Hepatitis B - infektionsnetz.at · Hepatitis B • Doppelsträngige DNA • kleinste bekannte Virus • horizontale und perinatale Übertragung – 65-90% der Neugeborenen von HBs-Ag

Hepatitis B

• Doppelsträngige DNA• kleinste bekannte Virus• horizontale und perinatale Übertragung

– 65-90% der Neugeborenen von HBs-Ag positiven Mütter werden chronische HBs-Ag Carrier

– perinatale Übertragung macht 35-40% aller neuen HBV-Infektionen

• Übertragung: Blut, enger Kontakt, Körperflüssigkeiten, Geschlechtsverkehr

Hepatitis B

• Replikation in Kern und Zytoplasma• nicht züchtbar• Nachweis: Ag-Elisa im Serum, Ak-Elisa, PCR• Infektiosität im Serum wird zerstört nach 5 min

Kochen bei 100 oC; Autoklavieren bei 124 oC für 20 min; gutes Inaktivierungmittel ist Na-Hypochlorit mit freiem Chlor.

Hepatitis B

• Virus ist relativ resistent• 400-500 Millionen HBV-Carrier (5%)• 2 Milliarden haben HBV Infektion durchgemacht• 1-1.5 Millionen Todesfälle/Jahr• Prevalence: Afrika: 8-18%; Westeuropa: < 0.5%;

Südamerika: 2-7%.• 25-30% sterben an Zirrhose, chronischer

Lebererkrankung und hepatozellulären Karzinom

Inkubationszeit, Symptome,Verlauf

50-85% Chronifizierung

Häufig asymtomatisch, klinischer Ikterus oft fehlend, extrahepat.:Kryoglobulinämie, GN

4-8 WochenHepatitis C

Heilt zum überwiegenden Teil spontan (>95%)

1-6 MonateHepatitis B

selbstlimitierendGelenksschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Fieber, oft Ikterus

2-7 WochenHepatitis A

VerlaufSymptomeInkubationszeit

Wichtige Merkmale der Virushepatitiden

B D C G

Übertragung Parenteral Intimverkehr Perinatal

Parenteral Intimverkehr Perinatal (?)

Parenteral Intimverkehr Perinatal

Parenteral Sexuell perinatal

Inkubation 2-6 Monate 2-6 Monate 2-26 Wochen ?

Infektiöses Material

Blut/und-produkte Speichel Sperma Exsudat

Blut/und -produkte

Blut/und -produkte

Blut/und -produkte

Verlauf Schwer Chronizität Leber Ca/Zirr

Schwerer als HB Akute Schübe einer HB

Leichter als HB Chronizität Zirr/Ca

Meist leicht

Wichtige Merkmale der Virushepatitiden

B D C G

Auftreten Risikogruppe Endemisch Sporadisch Lokal-epid.

Risikogruppe Endemisch Sporadisch



Chronizität 5-10% < 5% Koinfektion 80% Superinf.

50-90% +

Inapparenz 60-80% + + +

Fulminanz Wildtyp 1% Mut. 30%

Koinf. 1-2% Superinf. Bis 50%

< 1% +

Übertragung

Fast nur über Blut: ivDrogenabusus;selten: sexuelle Übertragung in stabilen Partnerschaften

Hepatitis C

Blut, Körpersekrete (Speichel, Tränenfl., Sperma, Vaginalschleimhaut, Urin,..

