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1 Herz: Herzglykoside Nitrate Calcium-Antagonisten Antiarrhythmika Definition Herzinsuffizienz ist eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit aufgrund einer nachweisbaren kardialen Funktionsstörung WHO Unter Herzinsuffizienz versteht man die Unfähigkeit des Herzens, eine dem Bedarf der Peripherie und dem venösen Angebot entsprechende Förderleistung zu erbringen. E. Braunwald Die chronische Herzinsuffizienz stellt ein komplexes klinisches Syndrom dar, das durch eine Funktionsstörung des Herzens bedingt ist, und durch hämodynamische, renale und neurohumorale Kompensationsmechanismen charakterisiert ist M. Packer

Herzglykoside Nitrate Calcium-Antagonisten Antiarrhythmika · 1 Herz: Herzglykoside Nitrate Calcium-Antagonisten Antiarrhythmika Definition Herzinsuffizienz ist eine eingeschränkte

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Herz:

HerzglykosideNitrate

Calcium-AntagonistenAntiarrhythmika

Definition

Herzinsuffizienz ist eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit aufgrund einer nachweisbaren kardialen Funktionsstörung

WHO

Unter Herzinsuffizienz versteht man die Unfähigkeit des Herzens, eine dem Bedarf der Peripherie und dem venösen Angebot entsprechende Förderleistung zu erbringen.

E. Braunwald

Die chronische Herzinsuffizienz stellt ein komplexes klinisches Syndrom dar, das durch eine Funktionsstörung des Herzens bedingt ist, und durch hämodynamische, renale und neurohumorale Kompensationsmechanismen charakterisiert ist

M. Packer

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Herzinsuffizienz

NYHA-Klassifizierung der klinischen Symptomatik der Herzinsuffizienz

• NYHA I: Patienten mit Herzerkrankung, aber ohne Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit

• NYHA II: Geringe Einschränkung der Leistungs-fähigkeit, Beschwerden nur bei stärkerer Belastung

• NYHA III: Deutliche Einschränkung der Leistungs-fähigkeit, Beschwerden bei gewohnter körperlicher Tätigkeit - keine Beschwerden in Ruhe

• NYHA IV: Beschwerden in Ruhe, i.d.R. keine körperliche Belastung mehr möglich, meist Bettruhe (Mortalität » 50%/Jahr)

Epidemiologie

•Jährlich ca. 200 000 Neuerkrankungen•Folgekosten ca. 1% der Gesamtausgaben des

Gesundheits-Systems•2-Jahresüberlebensrate bei NYHA I-II: 80-90 %

NYHA III-IV: 25 %

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Herzinsuffizienz

Ursachen der Herzinsuffizienz

• Schädigung des Myokards – Ätiologie z.B. KHK, Myokardinfarkt, Entzündungen

• Chronische Druck- oder Volumenbelastung– Ätiologie z.B. Hypertonie, Aortenklappenstenose,

Taschenklappeninsuffizienz

• Akute Druck- oder Volumenbelastung– Ätiologie z. B. Lungenembolie, hypertensive Krise,

Mitralinsuffizienz

• Rhythmusstörungen– Ätiologie z.B. chronisches Vorhofflimmern

• Behinderung der Ventrikelfüllung– Ätiologie z.B. Tamponade, AV-Klappenstenose

Krankheitsentitäten und Symptome der Herzinsuffizienz

Systol.-diastol. Herzinsuffizienz

Rechtsherzinsuffizienz:• Stauung des Blutes im grossen Kreislauf

- (Knöchel-)ödeme- Aszites- Stauungsleber- Stauungsproteinurie- Nykturie - Mobilisierung d. Ödeme

Akute Linksherzinsuffizienz:• Stauung d. Blutes in Lungenstrombahn

- Lungenödem- Asthma cardiale

Chronische Linksherzinsuffizienz:- Dyspnoe - Orthopnoe- Zyanose

Links-/Rechtsherzinsuffizienz- Globalinsuffizienz

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Herzinsuffizienz

Prinzipien der Behandlung der Herzinsuffizienz

•Kausale Therapie

- Behandlung der Hypertonie

- Korrektur der Klappenfehler

- Behandlung der Myokardischämie

- Behandlung der Rhythmusstörungen

•Kontrollierte Bewegungstherapie, Gewichtsreduktion, natriumarme Diät

•Symptomatische Pharmakotherapie

Circulus vitiosus der chronischen Herzinsuffizienz

Neurohum. Aktivierung:Sympathikotonus ›RAA-System ›Vasopressin ›

PeriphereVasokonstriktion ›Flüssigkeitsretention ›

LV-Pumpleistung fl

Linksventrikuläre Insuffizienz

Nachlast ›Vorlast ›

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Therapie der Herzinsuffizienz

