Ephedrin 83

Für d • n o r • i so• E p h e d r in geben die japanischen For• scher folgende Eigenschaften an:

Schmelzpunkt der Base 77.5 bis 78°. Schmelzpunkt des Hydrochlorids 180 bis JSlo. Optisches Drehungsvermögen des Hydrochlorids [a] ~ = + 42.35°.

Der Vergleich mit jenen Konstanten, welche oben für Cathin an• gegeben worden sind, deutet auf Identität der beiden Körper. Dies ist um so weniger überraschend, als das dmor•iso,Ephedrin bereits in einer anderen Pflanze, der chinesischen Ephedra (Ma Huang), von N a g a i und K an a o 7) und von Sidney S m i t h 8) aufgefunden worden war.

Um die chemische Natur des Cathins ganz sicherzustellen, wurde es einerseits verglichen mit d•nor•iso•Ephedrin, welches nach den An• gaben von N a g a i und K an a o synthetisch hergestellt worden war, andererseits mit dem Alkaloid, welches aus dem in der europäischen Ephedra vorkommenden /mor•Ephedrin durch Umlagerung über die Benzoylverbindung {nach K a n a o 9

)) gewonnen worden war. Der Vergleich der freien Basen wie der Hydrochloride, besonders

auch das fehlen einer Depression bei den Schmelzpunkten der Ge• mische, bewiesen die Identität des Alkaloids aus Catha edulis mit dmor,iso•Ephedrin.

Auch die Absorptionsspektren im ultravioletten Licht, welche bei den wässerigen Lösungen der Hydrochloride beider Basen von Herrn Dr. Z im a aufgenommen wurden, beweisen die Identität. Sowohl aus den Spektrogrammen wie aus den Registrierkurven geht hervor, daß die Maxima an der gleichen Stelle liegen und gleiche Intensität besitzen (vgl. Abbildungen).

Ober weitere Alkaloide der Catha edulis hoffe ich später be• richten zu können.

334. Hermann Emde:

Ephedrin.

Zusammenfassende übersieht nach einem Vortrage, gehalten am 15. November 1929 in der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft zu Berlin.

(Eingegangen am 9. Dezember 1929.)

Kommt heute ein Arzneimittel neu in den Handel, so begleiten es vor allem die besten Wünsche der Erfinder und Hersteller, weiter in erster Linie Angaben, wogegen es helfen soll: die Indikationen. Der Zusammenhang zwischen den Wünschen und den Indikationen ist meistens daran kenntlich, daß die Indikationen möglichst breit ge• wählt werden. Aber die nüchterne Praxis engt diese Indikationsbreite

7) Journ. pharmac. Soc. Japan 48, 101. s) Journ. ehern. Soc. London 1928, 51. 9) Journ. pharmac. Soc. Japan 1927, 17.

6*

84 Hermann Emde

nach einem gewissen Anfangserfolge in der Regel schnell ein und reduziert sie oft genug auf Null.

Doch als Ausnahme von dieser Erfahrungsregel gibt es auch einige Fälle, wo unvollständige Kenntnis der therapeutischen Eigen• schaften eines neuen Arzneimittels anfangs die Indikationsbreite zu eng wählen ließ, und erst die fernere Entwicklung weitere lndi• kationen und damit vermehrte Anwendung ergab. Ein solcher Aus, nahmefall liegt vor im E p h e d r i n. Einzigartig ist er insofern, als sowohl Entdeckung wie Einführung als Arzneimittel mit anfangs zu enger Indikationsbreite, ja selbst die Entdeckung neuer Indikationen nach einem Menschenalter, daraus resultierten, daß sich in gewissen Persönlichkeiten zwei grundverschiedene Kulturkreise schnitten: der altehrwürdige chinesische mit dem jüngeren europäischen.