Hepatitis B

Fäko-oralHepatitis A

Häufigkeit der Chronifizierung von Virushepatitiden

Hepatitis B Perinatale Infektion 90% Kleinkind 50% Erwachsenenalter 5-10% Hepatitis C Posttransfusionshepatitis 50-70% Sporadische Hepatitis 10-50% Hepatitis D Co/Superinfektion 5-10%/90-100%

Infektionsverlauf

AKUT

Infektionsverlauf

CHRONISCH

Chronische Hepatitis

• Abgeschlagenheit• Chronische Müdigkeit• Bauchscmerz• Juckreiz• Konzentrationsstörungen• Depression• Agression• Chronische

Hautveränderungen

• Gelenks-, Knochen,.-Muskelschmerzen

• Gewichtsverlust• Gelbsucht • Hepatosplenomegalie• Hepatische

Enzaphalopathie• Gastroösophagale

Varizen

Chronische HepatitisSpätfolgen

• Leberzirrhose• Hepatozelluläre Karzinom• HBC: in 20-30 Jahren liegt das Risiko für

Leberzirrhose 2-20%– Leberkarzinom: 1-4%/Jahr

Progressionsrisiko

• Moderater oder schwerer Alkoholkonsum• Übergewicht• Männlich• Höheres Alter zum Zeitpunkt der Infektion• Immunsuppression (z.B. HIV)

Diagnostik

Basisdiagnostik

• Anamnese, Risikofaktoren• GPT• Prothrombinzeit (Beurteilung der

Prognose)• Sonographie (Ausschluss fokaler

Leberschäden)• Chronisch: Symptome und

Serumparameter für mindestens bereits 6 Monaten

Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Hepatitis B

• HBs-Ag und Anti-HBc-Ak (ev. Anti-HBs-Ak)

• Wenn HBs-Ag pos und Anti-HBc-Akpositiv – Anti-HBc-IgM und HBe-Ag und Anti-HBe

• Wenn HBs-Ag neg und AntiHBc-Ak pos –HBV-DNA (und Anti-HCV-Ak)

Laborparameter

• HBsAg mittels ELISA• Anti-HBc-Ak: IgM + IgG; Nachweis von Anti-HBc-IgM-Ak

wichtiger Parameter für akute Hepatitis– Quantifizierung von Anti-HBc-IgM-Ak: Unterscheidung zw.

Akuter Hepatits und chronischer Hepatitis mit neuem Schub

• HBeAg bzw. Anti-HBe-Ak: Infektiosität des Patienten: HBeAg bedeutet hohe Infektiosität

• HBV-DNA: bei Verdacht auf HBV bei unklarem und negativen HBsAg mit erhöhten Transaminasen und zur Therapieplanung– 105 copies: Cut off zw. Inaktiver, nicht progressiver Form und

den aktiven, progressiven Verläufen

Typische Befundkonstellationen der verschiedenen Stadien der Hepatitis B

-+++++++++(+)HBV-DNA

-(+)+---Anti-HBe-Ak

--++-HBeAg

---(+)+-Anti-HBc-IgM-Ak

++++-Anti-HBc-Ak

+----Anti-HBs-Ak

-++++HBsAg

St.p.HepBHBe-neg CHBHBeAg-posCHB

Akute Hep. BInkubation

HBV-DNA

• Detektionslimit von mindestens 200 HBV-DNA-Kopien/ml

• Ausreichender Linenearitätsbereich über 5 log10

• Testergebnis sollte in IU/ml angegeben werden• Vergleichbarkeit der Tests nur sehr

eingeschränkt

• Wertänderung von > 1.0 log10 im Vergleich zu Vorwert ist als signifikant anzusehen.

Leberbiopsie

• Integraler Teil der Diagnose und des Management von HBV

• Diagnose der Chronizität, Definition von Aktivität und Stadium

• Cave: Risiko• Häufig korrelieren TA mit Grad der

entzündlichen Aktivität und Bili, Albumin, Quickwert und Thrombos mit Präsenz einer Zirrhose

• ev. zur Indikationsstellung einer Tx bei geringer (2-fach TA Erhöhung)

Klassifikation der chronischen HBV-Infektion

Klassifikation der chronischen HBV-Infektion

HBV-DNA < 104-105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht

HBV-DNA < 105 copies/mlHBeAg-TA normal oder gering erhöht

Niedrigreplikative Phase

HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBeAg-Transaminasen deutlich erhöht