Steigerung der Kontraktilität

Physiologisch

• Katecholamine- Positiv inotrop- Positiv chronotrop

Pharmakologisch

• Herzglykoside• Katecholamine• PDE-III-Inhibitoren

Angriffspunkte positiv inotrop wirksamer Arzneimittel

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Wirkungsmechanismus der Herzglykoside

Hemmung der Na+/K+-ATPase bewirkt: - Anstieg der intrazellulären Na+-Ionenkonzentration- Abnahme der intrazellulären K+-Ionenkonzentration

fi Ca2+-Auswärtstransport durch Na+/Ca2+-Austauscher fl

Elektromechanische Kopplung der Herzmuskelzelle

• Erregungsprozess löst Kontraktion der Myokardfaser aus fi Elektromechanische Kopplung

• Aktionspotential und Kontraktion:- Triggereffekt: Auslösung der Kontraktion durch (Ca2+-getriggerte)

Freisetzung von Ca2+ aus intrazellulären Depots- Auffülleffekt: Mit Relaxation einhergehende Bereitstellung von Ca2+ in

den intrazellulären Speichern für folgende Kontraktion

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Wirkungsweise von Ca++ bei der Aktivierung der kontraktilen Proteine

Pflanzlicher Ursprung herzwirksamer Glykoside( Herzglykoside)

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Zuckerfreier Anteil der Herzglykoside (Genin, Aglykon)

HO

CH3

OHCH3

OH

O

O

Digoxigenin Digitoxigenin

Träger der pharmakologischen Wirkung• Ringe A-B-C-D cis-trans-cis verknüpft (Sesselform; ausser bei Scilla-Glykos.)• 17ß-Position a,b-ungesättigter g-Lactonring (Cardenolid-Reihe)• 17ß-Position a,b- g,d-doppelt ungesättigter d-Lactonring (Bufadienolid-Reihe)• Hydroxylgruppen in 3ß- und 14ß-Stellung• Zuckerreste über 3ß-Hydroxylgruppe glykosidisch verknüpft• Zuckerreste partialsynthetisch teilweise acetyliert oder methyliert

HO

CH3

CH3

OH

O

O

HO

CH3

CH3

OH

O

O

Scillarenin

Auswahl von Zuckerresten der Herzglykoside

D-Digitoxose D-Cymarose D-Digitalose L-Rhamnose

Zuckerreste prägen über physiko-chemischeEigenschaften die Pharmakokinetik der Herzglykoside:• Resorption• Plasmaproteinbindung• Verteilungsvolumen• Biotransformation / Ausscheidung

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Pharmakologische Wirkungen der Herzglykoside

Pharmakologische Wirkungen der Herzglykoside

Indirekte Wirkungen• Vagusaktivierung:

Aktivierung zentraler Vagus-kerne und gesteigerte Em-pfindlichkeit der Barorezept.

•Bradykardie (Frequenzfl)•Verkürzung Refraktärzeit•Verminderte Leitungs-geschwindigkeit (AV-Überleitung-Siebwirkung)

• Sympathikus:•Reflektor. Drosselung

Direkte Wirkungen• Myokard:

• Positiv inotrope WirkungKontraktionskraft ›

• Reizleitung:• Leitungsgeschwindigkeitfl• Kalium-Verlust (tox.)

fi Automatie gesteigert

• Calcium-Überladung fi Erhöhte Extrasystolie

durch Nachpotentiale

Effekt der Herzglykoside auf Druck-Volumen-Schleifen des LV

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Herzglykoside

Indikationen zur Behandlung mit Herzglykosiden

•Herzmuskelinsuffizienz, vor allem bei mittelschwerer bis schwerer chronischer Herzmuskelinsuffizienz(gehören zur Standardtherapie – keine Monotherapie)

•Herzrhythmusstörungen:

- Supraventrikuläre Tachykardien und Tachyarrhythmien

- Vorhofflattern und Vorhofflimmern

Therapeutisch verwendete Herzglykoside

Genin Zucker Handels-Digi- Acetyl- präparattoxose digitoxose (Beispiele)