Denn Ephedrin, ein Alkaloid aus der chinesischen Droge Ma Huang, wurde 1887 entdeckt von dem japanischen Chemiker W. N. Na g a i, der damals Assistent bei A. W. Hofmann in Berlin war, und im gleichen Jahre von seinem Landsmann Mi ur a (1887) als Mydriaticum 1) in den Arzneischatz eingeführt. Fast ein Menschenalter lang wurde es nur ein wenig in der Augenpraxis benutzt, bis seine chemische Konstitution erforscht war und der chinesische Pharmakologe Ch e n (1924), in Nordamerika tätig, aus der formalen Ähnlichkeit der Konstitutionsformel des Ephedrins mit der des Adrenalins, und in Kenntnis der vielseitigen Anwendung der Ma•Huang,Droge, auf adrenalinähnliche Indikationen schloß und in sorgfältigen Experimentalarbeiten die Grundlage schuf für die heutige breite Anwendung des Ephedrins.

Während der Verbrauch von Ephedrin noch vor wenigen Jahren geringer war als der des Skopolamins, kommt er heute dem des Kokains etwa gleich und wird ihn voraussichtlich bald über• flügelt haben, zumal Ephedrin auch als Genußmittel benutzt werden kann. Welche Zunahme der Anwendung das schon jetzt bedeutet, zeigt die folgende Zusammenstellung des Jahresverbrauchs der be• kannteren Alkaloide nach jüngsten statistischen Unterlagen:

Jahr es v erb rau c h de r b e k a n n t er e n A 1 k a I o i d e.

Chinin Koffein Strychnin Morphin 2)

Kokain2) . Skopolamin

rund 600 000 kg rund 350 000 kg rund 40 000 kg

12 bis 20 000 kg 3 bis 10 000 kg

25 kg

1) Nach Ch e n un,d Pot h (1929) soll Ephedrin nur bei Kaukasiem die Pupille erweitern, aber nicht bei Mongolen und Negern. Bewahrheitet sich das, so ist die Entdeckung der mydriatischen Wirkung doppelt merkwürdig, weil sie ein Japaner in Europa machte.

2) Wegen der Verwendung als Rauschgifte weichen hier die statistischen Angaben erheblich voneinander ab; die höheren sind aus dem gleichen Grunde die wahrscheinlicheren.

Ephedrin 85

A. S t a m m d r o g e. Seit vielen Jahrtausenden wird im chinesischen Sprachgebiet die

Droge Ma Huang z. B. als schweißtreibendes Mittel bei Erkältungs. krankheiten, aber auch sonst stark benutzt. Die Wertschätzung war in alten Zeiten so hoch, daß Steuern mit der Droge entrichtet werden durften.

Nach Tang (1929) heißt Ma „adstringierend", Huang „gelb", wobei es zweifelhaft ist, ob sich die Farbbezeichnung auf die grün• gelbe Farbe der Droge oder auf die braungelbe Farbe des Infuses bezieht.

Man unterscheidet von jeher zwei Sorten Ma Huang: Mupen•Ma• Huang, von Ephedra equisetina Bunge, mit etwa 2% Ephedrin, wenn im Herbst gesammelt, und Tsaopen • Ma • Huang, von Ephedra sinica Stapf oder nach neuestem Befunde von Ephedra Shennungiana Tang spec. nov. (Tang 1929), mit etwa 1.3% Ephedrin.

Mupen.Ma•Huang ist eine holzige Droge und wird kaum expor• tiert. Tsaopen•Ma•Huang ist eine krautige schachtelhalmähnliche Droge und diejenige Sorte, die am meisten verschifft wird, und die zur Fabrikation des natürlichen Ephedrins dient. 1885 wurden etwa 80 000 kg, 1928 schon fast 300 000 kg aus China exportiert; neuerdings wird auch indische Ephedra zur Ephedrinfabrikation herangezogen.

Diese Ephedraarten kommen massenhaft vor auf trockenen Berg„ hängen in mäßiger Höhe vom Himalaya über Tibet bis zu den Mittel" provinzen Chinas, die zur Zeit das Hauptproduktionsgebiet bilden.

Auch Ephedra vulgaris des Mittelmeergebietes, die in Wallis als var. helvetica und bei Budapest nahe an das deutsche Sprachgebiet her• anreicht, führt Ephedrin, doch ist das Vorkommen zu spärlich, als daß sie für Ephedrinfabrikation in Frage käme. Anbauversuche in Marokko scheinen nicht über das Anfangsstadium hinauszukommen.

