1962 R. GREW, H.-J. ARPE und E. PETERSEN 97

rnit wenig kaltem khan01 werden braune Verunreinigungen beseitigt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Athanol weiDe Kristalle vom Schmp. 127". Ausbeute 0.50 g (41 %). - v:,": = 1704 cm-1 (C=O).

C13H24ClNOs (309.8) Ber. C 50.39 H 7.81 C1 11.45 N 4.52 Gef. 50.29 7.81 11.66 4.61

Umsetrung mit Hydroxylamin: 0.7 g VIIIb-Perchlorat, 0. I8 g Hydroxylamin- HCI und 0.85 g NaHC03 werden in 10 ccm HzO + 10 ccm Athanol gelast und 1 Stde. gekocht. Nach Ab- destillieren i. Vak. wird der feste Ruckstand in wenig Wasser teilweise aufgenommen. Nach Ausschutteln mit Ather, Trocknen Uber NaZS04 und Abdestillieren des Athers hinterbleibt ein weiBes, kristallines Produkt, das nach Umkristallisieren aus Essigester bei 123" schmibt. Ausbeute 0.39 g (95 %). Mischprobe rnit 2-Hydroxylamino-3-aihyl-3-ara-bicyclo~3.3.lJnonan (VII b) ohne Depression. Das IR-Spektrum ist identisch rnit dem von VII b.

HETEROCYCLISCHE SPIROVERBINDUNGEN von RUDOLF GREWE, HANS-JURGEN ARPE und EGON PETERSEN

Herrn Pro/. Dr. R. Criegee zum 60. Geburtstag gewidmei

Aus dem Institut fur Organische Chemie der Universitat Kiel

Eingegangen am 5. Oktober 1961

Das Cyclohexenon-Derivat I verbindet sich mit Homoanisaldehyd, unter be- stimmten Bedingungen in guter Ausbeute, zur Spiroverbindung 11, deren Formel

durch die unabhilngige Synthese eines Abbauproduktes bewiesen wird.

In einer friiheren Mitteilung 1) ist das Cyclohexenon-Derivat I beschrieben worden. Es kondensiert sich nach Art der sekunaren Basen mit Homoanisaldehyd unter Wasserabspaltung zu einem unbestandigen Enamin. Dieses wird durch verdunnte Sauren leicht wieder in die Ausgangsstoffe gespalten, worauf der saureempfindliche Aldehyd r a sh verharzt. Mit starken Sauren jedoch, z. B. rnit 48-proz. Bromwasser- stoffsaure in der Kalte, kann man ein bestandiges, kristallines Cyclisierungsprodukt

OCH3

~ ~~

1) R. GREWE, E. NOLTE und R.-H. ROTZOLL, Chem. Ber. 89, 600 (1956). Liebigs Ann. Gem. Bd. 653 1

98 R. GREWE, H.J. ARPE und E. PETERSEN Bd. 653

Abbildung 1 UV-Spektren (in Methanol) des

Cyclierungsproduktes C18H23N02 (11) Base

_----____ Hydrobromid _.. - Jodmethylat --- Anethol _ . _ . 4-Methyl-anisol

AufschluBreich ist auch das IR-Spektrum von 11. Die Carbonylschwingung liegt bei 1723 an-1 und entspricht somit einer nicht-konjugierten Carbonylgruppe. Auf- fallend ist ferner die hohe Intensitat der Valenzschwingung der Doppelbindung bei 1655 cm-1. Diese Lage stimmt mit der fur Enamine angegebenen (urn 1650 cm-l)4) iiberein.

Die neue Verbindung 11 liefert Salze von iiberraschender Bestandigkeit ; Pikrat, Hydrobromid und Jodmethylat sind kristallin. Am UV-Spektrum des Jodmethylats (Abb. 1) sieht man, dal3 die Konjugation weitgehend aufgehoben ist; im Langwelligen

2 ) Diese Reaktion hat zuerst H. THORWEST, Dissertation Univ. Kiel 1956, beschrieben. 3) K. BOWDEN und E. A. BRAUDE, J. chem. SOC. [London] 1952, 1068. 4) N. J. LEONARD und V. W. GASH, J. Amer. chem. SOC. 76, 2781 (1954).