Digitoxin Digitoxigenin 3 - Digimerck®

ß-Acetyldigoxin Digoxigenin 2 1 Novodigal®

Digoxin Digoxigenin 3 - Lanicor®

Methyldigoxin Digoxigenin 3* - Lanitop®

* Die Hydroxylgruppe am C-4 der endständigen Digitoxose ist methyliert

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Pharmakokinetische Eigenschaften der Herzglykoside

Pharmakokinetische Kenngrössen

BV Prot.-Bind. Vd t½ CLRen% % L/kg Std. %

Digitoxin >90 90 0.5 140 33

Digoxin 70-80 25 8 42 72

Therapeutisch obsolet:k-Strophanthin <5 <5 15 12-40 90

Elimination der Herzglykoside

Elimination von Digitoxin

• Hydroxylierung am C-12fi Bildung von Digoxin

• Abspaltung von Digitoxosemolekülen

• Hydrierung der Doppelbindung im Lactonring(Wirkungsabschwächung)

• Konjugation zu Glukuroniden oder Schwefel-säurehalbestern

• Biliäre Sezernierung der Konjugate in den Darm fi Enterohepatischer Kreislauf fi lange HWZ

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Pharmakokinetische Eigenschaften der Herzglykoside

Therapeutische Aspekte der Herzglykoside

Therapeutisch wichtige Besonderheiten der Herzglykoside

• Bindungseigenschaft der Na+/K+-ATPase abhängig von Transportaktivität (Tachykardie ›)

• Bindungsfähige Konformation der Na+/K+-ATPase tritt bei höherer Frequenz häufiger auf

• Nur partielle Besetzung der Na+/K+-ATPase sinnvoll (Zellvergiftung)

• Frequenzabhängigkeit des Besetzungsgrades der Na+/K+-ATPase (inverse Beziehung : je höher Frequenz, um so weniger Na+/K+-ATPase Moleküle dürfen besetzt sein)

• Affinität von Kalium-Ionenkonzentration abhängig: Je niedriger K+, um so höher ist Affinität fi Gefahr der Intoxikation

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Therapeutische Breite der Herzglykoside

Positiv inotropeWirkung

Ventrikuläre Tachyarrhythmien

Pharmakologische Wirkung der Herzglykoside

Wirkung der Herzglykoside auf die isolierte Purkinje-Faser des Hundes

Elektrophysiol. Wirkungen am Herzen

• Verkürzung der AP-Dauer• Vermindertes max. diastol. Potential +

steilere diastolische Depolarisation• Abnahme des intrazellulären K+: fi Ruhemembranpotential flfi Erregungsleitungsgeschwindigkeit fl

• Anstieg des intrazellulären Ca2+:Nachpotential mit Nachkontraktionen

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Herzglykoside

Herzrhythmusstörungen 90% AV-Blockierungenfi BradykardienKammerektopienfi Extrasystoliefi Kammertachykardie

Gastrointestinale UAW 50-60% AnorexieNauseaEmesisDiarrhoe

Neurotoxische UAW 10-15% Kopfschmerz, MüdigkeitSchlaflosigkeitAphasie, Halluzinationen(bei älteren Patienten)Sehstörungen (Gelb-Grün)

Unerwünschte Wirkungen der Herzglykosidebei 5 - 15 % der Patienten

Herzglykoside

Verstärkung der unerwünschte Wirkungen der Herzglykoside

•Hypokaliämie (Affinität der Herzglykoside zur Na+/K+-ATPase stark erhöht!)

•Hyperkalzämie

•Akkumulation durch Nierenfunktionsstörung

•ATP-Mangel z. B. bei koronarer Herzerkrankung durch ungenügende Sauerstoffversorgung

•Höheres Lebensalter

•Untergewicht

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Herzglykosid-Intoxikation

Behandlung der Herzglykosid-Intoxikation

• Resorptionsverhinderung und Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufes (Aktivkohle oder Cholestyramin)

• Infusion einer K+-Lösung bei tachykarden Rhythmus-störungen (EKG/Elektrolyt-Kontrolle/Cave bei AV-Block)

• Infusion von Digitalis-Antikörper-Fragmenten

• Bei tachykarden Rhythmusstörungen: Phenytoin oder Lidocain i.v.