Im übrigen enthalten die etwa 60 Ephedraarten, die der heutigen Flora der Erde angehören, kein EP-hedrin, soweit bekannt.

Dagegen soll in Catha edulis (Celastraceen) Ephedrin vorkommen. Die Ephedraarten bilden zusammen mit Welwitschia und Gnetum

die Familie der Gnetaceen, die im botanischen System früher bei den Koniferen nahe den gleichfalls alkaloidhaltigen Taxaceen geführt wurden, jetzt aber als selbständige Gruppen zwischen Koniferen und Cycadeen gelten.

Die Gnetaceen sind eine sehr alte Gruppe, die in früheren Erd• epochen eine weit größere Rolle spielten als heute.

. Ob das morphologische Alter der Stammpflanzen mit dem relativ einfachen Bau des Ephedrinmoleküls in Zusammenhang gebracht werden darf, ist eine offene 1Frage; man kann das Ephedrin geradezu als unfertiges Isochinolinderivat betrachten; vgl. folgenden Abschnitt.

B. K o n s t i t u t i o n d e s E p h e d r i n s. Ephedrin, C10H1aON, ist die Linksform des niedrigdrehenden

Antipodenpaares des l•Phenyl•2•methylaminopropanols (1). C6H5 ·CH· CH· CH3

1 1 Otf NH,CH 3

86 Hermann Emde

Man kann es ebensogut zu den biogenen Aminen wie zu den Alkaloiden rechnen. Wie andere biogene Amine, vor allem Adrenalin, gehört es zu den sympathomimetischen Basen, von denen die folgende Zusammenstellung einige markante zeigt:

CH·OH

/ÜJ.AlcH-CHs ' NH

CHs Ephedrin

rx;fH, '-/ /NH

CH·OH

HOÜ/)'-CH 2

HO NH CH3

Adrenalin CH„

Tyramin

('('f H ·NH2

CH2 Tetrahydro•lsochinolin

"/''-/CH2 CH2

Tetrahydro• ß•N aphthylamin

Diesen sympathomimetischen Basen ist gemeinsam die ß„Stellung einer Aminogruppe in alipathischer oder alizyklischer Seitenkette zu einem aromatischen Kern. Sie wirken auf den Sympathikus so, daß sich die Blutgefäße verengern, und infolgedessen der Blutdruck steigt.

So einfach der Bau des Ephedrins ist, verglichen mit dem anderer Alkaloide, so ist doch die Konstitutionsermittlung nicht einfach ·ge„ wesen, weil sich hier Möglichkeiten der Strukturisomerie und der Stereoisomerie vereinigen. .

Außer Ephedrin kommt in der Pflanze auch P s e u d o " e p h e drin, gleichfalls C10H110N, vor, nicht nur als Begleits alkaloid, sondern zuweilen, je nach nicht näher bekannten Umständen, als Hauptalkaloid. Beide Basen geben bei sehr gelinder Oxydation Benzaldehyd, Methylamin und Oxalsäure, und enthalten als funktio:11 nelle Gruppen eine Hydroxyl„ und eine Methylaminogruppe in der Seitenkette. Da die beiden Basen und ihre Derivate beträchtlich von" einander verschieden sind:

Schmelzpunkt [ci]o

Ephedrin 1 Pseudo Ephedrin 1 Pseudo

Freie Base .. 400 1180 - (1)

1

53° Chlorhydrat . . 216° 176° -36° 620 Bromhydrat . . 205° 1791' -320 600 Chloroplatinat . 186°

1 Chloraurat . . 128-131°

hat man sie lange Zeit für strukturisomer gehalten und geglaubt, daß bei der Umlagerung des Ephedrins zu Pseudoephedrin und umgekehrt (durch Erhitzen mit Salzsäure) eine Hydroxylgruppe wandert.

Ephedrin 87

Zwar haben Ladenburg und Oe l s c h läge l (1889) schon früh für Pseudoephedrin die richtige Konstitutionsformel (VIII) ver• mutet, aber für Ephedrin kamen noch 1904 folgende neun KonsU. tutionsformeln in Frage ~F o u r n e au):

C6Hö·CH-CH2·CH 2 C6H5 • CH2 ·CH· CH2 I. 1 1 II. 1 I

OH NH-CH 3 OH NH·CH 3

C6H5 •C(CH 8) · CH2 C8H5•C{CHs)·CH2 III. 1 1 IV.