HBV-DNA > 105 copies/mlHBeAg+Transaminasen deutlich erhöht

Immunaktive (hochreplikative Phase)

HBV-DNA > 104-105 copies/mlHBe Ag-Transaminasen normal

HBV-DNA > 105 copies/mlHBe Ag+Transaminasen normal

Immuntolerante Phase

HBV Precore-MutanteHBV Wild-type

Klassifikationen der chronischen HBV-Infektion

• Immuntolerante Phase– Hohe Virusreplikation

– Wegen Immuntoleranz keine relevante Leberentzündung

– TA normal bis gering erhöht– Wildtyp: HBsAg + HBeAg nachweisbar


• Immunaktive (hochreplikative) Phase– Immunreaktion gg. Hepatozyten– Leberentzündung– TA erhöht– Hepatits kann gering, mäßig oder schwer sein– Wildtyp: HBs- HBeAg = HBeAg positive chronische

Hepatitis– HBV-Precore Mutante

• Rekurrierende TA Anstieg mit zwischenzeit. vollständiger Normalisierung

• Rekurrierender TA Anstieg ohne vollständige Normalisierung• Kontinuierlicher TA Anstieg

– HBeAg negative chronische Hepaitis


• Niedrigreplikative Phase– Virusreplikation durch Immunsystem

unterdrückt– Niedriger Virustiter

– TA normal bis gering erhöht– Histo: keine relevante entzündliche

Progression

– Inaktiver Carrier-Status

Verlauf der chronischen HBV Infektion

Immuntolerante Phase

Immunaktive hochreplikative Phase

Niedrig replikative Phase

Spontan, Verlust von HBeAg, Anti-HBeGeleg. TA Anstieg mit schwerer Hepatitis

Verlust von HBsAg, Auftreten von AntiHBs,Vollständige Ausheilung möglich,Selektion von Precore Mutanten

Therapieindikation ???

Indikation zur antiviralen Therapie

• Immuntolerante Phase– Nicht empfohlen (keine klinisch relevante

Hepatitis, Resistenzentwicklung)

• Immunaktive Phase– HBeAg pos:

• Mild: TA nur gering erhöht, histo gering --zuwarten

• Mäßiggr. Oder schwere Hepatitis: TA deutlich erhöht, Histo: mäßig bis schwere Entzündung

–Therapie empfohlen!!


• Immunaktive Phase– HBeAg neg:

• mild: zuwarten• Mäßig bis schwer: Therapie empfohlen• Merke: HBeAg neg. Form verläuft aggressiver und

Übergang in niedrigreplikative Phase ist seltener !


• Niedrig replikative Phase:– Nicht empfohlen

– Außer: Pat. Mit inaktivem Carrierstatus + immunsuppressiver Therapie --

Therapieziel bei chronischer Hepatitis B

• Langfristige Hemmung der Virusreplikation• < 105 copies/ml• Durch Hemmung der Replikation kann weitere

Progression der Erkrankung und ev. Rückbildung von Schäden

• Überführung in eine niedrig-replikative Phase mit fast normalen TA

• Wild-type: Serokonversion mit Verlust des HBeAg und Auftreten von Anti-HBe– Deutliche Senkung des Risikos einer Progression zu Zirrhose

oder Hepatom– Verbesserung der Lebensqualität– Verringerung der Mortalität

Therapieziel bei chronischer Hepatitis B

• Keine relevante Elimination des HBsAg• Keine vollständige Elimination des Virus• Die in die körpereigene DNA integrierte

HBV-DNA ist derzeit der antiviralenTherapie nicht zugänglich

• Einmal HBV-Infektion immer HBV-Infektion

Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B

• Normalisierung der Transaminasen• Virustiter < 105 copies/ml- bei wild-type soll auch

HBeAg verschwinden• Histo: Scores: HAI (histologic activity index) oder

der Mevir Score: nekroinflammatorische Aktivität und Fibrose beurteilt. (Abnahme des HAI um mind. 2 Punkte)

