Heparine – Bewährter Standard im Thrombosemanagement - Update · 2019. 6. 19. · 3 Mahè et al. Thromb Haemost 2007; 97: 581-586 4 z.B. Douketis et al. Arch Intern Med 2008; 168:

Heparine – Bewährter Standard im Thrombosemanagement UPDATE

Univ.-Prof. Dr Susanne AlbanPharmazeutisches InstitutChristian-Albrechts-Universität zu Kiel

Gliederung• Anwendungsbereiche von Antikoagulanzien

• Heparine – besondere “Biologicals”

• Zugelassene NMH

• NMH bei Niereninsuffizienz

• „Bridging“ mit NMH

• NMH bei Tumorpatienten

Alban S,CME

MedLearning NMH = Niedermolekulare Heparine

Anwendungsbereiche der Antikoagulanzien

Alban S,Hamburg, 17.11.2018

Kurz-/mittelfristige Antikoagulation Heparine / Fondaparinux

LangzeitantikoagulationVitamin K-Antagonisten

Primärprophylaxe Primärprophylaxe• Peri-/postoperativ• Innere Medizin• Extrakorporale Zirkulation• Intensivmedizin

• Vorhofflimmern• Herzklappenersatz• Thrombophilie

Akuttherapie Sekundärprophylaxe• VTE

(Tumorpatienten 3-6 Monate)• Akutes Koronarsyndrom

• Nach VTE• Nach TIA/Schlaganfall• (Nach Myokardinfarkt)

„Bridging“

bei HIT (Heparin-induzierter Thrombozyopenie): Danaparoid, Argatroban




Primärprophylaxe Primärprophylaxe• Peri-/postoperativ (H-/K-TEP)• Innere Medizin• Extrakorporale Zirkulation• Intensivmedizin

••• • Vorhofflimmern• Herzklappenersatz• Thrombophilie

••••



•• • Nach VTE• Nach TIA/Schlaganfall• (Nach Akutem Koronarsyndr.)

•••••••••

„Bridging“• Dabigatran / • Rivaroxaban / • Apixaban / • Edoxaban

plus: KHK, PAVK (seit 05/2018, Basis: COMPASS)Alban S,

Hamburg, 17.11.2018




Primärprophylaxe Primärprophylaxe• Peri-/postoperativ (H-/K-TEP)• Innere Medizin• Extrakorporale Zirkulation• Intensivmedizin

•••∅

• Vorhofflimmern• Herzklappenersatz• Thrombophilie

••••∅



••∅/?

• Nach VTE• Nach TIA/Schlaganfall• (Nach Akutem Koronarsyndr.)

•••••••••

„Bridging“ ∅Alban S,

CME MedLearning

• Dabigatran / • Rivaroxaban / • Apixaban / • Edoxabanplus: KHK, PAVK (seit 05/2018, Basis: COMPASS)

Antikoagulanzien in Deutschland

Alban S,CME

MedLearning Arzneiverordnungsreport 2018

Verordnungen zu Lasten der GKV: 838 Mio. DDD, davon 132 Mio. DDD Heparine

Heparine

• Aktuell• Altbewährt• Andersartig• Anspruchsvoll

Alban S,CME

MedLearning

Heparine – Altbewährt

Alban S,CME

MedLearning

Schwein Heparin API (UFH) NMH

HEPARIN APIvariable, komplexe

Gemische hochsulfatierter

Glycosaminoglycane

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning




Glycosaminoglycane NMH Komplexität durch strukturelle

Veränderungen

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning





Veränderungen

„BIOLOGICALS“mit speziellen Charakteristika

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning

Heparine – Andersartig

Alban S,CME

MedLearning

• Keine Xenobiotika,Biogene (körpereigene) Substanzen

• Keine CYP450- und pGP-Abhängigkeit Keine pharmakokinetischen Interaktionen

• Keine toxischen Effekte Mittel der Wahl in Schwangerschaft / Stillzeit

• Parenterale Applikation Sichere Bioverfügbarkeit

• Multivalente Biomodulatoren Beitrag zur therapeutischen Wirksamkeit




Glycosaminoglycane

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning





Veränderungen

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning





Veränderungen

Depolymerisation

Alban S,CME

MedLearning

Der GESAMTE Prozessbestimmt das Produkt

NMH distinkte Arzneistoffe !