1 "' OH NH-CH 3 NH-CH 3 OH

CsHs·CH 2·CH·CH2·0H C8H5 ·CH-CH 2 ·CH2 V. 1 VI. 1 l

NHCH 3 NH·CH 8 0H

C6H6 -CH · CH-CHa C6H5 ·CH· CH· CH3 VII.

1 "'

VIII. 1 1 NH-CH 3 0H OH NHCHa

IX. C6H5 ·CH·CH2·0H

!

CH 2 -NH·CHs

Emde (1907) erkannte, daß die Voraussetzung der Struktur• isomerie irrig war und daß Ephedrin und Pseudoephedrin stereoisomer, und zwar diastereomer sind. Damit schieden von den obigen neun Strukturformeln außer (VII) und (VIII), den beiden einzigen, die zwei asymll)etrische Kohlenstoffatome enthalten, alle übrigen aus.

Der Nachweis, daß (VIII) die gemeinsame Konstitutionsformel für Ephedrin und Pseudoephedrin ist, wurde zuerst durch Abbau erbracht:

E. Schmidt und Go ehr in g (1909) fanden, daß die Chlor• hydrate des Ephedrins und des Pseudoephedrins sich thermisch in Methylaminochlorhydrat und Phenyl• äthyl • keton (X) spalten, hielten aber mit Recht die a•Stellung der OH,Gruppe damit noch nicht für bewiesen. Erst als E m de und Run n e aus dem Chlor, hydrat des synthetisch von ihnen dargestellten Aminoalkohols (VII; d,l • a • I so e p h e drin) bei gleicher Behandlung Benzyhncthylketon (XI) erhielten,

C6H0 ·C·CH 2 ·CH 3 X. II

0 Phenyläthylketon (Propiophenon)

XI.

Benzylmethylketon (Pheny laceton)

war der erste zwingende Beweis für die Konstitution des Ephedrins und des Pseudoephedrins als diastereomerer Formen des l,Phenyb 2,methylamino•propanols,l (Formel VIII) geschlossen (Emde 1910).

88 Hermann Emde

Synthesen erbrachten die Bestätigung für diesen Konstitutions• beweis durch Abbau:

I. Als erster 3) synthetisierte Eberhard (1915, 1920) rac. Ephe, drin und rac. Pseudoephedrin, ohne allerdings in die optischen Anti• poden zu spalten. Vom Propiophenon (X) ausgehend, benutzte er die• selbe Methode, die E m d e und R u n n e für die Synthese von rac. I so e p h e d r in (Formel VII), ausgehend vom Phenylaceton (XI), ausgearbeitet hatten: Propiophenon wird zu Brom•propiophenon bromiert, dieses mit Methylamin zu Methyl,amino,propiophenon um• gesetzt, und dieses Aminoketon zum rac. Ephedrin bzw. Pseudoephe• drin reduziert.

Reduziert man dabei analog E m d e und Run n e mit Natrium• amalgam, so entsteht überwiegend rac. Pseudoephedrin, reduziert man aber katalytisch analog der Reduktion von Amino.azeto•phenon nach Mann ich mit einem Platinmetall oder, wie später von E. Merck gefunden wurde, mit Nickel als Katalysator, so entsteht fast ausschließlich rac. Ephedrin.

Dieser Unterschied im Reduktionseffekt zeigte sich auch bei späteren Synthesen und ist auffällig.

