Histiozytose X

6.09.2011 Kerstin Schäfer

Synonyme

Langerhans-Zell-

Histiozytose

Diffuse Retikulo

endotheliose

Hand-Schüller-Christian-Krankheit

Abt-Letterer-Siwe-

Syndrom

Eosinophiles Granulom

Histiozytose X

Definition Erkrankung des dendritischen

Zellsystems reaktive Proliferation von dendritischen

Zellen, die phänotypisch den Langerhans-Zellen der Haut ähneln

keine wirklichen Langerhans-Zellen: fast vollständiger Verlust der Fähigkeit zur

Antigenpräsentation Zellen proliferieren mit geringer Teilungsrate unterschiedliche Marker auf den Zellen

→ Histiozytose X

Hämatopoese

Klassifikation1. Erkrankungen der dendritischen Zellen:

• Langerhans-Zell-Histiozytose• sekundäre dendritische Zellproliferationen• juveniles Xanthogranulom• Erdheim-Chester-Krankheit• solitäre Histiozytosen mit dendritischem Phänotyp

2. Erkrankungen der Makrophagen:• primäre und sekundäre hämophagozytische Lymphohistiozytosen• Sinushistiozytose mit massiver Lymphadenopathie (Rosai-

Dorfman)• Multizentrische Retikulohistiozytose• solitäre Histiozytosen mit Makrophagen-Phänotyp

3. maligne Erkrankungen:• Monozytäre oder myelomonozytäre Leukämien• Monozytisches Sarkom• histiozytisches Sarkom vom dendritischen oder makrophagen Typ

Epidemiologie

Inzidenz: 0,4 / 100.000 Kinder / Jahr

Altersgipfel: 1.-3. Lebensjahr Jungen : Mädchen = 1,3 : 1

Ätiologie Virusinfektion? Perinatale Infektionen? Mutation (57% Onkogen BRAF V600E)? HLA-Assoziation? hochregulierte Gene: TGF-ß, BLC-2, ICAM, CD-14,

CD-2, Osteopontin (aktiviert und rekrutiert T-Zellen zu Entzündungsorten)

IL-2-Rezeptor, Osteoprotegerin bei multisystemischem Befall höher

NFkappa-B bei monosystemischer Form höher (korreliert mit Anzahl der Knochenläsionen)

Flt-3-Ligand und M-CSF (Makrophagen-colony-stimulating-factor) korrelieren mit Ausbreitungsgrad

Leitsymptome sehr variabel:

Symptomlosigkeit diskrete lokalisierte Beschwerden generalisierte Symptome wie Gewichtsverlust,

Gedeihstörung, Unruhe und Fieber häufigste Lokalisation:

Knochen 80% Haut 60%

Pathologie der Läsionen: Infiltrat typischer „Langerhans-Zellen“ aber auch Makrophagen, Lymphozyten, eosinophile

Granulozyten, Riesenzellen

Stadieneinteilung Monosystemische Histiozytose X (single system

disease): unilokulär/multilokulär Knochenbefall: monoostotisch-polyostotisch Hautbefall Lymphknoten: solitär/multipel

Multisystemische Histiozytose X (multisystem disease):

Befall von 2 oder mehr Organen/Organsystemen mit oder ohne Beteiligung von Risikoorganen

Mindestens ein Risikoorgan: Leber, Milz, Lunge, hämatopoetisches System

Spezielle Form: Multifokale Knochenbeteiligung mit ZNS-Risikoregionen: Os

sphenoidale, orbitale, ethmoidale oder temporale

Knochen radiologisch: scharf demarkierte Osteolysen lokale Schwellung Schmerzen Bewegungseinschränkung 34% Schädelbefall, dort teilweise auch

verdrängendes Wachstum je nach Lokalisation: chronische Otitis media,

Otorrhö, Zahnlockerung, Exophthalmus, Diabetes insipidus, Hirnnervenlähmungen

Knochenbefall

(Schleim-)hautbefall umschriebene noduläre Läsionen diffus auftretendes polymorphes,

makulopapulöses Exanthem teilweise ulzerierende Läsionen DD: seborrhoische Dermatitis oder

Mykosen Schleimhäute: Gingivahyperplasie,

Ulzera an Gaumen, Wangenschleimhaut, Zunge oder Lippen

Lymphknoten und Thymus

vor allem zervikale Lymphknotenschwellung

begleitendes Lymphödem Thymusvergrößerung und

mediastinale Lymphknotenschwellung (DD: Lymphom)

Lunge

Risikoorgan? im Kindesalter eher selten, ab dem

Adoleszentenalter häufiger: Rauchen gilt als Risikofaktor der pulmonalen Histiozytose X

zystische und noduläre Veränderungen → Destruktion des Lungengewebes

eingeschränkte Lungenfunktion „spontaner“ Pneumothorax oft erstes Zeichen

eines Lungenbefalls Thorakale Schmerzen Tachypnoe, Dyspnoe

Leber und Milz Risikoorgane

Hepato- und Splenomegalie knotige oder zystische Veränderungen in

der Leber Transaminasenerhöhung hepatische Dysfunktion (Hypalbuminämie,

Hyperbilirubinämie) sklerosierende Cholangitis

Knochenmark Meist in Kombination mit disseminiertem Befall

von Leber, Milz, Lymphknoten und Haut Risikoorgan Thrombozytopenie Anämie Neutropenie Übergang in myelodysplastisches Syndrom

beschrieben Langerhans-Zellen aber auch oft ohne

Zytopenie im Knochenmark anwesend

Endokrines System Diabetes insipidus (4% erstes Zeichen einer

Histiozytose) 51% andere hypophysäre Einschränkungen

(Wachstumshormonmangel) innerhalb eines Jahres nach Manifestation des Diabetes insipidus

erhöhtes Risiko bei multisystemischem Befall oder Befall von Schädelknochen=>nach 15 Jahren: 20% mit Diabetes insipidus