Alban S,CME

MedLearning

Herstellung

Chemie

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Klinisches Profil

NMH distinkte Arzneistoffe

• Certoparin

• Dalteparin

• Enoxaparin*

• Nadroparin

• Reviparin

• Tinzaparin

6 verschiedene NMH in Deutschland zugelassen

Alban S,CME

MedLearning * + 3 Enoxaparin-Biosimilars


Alban S,CME

MedLearning

Herstellung

Chemie

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Klinisches Profil


Alban S,CME

MedLearning

UFHNMH 2NMH 1

nur anti-Xa- anti-Xa- plusAktivität anti-Thrombin- Aktivität

Mr 5400

relative Molmasse Mr


Alban S,CME

MedLearning


UFHNMH 2NMH 1

Mr 5400


30-50%~14%

an Antithrombin bindende Ketten anti-Xa-Aktivität


Alban S,CME

MedLearning


UFHNMH 2NMH 1

Mr 5400


30-50%~14%

an Antithrombin bindende Ketten anti-Xa-Aktivität

1 Tinzaparin 3.500 Anti-Xa I.E.-Spritze:= ~50 mg mit 3500 aXa-IE und 1750 aIIa-IE1 Enoxaparin 4000 I.E.-Spritze:= ~40 mg mit 4000 aXa-IE und 900 aIIa-IE


Alban S,CME

MedLearning


UFHNMH 2NMH 1

Mr 5400


Glycosaminoglycane mit Antithrombin-unabhängigen

biologischen Aktivitäten

?? an Antithrombin bindende Ketten anti-Xa-Aktivität

30-50%~14%

Heparine – „multivalente Biomodulatoren“

Alban S,CME

MedLearning

PLUS durch komplementhemmende Effekte• Dialyse, Herz-Lungen-Maschine, PCI• Heparin-beschichtete Membranen, Stents, Katheter

PLUS durch antiinflammatorische Effekte• Sepsis• Akutes Koronarsyndrom• (Diabetischer Fuß, Cystische Fibrose, Asthma, …)

PLUS durch antimetastatische, antiangiogenet. Effekte• Zusatznutzen bei Tumorpatienten

PCI = perkutane Koronarintervention


Alban S,CME

MedLearning

Herstellung

Chemie

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Klinisches Profil


Alban S,CME

MedLearning


UFHNMH 2NMH 1

Mr 5400nur sehr kurze Ketten in aktiver Form renal eliminiert !


Anteil ↔ aXa-Akkumulation bei Niereninsuffizienz KEINE Akkumulation der Ketten > 5,4 kDa

NMH-Akkumulation bei Niereninsuffizienz

Alban S,CME

MedLearning

1 z.B. Sanderink et al. Thromb Haemost 2002;105: 225-231; 2 z.B. Mismetti et al. Thromb Haemost 1998;79: 1162-1165

3 Mahè et al. Thromb Haemost 2007; 97: 581-5864 z.B. Douketis et al. Arch Intern Med 2008; 168: 1805-1812

5 Siguret et al., J Thromb Haemost 2011, 9: 1966-19726 Alban et al. Hämostaseol 2013; 33: A64, PS-28

KEINE Akkumulation Tinzaparin3,5

Dalteparin4

Akkumulation Enoxaparin1,5

Nadroparin2

KEINE publizierten Studien ! Certoparin6

Reviparin

Pharmakokinetische Studien


Alban S,CME

MedLearning

Herstellung

Chemie

Pharmakodynamik

Pharmakokinetik

Klinisches Profil

Zugelassene Indikationen 2019 (Deutschland)

INDIKATION Certo. Dalte. Enoxa. Nadro. Revi. Tinza.