II. Spät h und G ö h ring (1920) waren die ersten, welche nicht nur (+)•Pseudoephedrin und (-)•Ephedrin, sondern auch (-)•Pseudo• ephedrin und (+),Ephedrin, synthetisch über die /• und d•Bitartrate aus rac. Pseudoephedrin darstellten. Das erforderliche rac. Pseudo• ephedrin synthetisierten sie wie folgt:

Propionaldehyd wird zu a•Brompropionaldehyd bromiert, dieser mit methylalkoholischer Bromwasserstoffsäure zum Bromazetal azeta• lisiert, hier das sekundär eingeführte Brom mit Phenylmagnesium, bromid (G r i g n a r d) gegen Phenyl, das primär eingeführte Brom mit Methylamin gegen die Methylaminogruppe ausgetauscht, so daß rac. Ü•MethyJ.pseudoephedrin entsteht, und das Methoxyl durch Erhitzen mit konzentrierter wässeriger Bromwasserstoffsäure zur Hydroxyl• gruppe aufgespalten:

C6H5 ·CH· CHBr · CH 3

1

NH,.CH 3

C6H5 ·CH-CH-CH 3

1 "' OCHa OCH 3 NH·CH 3

C6H0 • CH· CH· CH3

1 1 OH NHCH 3

3) Vgl. jedoch Na g a i, unter Abschnitt V.

HBr

Ephedrin 89

III. Späthund K o 11 er (1925) gaben später folgende einfachere Synthese für rac. Pseudoephedrin:

a•Phenylpropylen addiert Brom zu 1,Pheny!.1,2,dibrompropan, tauscht mit Methylalkohol das a,ständige Brom gegen Methoxyl aus und wird im übrigen wie unter II in rac. Pseudoephedrin übergeführt:

Br CH,OH C6Hs·CH: CH-CH 3 ----- C6Hr,·CHBr·CHBr·CHs ---~

NH,CH 3 •

C6H5 ·CH·CHBr·CH 3 -----+- usw. wie II 1

OCH 3

IV. Aus neuester Zeit stammt eine elegante Synthese für rac. Ephe, drin, die fast gleichzeitig von M ans k e und Johnson (1929) und von Ski t a und K e i 1 (1929) veröffentlicht wurde. Gleiche Moleküle. I,Phenyl,1,2,propandion und Monomethylamin, in alkoholischer Lösung katalytisch reduziert, gehen in einer Operation in rac. Ephedrin mit sehr wenig rac. Pseudoephedrin über. Dabei ist als Zwischenprodukt wahrscheinlich eine Schiffsehe Base aus Methylamin und der ß,Keto, gruppe anzunehmen:

NH,CH 3

~ [C 6Hr,·CO·~·CHs]

NCH 8

C6H,·CH·CH-CH 8 0

J 1 OH NHCH 3

M an s k e und Johnson spalteten das rac. Ephedrin mit /,Mandelsäure in die optisch aktiven Antipoden; die Spaltung verläuft glatter als die mit 1, und d,Weinsäure nach Abschnitt II.

V. W. N. Na g a i, der Entdecker (1887) des natürlichen Ephe• drins, veröffentlichte mit S. K an a o (1929) folgende Synthese, die aber schon zuvor in ausländischen Patenten festgelegt wurde:

Benzaldehyd wird mit Nitroäthan alkalisch zu I,Phenol.l,oxy• 2-nitropropan kondensiert. Die Nitrogruppe wird mit Zinkstaub• Essigsäure zur Hydroxylaminogruppe reduziert, diese mit Form• aldehyd in die Methylennitrongruppe übergeführt, und diese mit Zinkstaub,Essigsäure zur Methylaminogruppe reduziert:

"· ---~ C6H5 ·CH· CH -CH 3

1 1 OH NHOH

CH00 2H, ---;i,.. C6H5 • CH· CH ,CH 3 ---• C6H5 • CH· CH· CH 3

1 1 1 1 OH NOCH 2 OH NHCH 3

So entstehen rac. Ephedrin und rac. Pseudoephedrin nebenein• ander. Beide wurden über die Bitartrate in die optischen Antipoden gespalten.

90 Hermann Emde

VI. E. F o ur n e au (1929) kondensierte Benzol mit Brom• pionylbromid und Aluminiumbromid zum Brompropiophenon C11H1 . CO . CHBr . CHa und stellte hieraus analog Abschnitt I rac. Ephedrin dar, das er mit optisch aktiver Phenyl,methyl.glyzin•amido• arsinsäure in die optischen Antipoden spaltete.

C. K o n f i g u r a t i o n d e s E p h e d r i n s. Der Konfigurationsbeweis (Emde 11907, 19291) für Ephedrin und

seine Stereomeren wurde auf Grund des Prinzips der optischen Super• position geführt.

