuffizienz NYHA III-IV– Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern– Supraventrikuläre Tachykardie

• DIG-Studie (1997): Sterblichkeit unter Digoxin vs. Placebo bei Herzinsuffizienz im SR: nach 37 Monaten gleiche Mortalität


TDM: Digitoxin

• Nebenwirkungen: Rhythmusstörungen, AV-Block I-III°, Übelkeit&Erbrechen, neurotoxisch

• Dosierung: schnelle Aufsättigung (p.o. oder i.v.):Initialdosis: 2-4fache ErhaltungsdosisErhaltungsdosis: 0,07-0,1 mg (nach 2-5 d)

• Spiegelbestimmung: gemessen wir freies und gebundenes Medikament (Anpassung bei

Proteinmangel)Talspiegel: 9-30 mg/lgeringe therapeutische Breite

• historisch: 1 Meerschweincheneinheit MSE als Höchstdosis


TDM: Valproinsäure (Orfiril)

• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca++-Kanäle, Verstärkung der

Wirkung von GABA• p.o. oder i.v., Halbwertszeit 12-16 h• Plasmaeiweißbindung 70-95%, keine Enzyminduktion• Indikationen: Epilepsie, v.a. Grand Mal und Absencen

Bipolare Störungen

Cluster-Kopfschmerz

• Nebenwirkungen: gastrointestinal, Thrombozytopenie, hepatotoxisch

• Dosierung: initial 5-10 mg / kg KG p.o. oder i.v.

aufsättigen bis max. 2400 mg/d

(kontinuierlich oder 6stdl.)

• Spiegelbestimmung: Talspiegel 40-100 µg/ml

nicht routinemäßig, v.a. wenn Kombinationstherapie


TDM: Phenytoin

• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle• p.o. oder i.v., Halbwertszeit 6-60 h• Plasmaeiweißbindung 90%, Enzyminduktion Cytochrom P450• Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale und sekundär

generalisierte tonisch-klonische Anfälle

• Nebenwirkungen: Gingivahyperplasie, Hypertrichose

kardiodepressiv (AV-Block, Bradykardie)

neurotoxisch (Nystagmus, Ataxie)

• Dosierung: sehr variabel, bis 600 mg/d als Dauertherapie

schnelle Aufsättigung: initial bis 1 g/d


nicht-lineare Dosis-Konzentrationsbeziehung


TDM: Carbamazepin (Timonil, Tegretal)

• Antiepileptikum• Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle• p.o., stark variable Resorption, Halbwertszeit 35-12 h• Plasmaeiweißbindung 70-95%, starke Enzyminduktion

• Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale Anfälle

Trigeminusneuralgie, bipolare Psychosen

• Nebenwirkungen: Leukopenie, Agranulozytose, Müdigkeit, AtaxieDiplopie

• Dosierung: 2 mal tgl. 150-800 mg


(nicht verwechseln mit Oxcarbamazepin)


…noch Fragen?

… herzlichen Dank an Dr. Dominic Fenske!

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