1962 Heterocyclische Spiroverbindungen 99

kommt schon die Doppelbande des einfachen CMethyl-anisols zum Vorschein. Auch das Hydrobromid zeigt ein anomales UV-Spektrum. Hier ist das Gleichgewicht

vorgegeben. Im IR-Spektrum des kristallinen Salzes (in KBr) ist jedoch keine der

beiden Formen erkennbar; das Hydrobromid zeigt weder die C=N- noch die N-H- Gruppe, die normalerweise eine starke und auffallige Schwingung gebens). Auch die Doppelbindung, welche in der Base bei 1655 cm-1 liegt, ist im Salz IR-inaktiv. An- dererseits ist die Doppelbindung im Hydrobromid sicherlich vorhanden ; sie wird nicht nur katalytisch, sondern auch durch NaB& reduziert. Diese Reaktion ist fur das obige Gleichgewicht charakteristischs).

Die fur das Cyclisierungsprodukt angenommene Formel I1 wird durch verschiedene chemische Urnwandlungen gestutzt. Durch katalytische Hydrierung von I1 in saurer Losung entsteht die kristalline Dihydroverbindung 111, welche mit LiAlfi das ge- sattigte Carbinol V liefert. Behandelt man I1 mit den genannten Reduktionsmitteln in ,umgekehrter Reihenfolge, so erhalt man iiber IV ebenfalls V. Dieses Carbinol kann man auch direkt aus dem Hydrobromid von I1 durch Behandeln mit N a B h darstellen. Aus IV und V erhalt man durch Wasserabspaltung (mit POCl&ridin) die beiden ungesattigten Basen VI und VII, welche durch katalytische Hydrierung in das gleiche gesattigte Endprodukt VIII iiberfuhrbar sind.

e e

R

I11 ' S . C H 3 Ho\* \ .CH3 IV

R 1 J ' I

&.CH, VI

I J-

VII &..., &.CHI VIII

R = C , S H ~ . O C H ~ ( ~ )

Die Ausbeuten bei all diesen Reaktionen sind durchweg gut und liegen meist oberhalb 90 %. Ein Teil der im Formelschema genannten Stoffe ist kristallin; andere werden durch kristalline Salze charakterisiert. Die beiden letzten Stoffe sind Schliissel-

5 ) B. WITKOP, J. Amer. chem. SOC. 76, 5597 (1954). 6 ) N. J. LEONARD und A. S. HAY, J. Amer. chern. SOC. 78, 1984 (1956).

7'

100 R. GREW, H.-I. ARPE und E. PETERSEN Bd. 653

produkte fur weitere Untersuchungen: VII 1aDt sich cyclisieren ; VlII dient dem Struk- turbeweis durch Synthese.

Wenn man die ungesattigte Base VII mit Bromwasserstoffsaure erhitzt, so wird sie in eine gesattigte, kristalline Phenolbase umgewandelt. Es mu13 eine Cyclisierung

zu einem aus 4 Ringen bestehenden System eingetreten sein. Eine mogliche Formel ware IX, ein Ringsystem, das bereits WOOD WARD^) in einem analogen Fall, allerdings ohne nahere

N . C H ~ Angaben, diskutiert hat. Der neue Stoff hat die gleiche Brutto- zusammensetzung wie das aus 4 Ringen bestehende 3-Hydroxy-

N-methyl-morphinan S), dem es auch aunerlich erstaunlich ahnlich ist (Sublimier- barkeit, sehr hoher Schmelzpunkt). Er zeigt aber keine analgetische Wirkung.

Die als Konstitutionsbeweis dienende Synthese der gesattigten Base VIII geht aus der folgenden Formeliibersicht hervor :

HO IX % R I R

X XI

Beim zweiten Schritt, unter Verwendung des gewohnlichen RANEY-Nickek9), beobachtet man die Bildung eines flussigen Nebenproduktes C16H2202 in groeer Menge; moglicherweise handelt es sich um die Verbindung C&] 1 . CH2. CO . CH2. C&.OCH3(p)lO).