• Kombiniertes Ansprechen: Kriterien für biochemisches, virologisches und histologisches Ansprechen

Definition des Therapieerfolges bei chronischer Hepatitis B

• Komplettes Ansprechen: Elimination von HBsAg aus dem Serum

• Initiales Ansprechen: Ansprechen während der ersten 3-6Therapiemonate

• End of treatment: Ansprechen zum Zeitpunkt der Beendigung der Tx

• Sustained response: 6-12 Monate nach Therapieende

Therapie bei chronischer Hepatitis BInterferon-alpha

• Antivirale und immunmodulatorischeEigenschaften

• Ziel: hochreplikativ – niedrig replikativ• Pegylierung der Interferone

– Pegasys– PegIntron

• Cave Nebenwirkungen

Nebenwirkungen von Interferon-alpha

• Grippeartige Symptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit

• Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen• GI-Unverträglichkeit, Diarrhoe• Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust• Leuko,Thrombopenie• Anstieg der TG• Haarausfall• Schilddrüsenfunktionsstörungen• Exantheme• Induktion von Autoimmunerkrankungen

KI gegen Interferon-alpha

• Endogene Depression, Schizophrenie, Epilepsie• Schwere Allgemeinerkrankungen• Autoimmunerkrankungen• Gleichzeitige Antikoagulation• Fortgeschrittene Leberzirrhose (Child-Pugh B und C)• Hepatische Encephalopathie, Aszites,

Ösophagusvarizenblutung• Schwangerschaft• Thrombopenie (< 50000), Leukopenie (< 2000)• Aktiver Drogen und Alkoholabusus• Psoariasis und andere Hauterkrankungen

Antivirale Substanzen

• Hemmung der HBV-Polymerase– Lamivudin (Zeffix®), Nukleosidanalogon

(brauchen intrazelluläre Phosphorylierung)– Adefovir (Hepsera®),Nukleotidanalogon

• Beide ausgezeichnet verträglich• Tenofovir (bei HIV) auch bei HBV

Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis

• Tx mit Interferon führt in höheren Prozentsatz zur stabilen Überführung in eine niedrig replikative Phase als mit Nukleosid/Nukleotid Analoga

• Nach Absetzen von Nukeosid/tid Analoga sind Relapses häufig. Cave Resistenzenstehung

Primärtherapie der HBeAg-positivenchronischen Hepatitis

• Primärtherapie: Interferon-alpha (48 Wochen)

• Bei KI od. Nichtansprechen: Lamivudine oder Adenofovir

• Wenn Lamivudin als Primärtherapie; Dauer 4-6 Monate nach HBeAg Serokonversion

• Wenn unter Lamivudin keine Serokonversion, dann sollte Lamivudin bis zum Auftreten von Resistenzen verabreicht werden (sonst Reaktivierung der Infektion).

Primärtherapie der HBeAg negativen chronischen Hepatitis B

• First line: Peginterferon alpha• Therapiedauer: 1 Jahr• Bei Unverträglichkeit oder Ki werden

Lamivudin oder Adenofovir eingesetz

Lamivudine

• Nach 1 Jahr– HBeAg Verlust 17-33%– HBeAg Serokonversion 17-20%– Serokon + HBV-DNA- 16-18%

• Nach 5 Jahren– HBeAg Serokonversion 50%

• Reoccurence DNA nach Therapie– HBeAg pos Patient 15-25%– HBeAg neg Patient 90%

• Resistenz– 1 Jahr 14-32%– 4 Jahre 60%

Charakteristika der Therapie der CHB

•Dauerheilungen sind selten und nehmen nach Therapieende noch ab•Akute Hepatitis-Rezidive bis zum Leberversagen wurden nach Absetzen von Nukleosid Analoga beobachtet

Nukleosid-Resistenz

• Können sich unter Tx relativ schnell HBV-Mutanten, die gegen jeweiliges Medikament resistent sind entwickeln.