• Bei bradykarden Rhythmusstörungen: Atropin(Schrittmacher)

Herzglykoside und Prognose

Packer et al., NEJM 329, 1-7 (1993)

Withdrawal of DIGOXIN in Heart Failure Patients -RADIANCE Study

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Packer et al., NEJM 336, 525-533 (1997)

Herzglykoside und Prognose : Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure - DIG Study

Ergebnis:Verbesserung der Morbidität aber kein Effekt auf MortalitätDigoxin: 3387 PatientenPlacebo: 2403 Patienten

Ergebnis:Verbesserung der Morbidität aber kein Effekt auf MortalitätDigoxin: 3387 PatientenPlacebo: 2403 Patienten

Herzglykoside und Prognose : Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure - DIG Study Nachauswertung

Retrospektive Auswertung der DIG-Studie (1996)

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Herzinsuffizienz

Moderne Therapie der Herzinsuffizienz

Herz:

Nitrate

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Wichtige lokale Effektorsysteme, die den peripheren Gefäßtonus regulieren

Synthese von Stickstoffmonoxid (NO, EDRF) in der Endothelzelle

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O2-Angebot und O2-Bedarf regulierende Faktoren im Herzen

Effekt von NO-Donatoren auf O2-Angebot und Bedarf am Herzen

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Therapeutisch verwendete Nitrovasodilatatoren (NO-Donatoren)

Klinisch verwendete organische Nitrate

Eigenschaften

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Bioaktivierung der verschiedenen Nitovasodilatatoren

Dosis-Wirkungskurven für Nitrovasodilatatoren an verschiedenen Gefäßsystemen

Selektivität für große im Vergleich zu kleinen Gefäßen

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Phosphodiesterase 1A1 und Nitrat-Toleranz

Entwicklung einer Nitrat-Toleranz unter GTN-Dauerinfusion 10 µg/kg/Min. bei Ratten

Kim et al., Circulation 104: 2338 (2001)

Mod. Ignarro et al., 1981

Wirkungs-mechanismus von endogenem und exogenem NO

Bioaktivierung von Nitrovasodialatatoren und Toleranzentwicklung

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Hämodynamische und biochemische Mechanismen der Nitrattoleranz am Beispiel des Glyceroltrinitrats

Bioaktivierung organischer Nitrate im Gewebe

Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

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Funktionalität der Aldehyddehydrogenase-2

Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

Metabolismus organischer Nitrate durch die ALDH2

Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

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Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren

Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren

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Mechanismen der Toleranzentwicklung für Nitrovasodilatatoren

Daiber et al., Clin. Res. Cardiol. 2008; 97: 12

Schnell: „Pseudo-Toleranz“:Neurohumorale Gegenregulation durch erhöhte Katecholamine und Vasopressin, erhöhtes intravasales Volumen und Aktivierung des RAAS

Nach 3 Tagen Therapie: Dysfunktion des Endothels und der SMC1) Erhöhte Bildung von Superoxid durch Aktivierung der NADPH-Oxidase2) Direkte Inhibition der NOS-Aktivierung durch PKC3) Entkopplung der endotheli. NOS durch Abnahme der Verfügbarkeit von

Tetrahydrobiopterin (BH4) aufgrund Oxidation via Peroxynitrit (ONOO–) und reduzierte Expression der GTP-cyclohydrolase (GTP-CH)

4) Vasokonstriktor-Supersensitivität aufgrund erhöhter PKC-Aktivität in SMC

5) Eingeschränkte Bioaktivierung von GTN durch Inhibition der ALDH-26) Inhibition der löslichen Guanylatzyklase (sGC) im SMC durch Superoxid

und Peroxynitrit7) Erhöhte Inaktivierung von cyclischem GMP (cGMP) durch die PDE8) Hemmung der Prostacyclinsynthase (PGI-S) durch Peroxynitrit

reduzierte Bildung von Prostacyclin (PGI2)

Herz:

Calcium-Antagonisten

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L-Typ Ca2+-Kanal und Bindungsstellen von Calcium-Antagonisten

DHP

PAA

BTZ

Gefäß- und Herzwirkungen von Calcium-Antagonisten

Ursachen der Gefäßselektivität der Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ

• Unterschiede in der Lipophilie• Dihydropyridine binden an Kanalprotein im inaktivierten Zustand• Membranpotential glatter Muskelzellen geringer als das von

Herzmuskelzellenfi mehr Kanalproteine im inaktivierten Zustand fi DHP

• Unterschied im Aufbau der Kanalproteine von Myokard und glatter Gefäßmuskulatur

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Calcium-Antagonisten vom Phenylalkylamin-Typ

Verapamil Gallopamil

Wirkung: Myokard: Hemmung der Ca2+- abhängigen Myosin-ATPaseHemmung Ca2+-getragenen Depolarisation im Sinus-und AV-Knoten (Erregungsbildung, -leitung fl)