Das kristalline Endprodukt der Synthese ist identisch mit VIII (Mischprobe, IR-Spektrum, Vergleich der Salze). Dadurch ist die Richtigkeit der Formel I1 fur das Cyclisierungsprodukt bewiesen.

7) R. B. WOODWARD, in A. TODD ,Perspectives irr Organic Chemistry, Interscience Publ.,

8) 0. SCHNIDER und A. GRUSSNER, Helv. chim. Acta 32, 821 (1949). 9) R. Mozmco, Org. Syntheses, COIL Vol. 111, 181 (1955).

10) Der Alkaligehalt des Nickels kann die Ursache fur ein Cyclohutanon-Derivat als

Inc., New York 1956, S. 170.

Zwischenverbindung sein.

1962 Heterocyclische Spiroverbindungen 101

B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E

3-[~-Methylamino-athyhyll-cyclohexen-(2)-on- (I)-hydrobromid (I). - Eine Usung von 10 g N-Methyl-[3-athoxy-cyclohexen-(2)-yliden]-athylamin~) in. 30 ccm 2 n HBr wird uber Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Man verdampft i. Vak. und kristallisiert aus Methanol/ Essigester um. Das reine Hydrobromid (Ausbeute 95 %) bildet seidige, farblose Nadeln vom Schmp. 121' und ist im Gegensatz zum Rohprodukt nicht hygroskopisch.

CgH15NO.HBr (234.1) Ber. C 46.17 H 6.88 N 5.98 Br 34.13 Gef. 46.28 6.86 6.31 34.40

N-Methyl-I-~p-merhoxy-phen~l]-3-ara-spiro[S.S]undecen- ( I ) -on (7) (11). - Eine Liisung von 12 g des voranstehenden Hydrobromids in 50 ccm absol. Methanol wird mit 8.3 g Homoanis- aldehyd und 1 g Hydrochinon versetzt und etwa 15 Stdn. gekocht. Man dampft zur Trockne, verreibt den RUckstand mit Aceton und filtriert das schwerlosliche Hydrobromid (Rohpro- dukt, Schmp. 207-210') ab. Aus dem Salz wird die Base I1 durch Versetzen mit Alkali und Ausathern gewonnen. Das Produkt wird durch Destillation (Sdp.o.ol 1900) gereinigt und aus Petrolather umkristallisiert (Schmp. 85').

ClgHzsNOz (285.4) Ber. C 75.75 H 8.12 N 4.91 Gef. C 75.96 H 8.11 N 4.76

Pikrat: Schmp. 180" (Zers.), aus Eisessig/Athanol umkristallisierbar. C ~ ~ H Z ~ N O ~ . C & ~ N ~ O ~ (514.5) Ber. C 56.03 H 5.09 N 10.89

Gef. 55.67 5.19 10.81

Hydrobrornidr Schmp. 214". Beim Umkristallisieren aus Methanol/Aceton f&bt sich die Mutterlauge stets hsllblau.

ClsH2,NOz.HBr (366.3) Ber. C 59.02 H 6.60 N 3.83 Gef. C 58.69 H 6.41 N 3.71

Jodmethylatr Schmp. 192" (Zers.). Es bildet sich aus der Acetonlosung der Base beim Ver- setzen mit Methyljodid bereits in der KWe.

C1gH26JNOZ (427.3) Ber. C 53.40 H 6.13 N 3.28 Gef. C 53.28 H 6.33 N 3.88

N-Methyl-I-[p-methoxy-phenyl]-3-aza-spiro~5.5]undecanon- (7) (111). - Die voranstehende Base I1 wird in 2n HCI gelost und mit Platin (ADAMS) hydriert. Nachdem die ber. H2-Menge aufgenommen ist, versetzt man mit NHyLOsung, nimmt in Ather auf, dampft ab und bringt durch Anreiben mit Athanol zur Kristallisation. Die Substanz schmilzt nach dem Umkri- stallisieren aus Petrolather bei 129".

clsHz~NO2 (287.4) Ber. C 75.22 H 8.77 N 4.87 Gef. C 75.43 H 8.81 N 4.51

Pikrat: Schmp. 225" (Zers.), aus Eisessig/khanol. C ~ ~ H ~ ~ N O Z . C ~ H ~ N ~ O ~ (516.3) Ber. C 55.81 H 5.46 N 10.85