Das molekulare Drehungsvermögen [M] eines gelösten optisch aktiven Kostenstoffderivates mit mehreren asymmetrischen C,Atomen setzt sich additiv zusammen aus dem Drehungsvermögen der einzelnen asymmetrischen C,Atome.

Bezeichnet man für Ephedrin und seine Stereomeren das Drehungsvermögen der beiden asymmetrischen C•Atome mit algebras= ischen Zahlenzeichen, und zwar für das a•C•Atom (mit der OH• Gruppe) mit a, für das ß•C•Atom (mit der NH. CHa•Gruppe) mit b, so lassen sich die optisch.aktiven Stereomeren des Ephedrins dar• stellen durch die Symbole I bis IV

+a -a +a -a I. I II. 1 III. 1 IV. 1

+b -b -b +h

und die beiden (inaktiven) Racemformen durch I + II und III+ IV. I und II sowie III und IV bilden je ein Antipodenpaar. I dreht

ebenso stark wie II, nur entgegengesetzt, und III ebenso stark wie IV, nur entgegengesetzt. Aber der absolute Wert des Drehungsvermögens von I und II ist höher als der von III und IV, denn in I und II drehen die beiden asymmetrischen C•Atome a und b jeweils gleichsinnig, in III und IV jeweils in entgegengesetztem Sinne. Ihr Drehungswert addiert sich also in I und II, aber subtrahiert sich in III und IV.

Also gehört von den beiden in der Natur vorkommenden Stereos meren des Ephedrins das mit dem höheren absoluten Drehungsver• mögen, nämlich Pseudoephedrin, zu I, II, dasjenige mit dem niedri• geren, nämlich Ephedrin, zu III, IV.

Nun ist für das Chlorhydrat des natürlichen (-),Ephedrins in wässeriger Lösung

[M]:g= - 72°

und für das Chlorhydrat des natürlichen (+)•Pseudoephedrins [M]2g" = + 1250

Für die zugehörigen synthetischen Spiegelbilder, nämlich {+),Ephedrin und (-)•Pseudoephedrin, gelten jeweils dieselben absoluten Werte, nur mit entgegengesetztem Vorzeichen.

Also wird das rechtsdrehende natürliche Pseudoephedrin durch Symbol I dargestellt, und das linksdrehende natürliche Ephedrin ent• weder durch Symbol III oder durch Symbol IV, je nachdem ob gilt: a < b, oder a > b. Diese letzte Wahl läßt sich so treffen:

Ephedrin

Desoxyephcdrin C6H:;·CH 2 ·CH-CH 3 ,

1 H N<ctt 3

91

läßt sich durch Reaktionen, bei denen. Umlagerungen am ß•C•Atom ausgeschlossen sind, sowohl aus natürlichem ( + )•Pseudoephedrin wie aus natürlichem (-)•Ephedrin darstellen und zeigt für das Chlor, hydrat in wässeriger Lösung

[MJt"=+JJO

Dieser W crt liegt so tief unter dem entsprechenden halben W crt für natürliches Pseudoephedrinehlorhydrat, daß daraus folgt:

a > b. Also gehört Symbol IV zum natürlichen Ephedrin, und Ephedrin und Pseudoephedrin sind epimer in bezug auf das a•C,Atom.

In der Schreibweise von E. F i s c h e r sind demnach die Kon• figurationsformeln für natürliches Ephedrin und Pseudoephedrin:

HO--H

CH 3-NH--H

CH 3

nat. (-)=Ephedrin

C6H,,

H_[-OH 1

CHa·NH-1-H

CH 3

nat. ( +) = Pcudsoephedrin

Bei beiden natürlichen Basen ist also die Konfiguration am ß•C•Atom gleich, und sie unterscheiden sich nur durch die verschiedene räumliche Lagerung der Substituenten am a,C,Atom, oder, anders aus• gedrückt, durch die verschiedene räumliche Lage der Hydroxylgruppe.

Die Bestimmung der Konfiguration hat in diesem Falle auch praktisches Interesse, weil die verschiedenen Isomeren verschieden wirksam sind.