Glatter M.: Senkung des Gefäßtonus fi VasodilatationIndikation: Antiarrhythmikum, SV tachykarde Arrhythmien, Hypertonie,

KHKNW: Bradykardie, AV-Block (Asystolie), neg. Inotropie, Orthostase,

Kopfschmerzen, UnterschenkelödemeKontraind.: AV-Blockierungen, Herzinsuffizienz, Cave: Comed. ß-BlockerPharmakokinetik: Stereoselektiver first-pass Metabolismus (CYP3A4)

Diltiazem

Calcium-Antagonist vom Benzothiazepin-Typ

Wirkung: ähnlich Verapamil aber:relativ schwächer wirksam, stärkere Wirkung auf glatten Muskel

Indikation: Blutdrucksenkung, Antiarrhythmikum, KHKPharmakokinetik: first-pass Metabolismus (CYP3A4)

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Nifedipint½: 2-5 Std.

Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ

Wirkung: Tonussenkung der glatten Gefäßmuskulatur besonders im arteriellen SchenkelØ Wirkung auf Kontraktionskraft und Reiz-Leitungssystem

Indikation: BlutdrucksenkungNW: Flush, reflektorische Tachykardie bei kurzwirksamen DHP

Unterschenkelödeme, KopfschmerzenKontraind.: Patienten mit koronarer Herzerkrankung/kurzwirksame DHPPharmakokinetik: CYP3A4-Substrate – z. T. hoher first-pass Metabolismus

Felodipint½: 12-15 Std.

Amlodipint½: 40 Std.

Herz:

Antiarrhythmika

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Autorhythmie des Herzens

Unterschiede der Leitungsgeschwindigkeiten:• Sinusknoten/Atria: 0.6 – 1 m/s• AV-Knoten 0.05-0.1 m/s, Verzö-

gerung von 90 ms („Nadelöhr“)• His-Bündel - Purkinje-Fas.: 2-4 m/s• Arbeitsmyokard: 0.5 – 1 m/s• Ausbreitungszeit in Ventrikelmus-

kulatur ca. 70 – 100 ms

Hierarchie der Erregungsbildungszentren• Sinusrhythmus 60 – 90 S/Min.

• AV-Ersatzrhythmus 40 - 60 S/Min.

• Kammerrhythmus 30 - 40 S/Min.

Erregungsbildungs- und leitungssystem des Herzens

Aktionspotential im Arbeitsmyokard

Ruhepotential• K+-Potential (gK1)

Aufstrichsphase des AP• schneller Na+-Einstrom (gNa)

Plateau des AP• Öffnung langsamer Ca2+-Kanäle (iCa)• Verminderung der K+-Leitfähigkeit

(gK1) infolge Depolarisation (Gleich-richterwirkung)

Repolarisation• Abnahme von gCa• Öffnen von K+-Kanälen (iK)• Wiederanstieg der Ruhe - K+-

Leitfähigkeit (gK1) mit fortschreitender Repolarisation

Dauer des AP: 200 – 400 ms

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Herzrhythmusstörungen

Schematische Einteilung der Herzrhythmusstörungen

Angriffspunkte und Einteilung der Antiarrhythmika

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Klasse I Antiarrhythmika

WirkungsmechanismusBlockade der Natriumkanäle fi Abnahme der Aufstrichsgeschwindigkeit fi Verringerung der LeitungsgeschwindigkeitVerlängerung der Gesamtrefraktärzeit; wirken negativ inotropUnterschiede:• Beeinflussung der AP-Dauer (Verlängerung der QT-Dauer im EKG)• Ausmass und Dauer der Hemmung des schnellen Na+-Einstroms

(Verbreiterung von QRS-Komplex im EKG)• Frequenzabhängigkeit der Wirkung („use-dependence“):

Binden an Na-Kanäle im offenen Zustand fi Wirkung stärker, je öfter Kanal „benutzt“ wird

Unterteilung:• Klasse IA: Chinidin, Disopyramid

Verlängern Dauer des AP, anticholinerg

• Klasse IB: Lidocain, Tocainid, Mexiletin, PhenytoinBeeinflussen Dauer des AP nur wenig, wirken vorwiegend an Kammern

• Klasse IC: Flecainid, PropafenonKaum Einfluss auf AP-Dauer, starke Blockade des schnellen Na+-Einstroms in Phase 0 des