VTE-Prophylaxe• niedr.-mittl. Risiko X X X X X X• hohes Risiko X X X X• „Gipsbein“* X• internist. Patienten X • ischäm. Stroke

EKZ / Hämodialyse X X X X

TVT-Therapie X X X XLE-Therapie XVTE-T. bei Tumorpatienten

IA / NSTEMI / STEMI X

Hüft-TEP

Alban S,CME

MedLearning * traumatisierte, immobilisierte Patienten mit mittlerem Risiko



• Zugelassene NMH




Alban S,CME


Alban S,CME

MedLearning

PROBLEM:

Koinzidenz von• Niereninsuffizienz• VTE-Risiko• Blutungs-Risiko

VTE-Therapie bei Niereninsuffizienz

*Enoxaparin: Dosisreduktion auch in Prophylaxe Fachinformationen Stand 06.2019

Wirkstoff

Kreatinin Clearance (in ml/min)

10 20 30 40 50 60 70 80 90

Tinzaparin ohne Einschränkungen

Dalteparin ohne Einschränkungen

Enoxaparin Sorgfältige Überwachung (aXa-Spiegel?)Dosisanpassung*

aXa-Spiegel: 0,4-1,1 IU/mlohne Einschr.

Nadroparin KontraindiziertaXa-Spiegel: 0,5-1,2 IU/ml

Reviparin Kontraindiziert ohne Einschr.aXa: 0,5-1,0 IU/mlAnwendung unter erhöhter Vorsicht

Kontrolle aXa-Spiegel+ erhöhte Vorsicht

ggf. Dosisanpassungohne

Einschr.aXa-Spiegel: 0,5-1,2 IU/ml

Certoparin Anwendung unter erhöhter Vorsicht ohne Einschr.aXa-Spiegel 0,4-1,1 IU/ml

+ erhöhte Vorsicht

KontraindiziertUFH ohne Einschr.Sorgfältige Überwachung der Gerinnungswerte (aPTT)

aXa-Spiegel 0,5-1,5 IU/ml + erhöhte Vorsicht

Alban S,CME

MedLearning

Variabilität der aXa-Spiegel bei Niereninsuff.

Alban S,CME

MedLearning

CON REN

T.1-1 T.1-2 T.5-1 T.5-2 T.1-1 T.1-2 T.5-1 T.5-2

Median 50%80%

Ausreißer

50%

MEMORY: aXa-Spiegel nach 2x tgl 8000 IE Certoparin

Alban et al. Hämostaseol 2013

KEINE Aussagkraft der aXa-Spiegel

IRIS: VTE-Therapie bei sehr alten Patienten (83 ± 6 J.)Substudie (n = 87): aXa-Peakspiegel unter Tinzaparin

8 Patienten mit klinisch relevanten Blutungen

Siguret et al. J Thromb Haemost 2011

Alban S,CME

MedLearning3



• Zugelassene NMH




Alban S,CME


Periinterventionelles Vorgehen unter VKA

Eingriff

Heparin-Brücke

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

VKA absetzen

Grafik aus: Bauersachs et al. Deutsches Ärzteblatt 2007; 104 (18) A 1237-44

Absetzen der VKA und alternative Antikoagulation i.R. invasiver Eingriffe und OPs

Alban SCME

MedLearning

Periinterventionelles Vorgehen unter DOAK

Eingriff

Heparin-Brücke

-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

VKA absetzen

Grafik aus: Bauersachs et al. Deutsches Ärzteblatt 2007; 104 (18) A 1237-44

Absetzen der VKA und alternative Antikoagulation i.R. invasiver Eingriffe und OPs

KEIN “Bridging” mehr erforderlichAlban SCME

MedLearning

DOAK = direkte orale Antikoagulanzien

Fragestellungen vor der InterventionWarum nimmt der Patient VKA ein ?

Wie hoch ist das Blutungsrisiko (OP / Patient) ?

Wie hoch ist das Thromboembolierisiko ?

SonstigesIst die Indikation noch gerechtfertigt ?

JA!

VKA-Pause

Hoch Niedrig

VKA-Fortsetzung

Niedrig HochMittel

KEIN Bridging

BRIDGING(halb-)therapeut.