Daraus erwächst die bis heute ungelöste Aufgabe, die synthe• tisehen racemischen Epedrine des Handels (Ephetonin von Merck und rac. Ephedrin von Höchst) auf einfache Weise auf das weniger wirksame rac. Pseudoephedrin zu prüfen.

Für das naturelle (-),Ephedrin ist der Nachweis des weniger wirksamen ( + )•Pseudoephedrins leichter, da man hier den Polari• sationsapparat zu Hilfe nehmen kann.

D. 1F a b r i k a t i o n d e s n a t ü rl i e h e n (-) • E p h e d r i n s.

Die Fabrikation des natürlichen (-)•Ephedrins aus Ma,Huang, Droge befolgt grundsätzlich die :gleiche Methode wie folgende Analysenmethode:

100 g gepulverte Droge mischt man sorgfältig mit 10 ccm Wasser und 50 g Kaliumkarbonat. Das Gemisch läßt man 5 Stunden lang

92 Hermann Emde

stehen. .Man perkoliert es dann mit Chloroform und schüttelt es vier• mal mit je 500 ccm Chloroform aus, wobei man den ersten drei Portionen Chloroform 20, 10 und 5 ccm konz. Ammoniakflüssigkeit beimischt. Die vereinigten Chloroformauszüge bringt man auf .20 ccm, fügt 4 ccm Äther hinzu und schüttelt mit hinreichend n/1 Salzsäure und so viel Wasser aus, daß•das Volumen des gesamten salzsauren Auszuges 150 ccm beträgt. Man reinigt ihn, indem man ihn dreimal mit je 5 ccm eines Gemisches aus 1 Teil Äther und 2 Teilen Chloro• form wäscht. Dann löst man 50 g Kaliumkarbonat darin auf und extrahiert die Basen mit 75, 50 und 25 ccm Chloroform. Die Chloro• formauszüge werden filtriert, das Chloroform bei niedriger Tempera• tur verjagt, der Rückstand in 2 ccm absolutem Alkohol gelöst mit n/io Salzsäure gegen Methylrot titriert; 1 ccm n/io HCl = 0.0165 g Ephedrin.

Die Extraktion der Droge im großen ersetzt das bei der Analyse benutzte Kaliumkarbonat durch billigere Alkalien, wie Ätzkalk oder Soda, und das Chloroform durch billigere Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol. Das so extrahierte Roh•Alkaloid wird gereinigt, indem man es als Chlorhydrat, weniger gut als Sulfat oder Oxalat aus Wasser oder Alkohol umkristallisiert; Ephedrin ist in Form dieser Salze schwerer löslich als Pseudoephedrin und die sonstigen Begleit,, alkaloide. Als freie Base ist aber Ephedrin in Äther und besonders in Azeton leichter löslich als Pseudoephedrin. Die Mutterlaugen werden daher so aufgearbeitet, daß abwechselnd Salze und freie Basen kristallisiert werden; in den letzten Mutterlaugen reichern sich die seltenen Nebenalkaloide an, die höhere oder niedrigere Methylierungs. stufen des Ephedrins darstellen.

Das bei der Fabrikation nebenher gewonnene Pseudoephedrin kann man in Ephedrin umlagern, indem man das Chlorhydrat mit der zehnfachen Menge 25%iger Salzsäure 24 Stunden lanjl auf 1008 erhitzt. Die Umlagerung ist nie vollständig, sondern führt über das Chlorid

C6H5 ·CH·CH·CH 8

1 1 H Cl N<ctts

zu einem etwa hälftigen Gleichgewicht zwischen Ephedrin und Pseudo• ephedrin, da nur das a•C•Atom (mit der OH.Gruppe) racemisiert wird. Stereochemisch handelt es sich also hier nicht um eine eigent• liehe Racemisierung mit intermediärer Keto•Enol•Umlagerung, sondern um Wald e n sehe Umkehrung und partielle Racemisierung eines Chlorsubstitutionsproduktes nebst nachfolgender Hydrolyse (Emde 1929).