Gef. 55.87 5.50 11.02

Jodmethylat: Schmp. 237' (aus Athanol). C19Hz~JN02 (429.3) Ber. C 53.15 H 6.57 N 3.26 Gef. C 52.77 H 6.91 N 3.15

N-Methyl-I-lp-methoxy-phenyl~-3-aza-spiro~S.S]undecen-( l)-ol-(7) (IV). - Eine Losung von 2 g Base IZ in etwa 100 ccm Ather wird niit 1 g LiAIH4 5 Stdn. gekocht. Man arbeitet

1 02 R. GREWE, H.-J. ARPE und E. PETERSEN Bd. 653

nach MIHAILOVI~ 11) auf. Das Reaktionsprodukt liefert bei der Hochvakuumdestillation oberhalb 200" eine zahe Masse (Ausbeute nahezu quantitativ).

N-Methyl-l-[p-metho~y-phenyl]-3-aza-spiro~5.5]undecanol-(7) (V). - a) Die Dihydro- verbindung ZZl wird mit LiAIH4 reduziert, wobei man wie beim voranstehenden Versuch verfahrt. Das Produkt wird i. Hochvak. destilliert (Ausbeute 90 %).

b) Das ungesattigte Carbinol ZV wird in Methanol mit Pi02 katalytisch hydriert. Das Produkt wird i. Hochvak. destilliert (Ausbeute 90 %).

c) 4 g Hydrobromid der Base ZI werden in 25 ccm Methanol suspendiert, worauf man eine Losung von 3.2 g NaBH4 in 40 ccm kaltem Methanol unter Riihren eintropft. Nachdem die starke Gasentwicklung abgeklungen ist, erhitzt man noch 1 Stde. zum Sieden, dampft den gr6Bten Teil des Methanols ab, versetzt rnit 2n NaOH und Bthert aus. Die Destillation i. Vak. liefert eine 90-proz. Ausbeute.

In allen Fallen siedet das Produkt bei etwa 200'/0.01 Tom. Das Destillat erstarrt zu einer glasharten Masse, die sich pulverisieren 1a5t.

Pikrat: Schmp. 187" (aus Methanol). C18H27N02.C6H3N307 (518.5) Ber. C 55.59 H 5.83 N 10.81 Gef. C 55.24 H 5.61 N 10.92

Jodmethylat: Schmp. 250' (aus khanol). C19H30JN02 (431.4) Ber. C 52.90 H 7.01 N 3.25 Gef. C 52.44 H 6.79 N 3.08

N-Methyl-l-[p-methoxy-phenylJ-3-aza-spiro[5.5 Jundecadien-( 1.6) (VI). - Eine Losung von 1.4 g des Carbinols I V in 10 ccm Pyridin wird unter Eiskiihlung rnit 1.4 ccm POCI3 versetzt. Man laBt 1 Stde. bei Raumtemperatur stehen, destilliert i . Vak. ab, nimmt in 20 ccm Wasser auf, macht alkalisch und athert aus. Das Reaktionsprodukt kristallisiert nach der Vakuum- destillation (Sdp.o.01 165') in der Vorlage (0.6 g = 45%). Aus wenig Methanol erhalt man farblose, kleine Nadeln vom Schmp. 77'.

C18H23NO (269.4) Ber. C 80.25 H 8.61 N 5.20 Gef. C 80.10 H 8.59 N 5.51

N-Methyl-I-[p-methoxy-phenyl]-3-aza-spiro[5.5 Jundecen- (6) (VIT). - Eine Lasung von 2.9 g des Dihydrocarbinols V in 20 ccm Pyridin wird langsam rnit 9.4 g POCl3 versetzt. Man erwarmt 1 Stde. auf dem Dampfbad und arbeitet wie beim voranstehenden Versuch auf. Das bei etwa 15O0/0.Ol Tom siedende i)l(89 %) enthiilt fluoreszierende Beimengungen. Man reinigt iiber das Pikrat, worauf nach nochmaligem Destillieren eine farblose, wachsartige Masse resultiert. Pikrat: Schmp. 157" (aus Xthanol). C ~ ~ H ~ S N O . C ~ H ~ N ~ O ~ (500.5) Ber. C 57.59 H 5.64 N 11.20 Gef. C 57.08 H 5.58 N 11.21