BRIDGINGtherapeutisch

NEIN!VKA

Alban, Koscielny, Langer. 2016

Alban SCME

MedLearning

Praxis des „Bridging“ – Empfehlungen*

Alban S,CME

MedLearning

vor dem Eingriff• letzte Dosis ≥ 24 h vorher• hohes Blutungsrisiko oder Niereninsuffizienz reduzierte letzte Dosis 24h vorher laut ACCP GL: bei schwerer NI UFH (?!?)

bzw. nicht akkumulierendes NMH (Tinzaparin, Dalteparin)nach dem Eingriff• therapeutische Dosis 24 h (frühestens 12 h) nach Eingriff,

nach größeren OP eher länger (48-72 h)• hohes Blutungsrisiko schrittweise Steigerung der Dosis mechanische Prophylaxe (z.B. Neuro-, kardiovask. Chirurgie)

* Douketis et al. ACCP-GL Chest 2012; Spyropoulos & Douketis Blood 2012; Ortel Blood, 2012; Patel & Arya BJH 2014; Schellong et al. 2018



• Zugelassene NMH




Alban S,CME


Cancer-Associated Thromboembolism (CAT)

• 15-20% aller Patienten mit VTE leiden an einer bösartigen Erkrankung

• Bei etwa 10% der Patienten mit idiopathischer VTE wird innerhalb von 1-2 Jahren eine Krebserkrankung diagnostiziert

• Bösartige Tumore steigern das Thromboserisiko um Faktor 4-6 8% der ambulanten1 und bis zu 20% der hospitalisierten Tumorpatienten2 entwickeln eine VTE ohne Prophylaxe

• VTE bei Tumorpatienten zeigen i.d.R. einen aggressiveren Verlauf als bei Patienten ohne Tumor (4-14% fatal3,4)

• Das Auftreten einer VTE verschlechtert die Prognose von Tumorpatienten5

Alban S,CME

MedLearning VTE = venous thromboembolism1 Khorana, Blood 2008; 2 Carrier, Am J Med 2014;

3 Kroll, ASH 2014, Abstr. 4829; 7, 4 Khorana, J Thromb Haemost 2007, 5 Buller HR, et al. J Thromb Haemost 2007; 5 (Suppl. 1): 246-254.


Alban S,CME

MedLearning Levitan N, et al. Medicine 1999; 78:285-291.

Tumor

VTE

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120 150 180 210Intervall nach erster Hospitalisierung (Tage)

Kum

ulat

ive M

orta

lität

(%)

Tumor + VTE

Mehr als zweifach höhere Mortalität (MEDICARE-Daten)

VTE = zweithäufigste Todesursachevon Tumorpatienten


Alban S,CME

MedLearning Levitan N, et al. Medicine 1999; 78:285-291.

VTE-Risikofaktoren von Tumorpatienten

Chemo-, Hormon-therapie, IMiDs…,

Bestrahlung

Tumor-TypTurmor-Stadium,Metastasierung

Tumorchirurgie,zentral-venöser

KatheterVTE

Basisrisiken,Immobilisierung

IMiDs = Immunomodulatory drugs


Alban S,CME

MedLearning Wun & White. Cancer Invest 2009

VTE-Risiko unterschiedlicher Tumorerkrankungen

Alban S,CME

MedLearning

Dilemma onkologischer Patienten

Erhöhtes Thromboembolie-

risiko

Erhöhtes Blutungs-

risiko

… und geringere Wirksamkeit der VTE-Therapie

NMH bessere Wirksamkeit als VKA bei CAT

Alban S,CME

MedLearning Modifiziert nach Posch et al. Thromb Res 2015; 136: 582-9

Metaanalyse NMH vs. VKA: Wirksamkeit und SicherheitVT

E-Re

zidiv

Schw

ereB

lutu

ng

CATCH – Ergebnisse im Überblick

HR, Hazard Ratio: Tinzaparin/Warfarin. Mittels Cox-Regression unter Berücksichtigung konkurrierenderRisiken, adjustiert nach Region, Tumorcharakteristika und VTE in der Anamnese

Lee AYY et al. JAMA 2015; 314(7): 677-686

Ereignis Tinzaparinn/NWarfarin

n/N HR [95% CI]HR

zugunsten Tinzaparin zugunsten VKA

Sympt. TVT 12/449 24/451 0.48 [0.24, 0.96]