E. F a b r i k a t i o n d e s s y n t h e t i s c h e n E p h e d r i n s. E. M e r c k, Darmstadt, stellt seit einigen Jahren das Chlorhydrat

des synthetischen r a c. Ephedrins unter dem Namen E p h et o n in aus Propiophenon (Formel X) grundsätzlich nach dem Verfahren von Eberhard (s. B, I) her. Wie in der Technik üblich, wird als Kataly•

Ephedrin 93

sator für die Reduktion der Keto, zur Karbinolgruppe kein Platin, metall, sondern Nickel verwandt.

I. G. Farbenindustrie (Werk Höchst) stellt seit etwa einem Jahre r a c. Ephedrin nach einem ähnlichen Verfahren her, setzt das Brompropiophenon aber nicht mit Methylamin, sondern mit Methylbenzylamin um. Bei der nachfolgenden katalytischen Reduktion des so erhaltenen tertiären Aminoketons wird nicht nur die Keto• gruppe zur Aminogruppe reduziert, sondern gleichzeitig auch, so wie bei der Emde sehen Spaltung von quartären Ammoniumverbin, dungen mit Natriumamalgam, der Benzylrest als Toluol vom Stick• stoff abgelöst. Die Reaktionsfolge ist also:

Ganz neuerdings bringen die Rhön e •Po u 1 e n c ,Werke syn, thetisches optisch,aktives (-)•Ephedrin in den Handel, das nach dem Verfahren von E. F o u r n e au (Abschnitt B, VI) hergestellt wird.

F. E i g e n s c h a f t e n de s E p h e drin s.

Ephedrin, natürliche /,Form, freie Base, C10H150N, H20, Schmp. 39.5 bis 40°, leichtlöslich in Alkohol, Äther, Chloroform und Wasser. Ch 1 o r h y d rat, C10H150N, HCl, Schmp. 216°, (a] i,~ == -36° für etwa 5%ige wässerige Lösung, löslich in Wasser, Alkohol, Chloroform, fast unlöslich in Äther.

Ra c e m form, C10H1,0N, Schmp. 73 bis 74°, Ch 1 o r h y d rat (E p h et o n in, r a c. Ephedrin) C10H150N, HCl, Schmp. 188.5 bis 189.5°, optisch inaktiv.

Pseudoephedrin, natürliche d,Form, freie Base, C10H150N, Schmp. 118°, [a] ',~ = + 53° für etwa 5%ige alkoholische Lösung, Ieichtlöslich in Alkohol, Äther, Chloroform, fast unlöslich in Wasser; Ch 1 o r h y d rat, C10H150N, HCI, Schmp. 176°, (a] 2J = + 62° für etwa 5%ige wässerige Lösung, sehr leicht löslich in Wasser, Alkohol, Chloroform, fast unlöslich in 2\ther.

Ra c e m form, C10H15QN, Schmp. 118°, für das Chlorhydrat 164°, optisch inaktiv, sonstige Eigenschaften wie die der natürlichen d,Form.

G. An w e n dun g.

Ephedrin hat ähnliche Wirkungen wie Adrenalin, ist aber als Nichtphenol widerstandsfähiger gegen Oxydation, darf daher in l.ieißer wässeriger Lösung sterilisiert werden, ist anhaltender in der Wirkung, weniger giftig und kann per os genommen werden. Einzel. .gabe, für Erwachsene 0.05 g. Anwendungsformen: Lösungen, Pulver, Tabletten, Salben, Stuhlzäpfchen. Indikationen: Hypotonien,

94 Hermann Emde

Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Urticaria, Serum,Exanthem, Quinckesches ödem, chronische Bronchitis und Emphysem, essentielle Dysmenorrhöe, Ekzem, Rhinitus vasomotoria, Röntgenkater, Ad~ms• Stokessche Krankheit, Chokzustände bei Gelbfieber, Nerven, schmerzen bei Lepra. Schließlich wird Ephedrin in der Augenbeil, kunde als Mydriaticum und bei Morphinentziehung zur Verhütung von Ausfallerscheinungen und zur Entgiftung von Scopolamin benutzt.

* H. Bi b I i o g r a p h i e.

Y. A i r i l a, Ober die Einwirkung verschiedener Erregungsmittel der Großhirnrinde auf den Chloralhydratschlaf. Arch. intern. Pharmakodynamie 23, 453 (1913).

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