AP

Plötzlicher Herztod nach Langzeitverabreichung von Flecainid oder Encainid

CAST-Studie, N Engl J Med 1991; 324: 781

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Klasse IA Antiarrhythmika

ChinidinVerlängert Dauer des AP, QT-Intervall und QRS-Dauer ›Durch anticholinerge Wirkung in niedrigen Dosen AV-Überleitung ›, höhere Dosierung AV-Überl. fl

Ind.: Vorhofflimmern, -flattern, supraventrikuläre + ventrikuläre Tachykardien + Extrasystolen

NW: Negativ inotrop, Allergie, anticholinerge Wirkungen (Mundtrockenheit, erschwerte Miktion, GI-Störungen)AV-Block, ventrikuläre Tachykardie, „Torsades de pointes“,

Arzneimittelwechselwirkungen CYP + p-GP

DisopyramidWirkung vergleichbar Chinidin, Stärkere anticholinerge Wirkung: schon bei therapeut. Dosierung Atropin-artige NW

Klasse IB Antiarrhythmika

Lidocain• Bindet nur kurz an inaktivierten Na+-Kanal -

bes. wirksam bei hoher Frequenz• verlängert bei hohen Frequenzen Erholungs-

zeit der Na+-Kanäle• verlängert Dauer des AP wenig • verringert Depolarisationsgeschwindigkeit bei

niedrigerem Membran-Ruhepot. stärker als bei normalem Membran-RP (bes. wirksam bei geschädigten Myokard-Zellen - Infarktrand)

Ind.: ventrikuläre Tachykardien, Extrasystolen (akuter Infarkt)

NW: negativ inotrop, zentrale Störungen

Muss i.v.-verabreicht werden (hoher first-pass Effekt)

MexiletinWirkung ähnlich Lidocain Kann wie Tocainid per Os verabreicht werden

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Klasse IC Antiarrhythmika

PropafenonLangsame Interaktion mit Na+-KanalBeeinflusst AP-Dauer kaum starke Blockade des schnellen Na+-Einstroms in Phase OZusätzlich ß-Blockierende Eigenschaften

Ind.: eingeschränkt bei ventrikulären tachykarden Rhythmusstörungen

NW: Negativ inotropKeine Prognoseverbesserung

Hoher first-pass, CYP2D6 PolymorphismusArzneimittelwechselwirkungen mit CYP2D6 Substraten

FlecainidÄhnlich PropafenonØ ß-Blockade

Renale und hepatische (CYP2D6) Elimination

Klasse III Antiarrhythmika

AmiodaronKomplexe elektrophysiolog. Wirkungen:K+-Kanalblocker fi verlängert Repolarisation (III)Na+-Kanalblocker (I)Antiadrenerger Effekt (Depolarisation im Sinus-knoten fl)„Torsade de pointes“ AR; Nicht negativ inotrop

Ind.: schwere ventrikuläre Rhythmusstörungen therapieresistentes Vorhofflimmern und -flattern

NW: Ablagerungen in Kornea, Hautveränder.Lungen- und LeberfibroseSchilddrüsenfunktionsstörungen (Jod!)

Lange Halbwertszeit (30 – 50 Tage!)

SotalolRacemat : l-Sotalol nicht selektiver ß-Blocker

d-Sotalol Klasse III AntiarrhythmikumEnantiomere hinsichtlich K+-Kanalblockade ver-gleichbar effektiv, Racemat negativ inotrop (ß-Blockade)Enantiomer d-Sotalol allein klinisch enttäuschend

Ind.: supraventrikuläre Arrhythmien

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Klasse II und Klasse IV Antiarrhythmika

Klasse II Antiarrhythmikaß-Adrenozeptor-Antagonisten („ß-Blocker“)

Antagonismus der proarrhythmischen Wirkungvon Katecholaminen fi Günstig beiArrhythmieformen, die mit erhöhtem Sympathikotonus einhergehen:• Sinustachykardie• Paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie• Ventrikuläre Extrasystolie

Klasse IV AntiarrhythmikaCalcium-Antagonisten, aber nur vom • Phenylalkylamin-Typ: Verapamil, Gallopamil• Benzothiazepin-Typ: Diltiazem

Hemmen am L-Typ-Ca2+-Kanal den langsamen Ca2+-Einstrom:• Depolarisationsgeschwindigkeit langsamer AP

im Sinus- und AV-Knoten fl,• Verlängern AV-Überleitung• Verlängern effektive Refarktärzeit,

unterdrücken Nachpotentiale

Ind.: Supraventrikuläre tachykardeRhythmusstörungenVorhofflattern oder -flimmern