VTE-Rezidive(per protocol)

29/351 39/307 0.62 [0.38, 1.00]

2.00.0 0.5 1.0 1.5

Schwere Blutungen 12/449 11/451 0.89 [0.40, 1.99]

Klinisch relevantenicht-schwere Blutungen

49/449 69/451 0.58 [0.40, 0.84]

VTE-Rezidive 31/449 45/451 0.65 [0.41, 1.03]

Alban S,CME

MedLearning

Antikoagulation von Tumorpatienten

Alban S,CME

MedLearning

„State of the Art“

• ASCO Oncology Guideline: Recommendations for VTE prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2015; Febr 20, 2015 as doi: 10.1200/JCO.2014.59.7351.

• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology VTE version II. 2017• International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of VTE

in patients with cancer. Lancet Oncology 2016• ESMO Clinical Practice Guidelines: Management of VTE in cancer patients. Ann Oncol. 2011• ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2016• ITAC-CME: International Initiative on Thrombosis and Cancer 2017• AWMF S2k-Leitlinie VTE-Therapie 2016 • AWMF S3-Leitlinie VTE-Prophylaxe 2015• DGHO/GTH, /www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines) 2019

NMH – Mittel der Wahl in der Onkologie VTE-Prophylaxe nach Operationen: 4-5 Wochen VTE-Prophylaxe bei stationären Patienten VTE-Prophylaxe ggf. bei ambulanten Patienten VTE-Therapie: mind. 3-6 Monate NMH statt VKA

NMH zur VTE-Sekundärprophylaxe

Für Tumorpatienten relevante Eigenschaften

Zacharski LR et al., 2005. Rhodes S. & Bond S., 2008. Engman CA et al. J Nat Comp Cancer Network 2008

Eigenschaft von NMH Vorteil im Vergleich zu VKA Vorhersagbare Dosis-Wirkungsbezieh. Kein Routinemonitoring

Ebenso ambulante Therapie möglich Schneller On- und Offset der Wirkung Günstig bei Therapieunterbrechungen

(Invasiver Eingriff, Blutung, TC-Penie) Subkutane Verabreichung Keine Bioverfügbarkeitsprobleme durch

Absorptionsstörungen, Emesis, Diarrhöe, ...

Keine pharmakokinet. Interaktionen Keine Interakt. mit Tumortherapie + Ernähr.

Keine Metabolisierung in Leber Weniger problemat. bei lebertox. Therapie

Bessere Wirksamkeit als VKA(Dalteparin, Tinzaparin)(Hull et al 2013: auch weniger PTS)

Kostenbenefit Potenziell höhere Lebensqualität Potenzielle Überlebenszeitverlängerung

Alban S,CME

MedLearning

DOAK als Alternative zu NMH ?

Alban S,CME

MedLearning

Bis 2018 (z.B. ASCO): “LMWH is recommended … for long-term secondary prophylaxis for at least 6 months. Use of novel oral anticoagulants is not currently recommended for patients with malignancy and VTE.”

DOAK-Studien zur CAT-Therapie• HOKUSAI VTE Cancer (Edoxaban) (n = 1046)1

• SELECT-D (Rivaroxaban) (n = 530)2

• ADAM-VTE (Apixaban) (n = 300)3

Mindestens so wirksam wie Dalteparin, aber mehr Blutungen1-5

1 Raskob et al. N Engl J Med 2018; 378: 615-24 / 2 Young et al. J Clin Oncol 2018; 36: 2017-23 / 3 McBane. ASH 12/2018 4 Lit et al. Thromb. Res. 2019, 173, 158–163 / 5 Frere et al. Cancers 2019, 11, 71

Aktualisierte Empfehlungen, z.B.