Jodmethylat: Schmp. 263' (aus Xthanol). C19HzsJNO (413.3) Ber. C 55.21 H 6.82 J 30.70 N 3.39

Gef. 54.61 6.91 30.85 3.58

N-Methyl-I-ip-methoxy-phenylJ-~?-aza-spiro[5.5]undecan (VIII). - Die ungesattigte Base VII (0.6 g ) wird in 30 ccm Methanol gelost, mit 5 ccm 2n HCI versetzt und mit Platin (ADAMS) hydriert. 1 Mol Hz (54 ccrn) wird in 10 Min. aufgenommen. Nach der iiblichen Aufarbeitung erhalt man nahezu quantitativ ein bei 165°/0.01 Torr siedendes farbloses 01,

11) V. M. MICOVIC und M. L. MIHAILOVIC, J. org. Chemistry 18, 1190 (1953).

1962 Heterocvclische SDiroverbindunaen 103

das nach Reinigung iiber das Pikrat und nochmaliger Destillation kristallisiert. Aus niedrig- siedendem Petrolather erhalt man dicke Kristalldrusen vom Schmp. 76'.

CllH27NO (273.4) Ber. C 79.07 H 9.95 N 5.12 Gef. C 78.93 H 9.84 N 5.12 Pikrat: Kleine Nadeln vom Schmp. 159" (aus Athanol). C L ~ H ~ ~ N O . C ~ H ~ N ~ O ~ (502.5) Ber. C 57.36 H 6.02 N 11.15 Gef. C 57.1 I H 5.78 N 11.08

Das Pikrat ist polymorph und wird zuweilen in derben Kristallen vom Schmp. 168" oder in langen, dtinnen Nadeln vom Schmp. 163O erhalten. Die drei Formen lassen sich ineinander uberfjhren und geben miteinander gemischt keine Schmelzpunktsdepression. Hydrochlorid: Schmp. 269' (Zen.), aus EssigesterlAthanol.

Jodmethylat: Schmp. 256' (aus khanol). Phenolisches Cyclisierungsprodukt IX. - Eine Losung von 0.4 g der ungesattigten Base VII

in 4 ccm 48-proz. HBr wird 6 Stdn. zum Sieden erhitzt. Die noch warme Lasung wird vor- sichtig in Eiswasser getropft, wobei das Hydrobromid der Phenolbase moglichst feinpulvrig ausfallen SOIL Aus dem Hydrobromid setzt man die Phenolbase durch NH3 frei und kristal- lisiert aus Methanol/Aceton um. Man erhalt 0.2 g (50%) nadelfarmige Kristalle, die bei 233O schmelzen. Sie lassen sich i. Vak. bei 200" unzersetzt sublimieren.

ClsH28ClNO (309.9) Ber. C 69.77 H 9.10 N 4.52 Gef. C 70.11 H 9.01 N4.58

C17H23NO (257.4) Ber. C 79.33 H 9.01 N 5.44 Gef. C 79.54 H 8.88 N 5.47 Jodmerhylat des Methylathers: IX liefert mit Diazomethan einen 6ligen Methylather vom Sdp.o.01 152', der in khanol mit Merhyljodid in der Kalte quantitativ reagiert. Das Jod- methylat bildet farblose kleine Blattchen vom Schmp. 305' (aus Athanol).

4-Cyan4-[p-me~hoxy-phenyl]-3.3-penramerhylen-buftersaureathylester (XI). - Eine Liisung von 4 g Cyclohexylidenessigsaureathylesrer 12) und 3.5 g p-Merhoxy-benzylcyanid13) in 20 ccm Benzol wird mit 0.14 g (25 Mol- %) NaH versetzt und zunlchst unter Rilhren 2 Stdn. auf a', dann im 6lbad 3 Stdn. unter RHckfluD erhitzt. Man schuttelt mit 2 n H2SO4, athert aus und destilliert. Man erhllt 3.0 g (40%) 61 vom Sdp.o.01 160".