• Unter 3-jähriger Lamivudin Therapie kommt es in 50% zu Resistenzentwicklung

• Nachweis: Virusanstieg > 1.0log10 –Testung auf Mutationen

VerlaufskontrollenHBV

• Unter Interferon werden bei Therapieende und 6 Monate danach HBeAg und Anti-HBe-Akqualitativ sowie HBV-DNA quantitativ bestimmt.

• Sollte HBeAg/Anti-HBe-Ak Serokonversionerfolgt sein, werden HBsAg und Anti-HBs-Akbestimmt

• Bei Nukleosidtherapie wird ab Monat 6 nach Therapiebeginn und in 3 monatigen Abständen HBV-DNA im Serum bestimmt.

Management von Therapieversagern

• Pat. die auf Interferon-alpha nicht ansprechen sollen Lamivudine oder Adenofovir erhalten.

• Bei Resistenz gegen Lamivudin kommt es bereits Wochen bis Monate vor Anstieg der TA zum Anstieg des Titers

• Kontrolle des HBV-DNA Titers alle 3-6 Monate• Bei Anstieg um mehr als einen dekadischen

Logarithmus – Resistenz (YMDD Mutanten)• Teil von Patienten profitiert von Weiterführung

der Lamivudine Tx trotz Resistenz (weiter wild-type vorhanden)

Management von Therapieversagern

Bei Lamivudin-Resistenz Umsteigen auf Adenofovir. (zu Beginn für einige Wochen gemeinsam mit Lamivudin weil sonst Gefahr von Schüben).

Management von Patienten mit Leberzirrhose

• Bei kompensierter Leberzirrhose gleiche Tx-Empfehlung wie bei präzirrhotischenPatienten

• Dekompensierte Leberzirrh: INF-alpha Ki, Nukleosid/tid Analoga als Primärtherapie

Ausblick in die Zukunft

• Entecavir• Emtricitabine• Telbivudine• Clevudine• Valtorcitabine• Remofavir

Therapieoptionen bei chronischer Hepatitis B

Dekompensiert, LAM, ADVJaErhöht++/-

Kompensiert, INF, LAM, ADV

JaErhöht++/-

INF, LAM, ADVnein> 2x+-

INF, LAM, ADVNein> 2x++

Keine/individuell entscheiden

Nein< 2x++

KeineNeinNormal--

TherapieZirrhoseGPTHBV-DNSHBeAg

Spezielle PatientengruppenHepatitis B

• Extrahepatische Manifestationen:– Tx selten; außer z.B. Guillain-Barre-Syndrom, GN

• Ko-Infektion mit HIV– Höhere Morbidität und Mortalität- dh. Tx. Auch bei

Vorliegen von normaler oder minimal erhöhter Transaminase ist Leberbiopsie empfohlen

• KO-Infektion mit HCV– B Replikation meist unterdrückt. Verläufe meist

schwerer mit raschen Übergang in Zirrhose und Auftreten von HCC. Grundsätzlich Tx Indikation

Spezielle PatientengruppenHepatitis B

• Superinfektion mit HDV:– Meist akute Hepatitis mit kompletter Ausheilung- dh. Keine Tx.

Bei chronischer Hep-D als Superinfektion einer CHB ist Verlauf variabel. Tx empfohlen- schlechtere Ergebnisse.

• Dialysestadium:– Ind. nicht gesichert. Progression der Lebererkrankung meist

langsamer. Nach NTX sollten Patienten mit Nukleosid-Analogabehandelt werden

• Kinder:– Nach 3.Lj mit mittelgradiger bis schwerer HBeAg positiver Hep.

bei geringer Aktivität schlechter Langzeitresponse. Interferon prinzipiell sicher, Daten für Lamivudin limitiert- Adenofovir fehlt.

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