Alban S,CME

MedLearning Khorana et al. J Thromb Haemost 2018; 16: 1891-4

• Individualized treatment regimens after shared decision-making with patients• Use of DOAC for cancer patients with acute VTE,

a low risk of bleeding, and no drug–drug interactions with current therapy.• LMWHs constitute an acceptable alternative.• Currently, edoxaban and rivaroxaban are the only DOAC that have been compared with

LMWH in RCTs in cancer populations.• Treatment recommendation should be made after shared decision:

potential reduced VTE recurrence but higher bleeding rates.• Suggest the use of LMWHs for cancer patients with an acute VTE and

a high risk of bleeding including patients with• luminal gastrointestinal (GI) cancers with an intact primary,• cancers at risk of bleeding from the genitourinary tract, bladder, or nephrostomy tubes,• active GI mucosal abnormalities (e.g. duodenal ulcers, gastritis, esophagitis, colitis.)• Edoxaban and rivaroxaban are acceptable alternatives if there are no drug–drug

interactions with current systemic therapy

DOAK als Alternative zu NMH – Aspekte

Alban S,CME

MedLearning

• Nieren- und/oder Lebertoxizität von Tumortherapeutika• Risiko gastrointestinaler Blutungen unter DOAK• Orale Applikation Gastrointestinale Probleme • Dosisreduktionen und Kontraindikationen• Unbekannte Interaktionen mit Tumortherapeutika• Selektive Inhibitoren keine pleiotropen Effekte wie die NMH

Elimination Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Niere (aktiv) 85% 33% 23% 50%Leber (Metab.) 66% 50% < 15%

Zusammenfassung

Alban S,CME

MedLearning

Heparine sind seit 100 Jahren Gegenstand intensiver Forschung und Entwicklung.

Es handelt sich um „Biologicals“ mit einigen Besonderheiten und Vorzügen.

Es existiert eine jahrzehntelange Evidenz und Erfahrung zu ihrer Anwendung in der klinischen Praxis.

Auch nach Einführung der DOAK bleiben NMH bewährter Standard im Thrombosemanagement.

Vielen Dank für IhreAufmerksamkeit

Alban S,CME

MedLearning

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher Unterstützung von LEO Pharma GmbH angeboten (€ 13.600,00).

Foliennummer 1GliederungAnwendungsbereiche der AntikoagulanzienAnwendungsbereiche der AntikoagulanzienAnwendungsbereiche der AntikoagulanzienAntikoagulanzien in DeutschlandHeparineHeparine – AltbewährtSchwein Heparin API (UFH) NMHSchwein Heparin API (UFH) NMHSchwein Heparin API (UFH) NMHHeparine – AndersartigSchwein Heparin API (UFH) NMHSchwein Heparin API (UFH) NMHSchwein Heparin API (UFH) NMHNMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte ArzneistoffeNMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte Arzneistoffe !Heparine – „multivalente Biomodulatoren“NMH distinkte Arzneistoffe !NMH distinkte Arzneistoffe !NMH-Akkumulation bei NiereninsuffizienzNMH distinkte Arzneistoffe !Zugelassene Indikationen 2019 (Deutschland) GliederungProblem:��Koinzidenz von�Niereninsuffizienz�VTE-Risiko�Blutungs-RisikoVTE-Therapie bei NiereninsuffizienzVariabilität der aXa-Spiegel bei Niereninsuff.KEINE Aussagkraft der aXa-SpiegelGliederungPeriinterventionelles Vorgehen unter VKA Periinterventionelles Vorgehen unter DOAK Fragestellungen vor der InterventionPraxis des „Bridging“ – Empfehlungen*GliederungCancer-Associated Thromboembolism (CAT)Cancer-Associated Thromboembolism (CAT)Cancer-Associated Thromboembolism (CAT)Cancer-Associated Thromboembolism (CAT)Dilemma onkologischer PatientenNMH bessere Wirksamkeit als VKA bei CATCATCH – Ergebnisse im ÜberblickAntikoagulation von TumorpatientenNMH zur VTE-SekundärprophylaxeDOAK als Alternative zu NMH ?Aktualisierte Empfehlungen, z.B.DOAK als Alternative zu NMH – Aspekte ZusammenfassungVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

Documents

Heparine – Bewährter Standard im Thrombosemanagement - Update · 2019. 6. 19. · 3 Mahè et al. Thromb Haemost 2007; 97: 581-586 4 z.B. Douketis et al. Arch Intern Med 2008; 168: