Hepatologie 1

Metabolische Lebererkrankungen

& Nicht-virale Hepatitis

Hauptvorlesung Innere Medizin

Sommersemester 2017

Labordiagnostik: Cholestasemarker

• Bilirubin

• Alkalische Phosphatase (AP)

• Gamma Glutamyltransferase (gGT)

• Gallensäuren

Hepatozyt

Labordiagnostik: Zellschädigung

• Glutamat Pyruvat Transaminase (GPT)

= Alanin Aminotransferase (ALT)

leberspezifisch, höhere Sensitiviät

• Glutamat Oxalazetat Transferase (GOT)

= Aspartat Aminotransferase (AST)

Labordiagnostik: Zellschädigung

1 2 3

P

CV GOT

GPT LDH

Mitochondrien

Endoplasmat. Retikulum

Zytosol

gGT

GOT / GPT - Verhältnis

Entzündung: GOT < GPT (Quotient <1) Nekrose, Alkohol: GOT > GPT (Quotient >1)

Sonographie der Leber

1. Rechter Leberlappen

2. Zwerchfell

3. Wirbelsäule

4. Vena Cava Inferior

5. Lebervene

Leber

rechte Niere

Steatose

Oberbauchsonographie

• Veränderungen des Lebergewebes:

Größe, Struktur, Oberfläche,

Zeichen der Zirrhose ?

• Erweiterte Gallengänge ?

• Gallensteine ?

• Rundherde in der Leber ?

• Aszites ?

• Splenomegalie ?

• Duplex der Lebergefässe

Fibroscan: Nichtinvasive Messung des Fibrosegrad

Messung der Steifigkeit (kPa) der Leber durch Elastometrie

Castera Gastroenterology 2005

Tie

fe (

d)

Zeit (t)

E=3(d/t)2

normal

fibrotisch

Dichte

Tie

fe (

d)

Zeit (t)

E=3(d/t)2

normal

fibrotisch

Dichte

Tie

fe (

d)

Zeit (t)

E=3(d/t)2

normal

fibrotisch

Dichte

Elas

tizi

tät

(kP

a)

loga

rith

mis

ch

Leberbiopsie

• Selten für Diagnosestellung erforderlich • Einschätzung des Erkrankungsstadiums: - Fibrosegrad? - Zirrhose? • Dignität bzw. Ätiologie von Raumforderungen

Leber Biopsie- Zylinder

Punktions- Nadel

Laparaskopie

Perkutane Biopsie

Leberbiopsiezylinder

Minimalanforderung:

Länge: 2 cm

Dicke: 1,4 mm

Differentialdiagnose der Hepatitis

Fall:

54-jähriger Patient, BMI 34 kg/m2, ca. 2 Gläser Wein pro Tag,

keine Infektionsrisikofaktoren, keine Familienanamnese.

Labor:

GOT 72 U/L, GPT 84 U/L, GGT 119 U/L

AP normal, Bilirubin normal

Ferritin 763 ug/L

Hepatitis-Serologie HBV, HCV negativ

Hepatitis Akut-chronisch

Viral? Alkohol?

Medikamentös -toxisch?

hereditär?

Autoimmun?

Fettleber (NASH)?

Differentialdiagnose der Hepatitis

Hämochromatose Morbus Wilson

Alkoholische Lebererkrankung

Alkoholkonsum pro Tag

Becker U. et al., Hepatology 1996

- Hepatotoxische Schwelle? -

Männer >24-48 g /d

Wein (ca. 10 Vol. %)

0,4 l 0,2 l

Bier (ca. 4 Vol.%)

½ L 1 L

Frauen >12-24 g /d

Prospektive Studie über 12 Jahre, n=13285

Ethanol

Pathogenese der alkoholischen

Lebererkrankung

Acetat

ALDH

Veränderung im Redox Status

Hemmung b-Oxidation

ROS

Bindung an Proteine (Addukte)

Bakt. Überwucherung

Permea-bilität

Endotoxin

Kupffer- Zelle

TNF-alpha

ADH

Acetaldehyd

MEOS CYP2E1

Diagnose alkoholische Hepatopathie

• (Fremd!)-Anamnese

• GOT > GPT

• dysproportionale GGT-Erhöhung

• erhöhtes MCV

• Verlauf unter Abstinenz!

- erhöhtes CDT

- IgA - Erhöhung

- Hypertriglyceridämie

- Hyperurikämie

Hepatomegalie

Hyperechogenes Echogrundmuster

+ Hinweise auf Zirrhose / portale HT

Steatohepatitis / Mallory Bodies / Fibrose

Klinik der alkoholischen

Lebererkrankung

Alkoholische Zirrhose

Alkoholische Hepatitis

Alkoholische Fettleber

Energie, Appetit, Gewicht ↓

Fieber (45%)

Symptome der Leberfunktionsstörung (Aszites, Ikterus, (Varizen-)Blutung,

Enzephalopathie...)

akutes Krankheitsgefühl

Oberbauchschmerz Hepatomegalie (90%)

oft asymptomatisch meist asymptomatisch

HCC

Akut alkoholische Steatohepatitis

Mallory Körperchen

Fett Vakuole

Neutrophile Granulozyten

• Fieber

• Leukozytose

• CRP

• Ikterus

• Quick

• Enzephalopathie

Maddrey-Score: 30d Mortalität <32 0-20% >32 50%

Alkoholische Zirrhose: Abstinenz!

n = 283 alkoholische Zirrhotiker 5

-Jah

res-

Üb

erl

eb

en

(%

)

68,260,1

34,1

88,9

0

20

40

60

80

100

Kompensiert

- Alkohol +

Dekompensiert

- Alkohol +

Powell and Klatskin. Am J Med 1968

Therapie der alkoholischen Lebererkarnkung

Alle Stadien: 100% Alkoholkarenz

Alkoholische Steatose: keine weiteren Maβnahmen

Schwere alkoholische Steatohepatitis Enzephalopathie DF >32 Pentoxifyllin (TNFα-Blocker)

Glukokortikoide Enterale Ernährung

Alkoholische Zirrhose Transplantation nach >6 Monaten Karenz (Rezidiv 15% in 1J.)

Nicht-Alkoholische Fettlebererkrankung

Alkoholkonsum <20g/Tag (Frauen) bzw. <30g/Tag (Männer)

Definition und Pathologie der NAFLD

Erhöhung des Fettgehaltes im Zytoplasma durch tröpfchenförmige Ablagerung von Triglyzeriden (gross- oder kleintropfig) >50% der Hepatozyten mit Fetteinlagerung NASH: Verfettung mit Entzündungszeichen ohne erhöhten Alkoholkonsum (<70g/Wo.)

perizentrale Fibrose

Neutrophile Infiltrate Mallory-Hyalin

NAFLD: Klinik

• Alter 40-60 Jahre, Frauen > Männer?

• zumeist asymptomatisch

• Prävalenz: Adipositas (75%), Typ2 Diabetes (ca.50%)

BEFUNDE

Erhöhte Leberwerte (GPT>GOT)

Erhöhtes Ferritin (ca. 50%)

Hepatomegalie, selten Stigmata / portale HT

Prävalenz der Fettleber (NAFLD) und Fettleberhepatitis (NASH)

0

25

75

100

50

Allgemein-

bevölkerung Kinder Diabetiker Übergewichtige

Angulo NEJM 2002 Bellentani Ann Intern Med 2000

Metabolisches Syndrom:

• stammbetonte Adipositas

• arterielle Hypertonie

• Diabetes mellitus

• Fettstoffwechselstörung NAFLD

NASH

schweres

moderates

Übergewicht

Viszerales vs. Subkutanes Fettgewebe

Apfel Birne

Hüfte

viszerales

Fett

subkutanes

Fett

Adams CMAJ 2005

Fettgewebe Leber

Hyperinsulinämie/Insulinresistenz

Fettgewebe Leber

Hyperinsulinämie/Insulinresistenz

HSL

FATPFATP

FASFAS

Insulinresistenz und Fettleber

Natürlicher Verlauf der metabolischen Lebererkrankung

Gesunde Leber

Fettleber

Fettleberhepatitis (NASH)

Leberzirrhose

HCC

20% <1%

1–2% /

Jahr

5-20%

Fibrosierung

30%

Therapie der Fettlebererkrankung

• Behandlung der zugrundeliegenden Risikofaktoren (Adipositas, Diabetes etc.)

• Vermeidung aller die Lebererkrankung negativ beeinflussenden Faktoren (Alkohol)

• Spezifische Behandlung der NASH: keine Therapie mit nachgewiesenem Langzeitnutzen! Nichtdiabetiker: evtl. Vitamin E 800 IE (Sanyal NEJM 2010)

• Lebertransplantation

Hepatitis Akut-chronisch

Viral? Alkohol?

Medikamentös -toxisch?

hereditär?

Autoimmun?

Fettleber (NASH)?

Differentialdiagnose der Hepatitis

Hämochromatose Morbus Wilson

Andrews NEJM 1999

(4000 mg)

Eisenstoffwechsel im Überblick

Eisen-Aufnahme =

Eisen-Verlust =

1-2 mg / Tag

Δ

Eisenspeicher:

4000 mg = 4 g

HFE-Hepcidin-Ferroportin-Achse

Prävalenz

C282Y/C282Y

(Nordeuropa)

circa 1:200

C282Y

H63D

S65C

V53M

MHC-ähnliches

Glykoprotein

HFE Gen und Protein

n.s.

Compound Heterozygot

Odds ratio

1

10

100

1000

10000

C282

Y/C

282Y

C282

Y/S

65C

C282

Y/H

63D

H63D

/H63D

H63D

/S65

C

C282

Y/w

t

H63D

/wt

S65

C/w

t

wt/w

t

OR

HH

60-90%

der HH

4-5%

der HH

Lester Tissue Antigens 1999; Asberg Genetic Testing 2002

HFE Genotyp und Krankheitsrisiko

10-20%

der Kaukasier

Non-HFE <10%

→ Co-Faktoren

Hautpigmentierung

Hepatopathie

Diabetes mellitus

Kardiomyopathie

Chronische Eisen-Überladung: Organbeteiligung

0

25

50

Müdigkeit Arthralgie Impotenz Herz Bauchsz Haut

Symptome bei Diagnose Fragebogen

n=3562 HH %

0

50

100

Hepatomeg Pigment EKG Ascites Splenomeg Ikterus

Klinische Befunde bei Diagnose

% n=251

McDonnell Am J Med 1999; Niederau Gastroenterology 1996

HH: Klinische Präsentation

HH: Klinische Präsentation

0

10

20

30

40

50

0 10 20 30 40 50

Kö

rpere

isen

(g

)

TF-Sättigung

Leber-Fe

Gewebeschaden

Zirrhose, Organversagen

Alter (Jahre)

Zell-

tod

HSC-

Aktivierung

Kupfferzell-

Aktivierung

Pietrangelo J Hepatol 1998

HH: Diagnostik

1. Eisenparameter

• Transferrinsättigung > 45%

• Ferritin > 300ng/ml

2. Genanalyse (C282Y; H63D; S65C)

3. Leberbiopsie

• Quantitative Lebereisenbestimmung [µmol/g]

• Lebereisenindex (Lebereisen [µmol/g] / Alter) > 1.9

4. MRT

• (Semi-)Quantitative Lebereisenbestimmung

5. Fibroscan

• Bestimmung des Fibrosegrad

Fe[µmol/l] x0.5

Transferrin[µmol/l]

EASL Clinical Practical Guidelines, J Hepatol 2010

Initial

- Indikation bei Ferritin > normal (früh!)

- 1 Aderlass/ Woche (400-500 ml)

- 500 ml Blut = 250 mg Eisen

- Ziel-Ferritin: < 50 g/l

- Ferritin alle 3 Monate

Erhaltung (nach ca. 3-6 Monaten)

- 2-12 Aderlässe/Jahr: Ziel-Ferritin <50g/l

Therapie HH: Phlebotomie

S.A. Kinnier Wilson (1877-1937) Progressive Erkrankung des ZNS mit Leberbeteiligung Familiäre Häufung

Morbus Wilson

Seltene autosomal rezessiv vererbte Störung des Kupfer-stoffwechsels Mutation im Wilson‘s Disease Gen, einer Kupfer Transport P-type ATPase

ATP7B Wildtyp ATP7B mutiert

Membran

ZytoplasmaCOOH-

NH2-

Transmembran-Domänen Lumen

ATP-bindendeRegion

Hoch konservierte Motive

CPC

Morbus Wilson: ATPase 7B als krankheits- auslösendes Genprodukt

Kupfer-Akkumulation in Leber, Niere, Auge & ZNS

Klinik Morbus Wilson

• Leberkrankheit

• chronische Hepatitis

• Leberzirrhose

• Akutes Leberversagen (Hämolyse!)

• Degenerative ZNS Erkrankung

• Parkinson Syndrom (Tremor, Rigor)

• Dyskinesien

There is no single diagnostic test!

• Coeruloplasmin • reduziert bei 95% der Wilson Patienten • aber auch bei 20% der gesunden Träger erniedrigt

• Kupfer Ausscheidung im 24h Urin • >100ug/24h

• Kayser-Fleischer Ring • 50% bei Lebererkrankung • 98% bei ZNS Erkrankung

• Kupfergehalt in der Leber • >250ug/g

• Genetische Testung

Morbus Wilson: Diagnose

Rhodanin-Färbung

Kayser-Fleischer-Ring

Empfohlenes Vorgehen bei

der genetischen Diagnostik des Morbus Wilson:

PCR / Restriktionsverdau zur Detektion der H1069Q-Mutation

Sequenzielles Sequenzieren der Exone

Satellitenmarker, single nucleotide Polymorphismen

> 400 Mutationen im ATP7B-Gen sind Ursache für den Morbus Wilson

Ein einheitlicher Gentest ist somit nicht möglich

Morbus Wilson: Genetische Diagnostik

Unbehandelt progressiv und fatal Akutes Leberversagen: Leber-Transplantation Akuter neurologischer Wilson: Schlechte Prognose Chronische Form: Entkupferung

• D-Penicillamin und Trientene: erhöhen Kupfer- Ausscheidung im Urin

• Zink-Acetat: hemmt Kupfer Aufnahme im Darm

Morbus Wilson: Therapie

Hepatitis Akut-chronisch

Viral? Alkohol?

Medikamentös -toxisch?

Metabolisch?

Autoimmun?

Fettleber (NASH)?

Differentialdiagnose der Hepatitis

Autoantikörper bei Autoimmunhepatitis

•ANA Autoimmunhepatitis

•SLA

•SMA

•LKM

•AMA PBC (AMA M2, IgM)

•ANCA PSC (pANCA)

ANA

AMA

ANCA

(IgG)

Abklärung Overlap-Syndrome

Immunfluoreszenz

Typ 1

Typ 2

Autoimmunhepatitis: Histopathologie

Interface Hepatitis mit lymphoplasmozytischen Infiltrat

Plasmazell-Infiltration

Diagnostik autoimmuner Hepatitiden

Daran denken bei

Häufig jungen Frauen (70% 16.-30. LJ) mit

Hepatitischer Laborkonstellation

Ikterischen Episoden in der Anamnese

Kryptogener Leberzirrhose

Fehlender Nachweis einer infektiösen oder toxischen Ursache

Suspekte Befunde

Hohe Gammaglobuline (IgG)

Beweisend

Nachweis spezifischer Autoantikörper

Leberhistologie

Zirrhose

25%

Klinischer Verlauf der Autoimmunhepatitis

Spontanremission 20%

Akute Hepatitis

25-40%

Fulminant, Akutes

Leberversagen

Chronisch asymptomatisch

35-45%

Leberbiopsie: Diagnosesicherung

& Staging

70% Frauen, 16.-30. LJ

Fatigue Arthralgie

Früher Therapiebeginn

Prednison ± Azathioprin

ggf. Budesonid ± Azathioprin

Hepatitis Akut-chronisch

Viral? Alkohol?

Medikamentös -toxisch?

Metabolisch?

Autoimmun?

Fettleber (NASH)?

Differentialdiagnose der Hepatitis

Medikamentös-toxischer Leberschaden

Anzahl verschiedener Medikamente

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

%

0

2

4

6

8

10

12

N=6383 Patienten

1.3% der stationären Patienten haben eine medikamentös-tox. Hepatopathie!

Meier Y. Eur J Clin Pharmacol 2005

Medikament Gruppe n= Hep/Chol/gemischt

Amoxicillin/Clav Antibiotikum 59 22/16/21

Ebrotidine H2-Blocker 22 21/0/1

INH/RMP/PZA TB-Statika 22 15/5/2

Ibuprofen NSAID 18 8/1/9

Flutamide LH/RH-Agon. 17 11/1/5

Ticlopidin Thr.-Agg. 13 7/5/1

Diclofenac NSAID 12 10/2

INH TB-Statika 9 8/0/1

Phytopharmaka diverse 9 8/1/0

Nimesulide NSAID 9 7/2/0

Carbamazepin Antikonv. 8 4/1/3

Andrade RJ et al. Gastroenterology 2005

Lebertoxizität von Medikamenten

• Absetzen des Medikamentes!

• Spezifische Antidota:

- N-Acetylcystein für Paracetamol - evtl. auch non-Paracetamol

• Intensivmedizinische Behandlung, Lebertransplantation

Therapie toxische Leberschädigung

Medikamentös-toxischer Leberschaden

Paracetamol

TB-Statika (Isoniazid, Rifampicin, Pyrazinamid)

NSAIDs

Antidepressiva

Anti-HIV (Didanosin, Zidovudin, Stavudin, Ritonavir, Saquinavir)

Antimycotica (Terbinafin)

Antibiotika (Amoxicillin/Clav., Sulfonamide)

Germander, Cava cava

Chinese herbal mixtures

Cocain, Ecstasy

Orale Kontrazeptiva, Anabolika (Cholestase)

Glucuronat

UDP-glucuronyl-

transferase

Sulfotransferase

Zell- proteine

Cytochrom P450 2E1

Paracetamol

NAPQI

Glutathion-S- transferase

Metabolismus von Paracetamol:

Primärer Abbau (oben) Giftung zu NAPQI (unten)

Dosis Serumspiegel

Alkohol Akut: Kompetition Chron.: Induktion

Glutathion- Speicher

Akzidentelle Überdosis

n=21

Suizidale Absicht

n=50

Paracetamol-Dosis

11 +/- 7 g 24 +/- 22 g **

Chronischer Alkoholabusus

63 % 25 %**

GOTmax 7430 +/- 10309

(19-34720)

1501 +/- 3555**

(11-15890)

Leberkoma 33 % 6 %**

Letalität 19 % 2 %*

Schiodt NEJM 1997

Toxizität von Paracetamol nach versehentlicher bzw. suizidaler Überdosierung

Fragen ?