I-[pp-Merhoxy-phenyl]-3-nza-spiro[5.5]undecanon- (4) (XII). - 4 g Cyanesfer XI in 40 ccm Athanol werden mit 1 g Raney-Nickel91 bei 150" und 110 at hydriert. Wenn nach etwa 2 Stdn. die Hz-Aufnahme beendet ist, wird abfiltriert und eingedampft. Der Riickstand lost sich in Petrolather; beim Animpfen scheiden sich 2.15 g (59 %) des gesuchten Lactons XI1 ab. Dieses schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petrolather bei 188'.

C17H23N02 (273.4) Ber. C 74.69 H 8.48 N 5.12 Gef. C 75.02 H 8.49 N 5.15 Ein 6liges N-freies Nebenprodukt (40% d. Th.) bleibt im Petrolather gelbst. Es siedet

bei l3Oo/0.00l Torr; n'," = 1.5285. C16H2202 (246.3) Ber. C 78.01 H 9.00 Gef. C 78.21 H 9.06

MoLGew. 249 fkryoskop. in Benzol) Oxim: Schmp. 148" (aus Athanol).

Cl6H23N02 (261.4) Ber. N 5.36 Gef. N 5.61

12) 0. WALLACH und E. ISAAC, Liebigs Ann. Chem. 347, 328 (1906); 0. WALLACH, ebenda

13) A. MWLLER, M. MBSZAROS, M. LEMPERT-SRBTER und 1. SZARA, J. org. Chemistry 16, 365, 255 (1909), und zwar S. 261.

1003 (1951).

104 R. GREWE, H.-J. ARPE und E. PETERSEN Bd. 653

I-[p-Methoxy-phenyl]-3-aza-spiro[5.5]undecan (XIII). - Eine auf etwa 50" vorgewarmte Losung von 2 g des Lactons XII in 50 ccm Benzol wird in eine siedende Suspension von 0.8 g LiAIH4 in 15 ccm k h e r getropft. Nach 4stdg. Kochen (Bad: 80-90°) wird unter Kiihlung mit Wasser versetzt, eine 20-proz. Seignettesalz-Losung (55 ccm) zugefiigt und 30 Min. geschiittelt. Man trennt die organische Phase ab, treibt die darin gelosten basischen Anteile in verd. Salzsaure, macht die saure Losung alkalisch, nimmt in Ather auf und dampft ab. Das in nahezu quantitativer Ausbeute entstandene zahe 61 zersetzt sich bei der Vakuumdestil- lation (170°/0.003 Torr). Es wird deshalb ohne Reinigung weiter verarbeitet. Zur Analyse ist das kristalline Hydrochlorid geeignet, das bei 234" schmilzt (Umkristallisation aus Athanol/ Essigester).

C17H2&lN0 (295.9) Ber. C 69.02 H 8.85 N 4.73 Gef. C 69.08 H 8.70 N 4.82

N-Methylierung von XIII nach dem Chloral-Verfahren14): Eine eiskalte Losung von 1 g des voranstehenden sek. Amins XIII in 10 ccrn CHC13 wird tropfenweise rnit 1 ccm wasserfreiem Chloral versetzt. Man la& 3 Stdn. bei Raumtemperatur stehen, erhitzt noch 30 Min. zum Sieden und destilliert dann das Losungsmittel und iiberschiissiges Chloral i. Vak. ab. Man nimmt in Ather auf, wascht mit verd. Salzsaure und Wasser, trocknet und dampft ab. Die in fast quantitativer Ausbeute zuriickbleibende N-Formyl- Verbindung wird mit LiAIH4 in kher/Benzol reduziert, wobei man genau so verfahrt, wie beim voranstehenden Versuch beschrieben. Die gleiche Aufarbeitung liefert bei 140°/0.01 Torr ein oliges Destillat, das aus Petrolather kristallisiert und bei 76" schmilzt. Das Produkt ist identisch mit der auf anderem Wege (S. 102) hergestellten Verbindung VIZI (Mischprobe, 1R-Spektrum). Auch die Derivate (Hydrochlorid, Pikrat, Jodmethylat) sind die gleichen.

14) F. F. BLICKE und C.-J. Lu, J. Amer. chem. SOC. 74, 3933 (1952).