Gastrointestinaltrakt

2%: Manifestation durch Diarrhö und Malabsorption

vor allem Duodenum (86%) 64%: Rektum, Sigmoid, Kolon

ZNS Diabetes insipidus Neurodegeneration:

Bilaterale symmetrische Läsionen im Zerebellum oder den Basalganglien

Ataxie, Verhaltensstörungen, kognitive Dysfunktion

Verschattungen/Veränderungen von Mastoid oder Nasennebenhöhlen

1%: Granulome im Hirngewebe oder Plexus => Liquorzirkulationsstörungen

Basis-Diagnostik Anamnese (Autoimmunerkrankungen in der Familie) Körperliche Untersuchung Differentialblutbild, BSG, Transaminasen, Bilirubin,

Albumin, Gesamt-Eiweiß, yGT, Gerinnung Urinstatus + Harnosmolalität + spezifisches

Gewicht des Urins Röntgen-Thorax Radiologischer Skelettstatus (evtl. Szinti, eher PET) Sono Abdomen Biopsie! (Immunhistochemie mit Nachweis von

CD1a und CD207 oder Elektronenmikroskopie mit Nachweis von Birbeck-Granula)

Erweiterte Diagnostik Knochenmarksbiopsie mit Anti-CD1-Markern bei

multisystemischem Befall oder monosystemischem, aber multilokulärem Befall mit ungeklärter Zytopenie

HLA-Typisierung bei multisystemischem Befall mit Risikoorganen

ggf. CT-Thorax und Lungenfunktion, (Lungenbiopsie) ggf. Röntgenuntersuchung der Zähne Leberbiopsie bei Leberfunktionsstörung Ggf. ÖGD und Koloskopie Ggf. endokrinologische Diagnostik inklusive Durstversuch

bei V.a. Diabetes insipidus CT-Schädel bei V.a. Beteiligung von Orbita oder Mastoid MRT-Schädel bei V.a. ZNS-Beteiligung Ggf. HNO-Konsil Neurologisches/Psychologisches Konsil bei Auffälligkeiten

Therapie risiskoadaptiert nach Studienprotokoll in

kinderonkologische Zentren bei lokaler Histiozytose ggf. „wait and see“,

sonst nur lokale Therapie Multisystem-Befall: Kortikoide + Zytostatika,

Lokalmaßnahmen nur bei spezieller Indikation Intensivere Therapie mit mehreren Zytostatika

nicht zwangsläufig besseres Outcome fibrotische Veränderungen und Osteolysen

persistieren oft → kein Hinweis für ein Nichtansprechen

Therapie des lokalen Haut- oder Lymphknotenbefalls

generell lokale Therapie nur bei lokalem Befall

bei isoliertem Hautbefall evtl. Spontanheilung abwarten oder topische Kortikoide

Achtung bei Patienten < 1 Jahr mit lokalem Hautbefall: 40% entwickeln multisystemischen Befall

bei isoliertem Lymphknotenbefall evtl. Spontanheilung abwarten oder operative Entfernung

Therapie bei lokaler Knochenbeteiligung bei monoostotischem Befall ggf. abwartende Haltung

bei Beschwerdefreiheit bei isolierten Knochenherden diagnostische Biopsie oft

ausreichend als Anreiz für Heilung ggf. gleichzeitig intraläsionale Kortikoidapplikation operative Entfernung (Kürettage mit/ohne

Spongiosaauffüllung), wenn mit Diagnosefindung gekoppelt und Kortikoidapplikation nicht möglich

Radiatio, wenn Risiko von Komplikationen durch chirurgischen Eingriff zu hoch ist (z.B. Wirbelsäule)

bei ZNS-Risiko-Lokalisationen (Orbita, Mastoid, Os temporale oder sphenoidale) oder Kieferbeteiligung systemische Therapie vorziehen

Systemische Therapie bei multisystemischem Befall, bei

multifokalem Knochenbefall, bei speziellem lokalen Befall (ZNS-Risiko-Befall)

intensive Initialtherapie über 6-8 Wochen, dann mildere Dauertherapie (12 Monate)

meist Kombination aus Prednison und Vinblastin, bei Beteiligung von Risikoorganen ggf. zusätzlich Methotrexat (6-Mercaptopurin oder Etoposid)

bei Nichtansprechen/Therapierefraktärität ggf. Cytarabinoside (Ara-C) und 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA) (Myelotoxizität!)

ggf. allogene Stammzelltransplantation

Prognose bei lokalisierter Histiozytose sehr gut Kinder > 2 Jahre ohne Beteiligung von Risikofaktoren: 5-

Jahres-Überlebensrate: 100% Kinder <2 Jahre schlechtere Prognose? (häufiger

Multisystembefall) abhängig von der Beteiligung von Risikoorganen gutes initiales Ansprechen auf systemische

Chemotherapie ist prognostisch günstig Mortalität bei Beteiligung von Risikoorganen und

schlechtem Ansprechen ca. 66% Reaktivierung bei multisytemischer Erkrankung in ca.

50%, meist in den ersten beiden Jahren (vor allem Knochenreaktivierung)

bei Multisystembefall Spätschäden in ca. 70% (Lokalbefall 24%)

Nachsorge / Spätschäden nach Studienprotokollen Reaktivierung oder Spätschäden? krankheits- und therapiebedingte Schäden v.a. endokrinologische Spätschäden (35%) (Diabetes

insipidus, Wachstumshormonmangel) orthopädische Beeinträchtigungen (Korsett) neurologische Schäden (ZNS-Beteiligung oder

Nervenkompression bei Beteiligung von Wirbelsäule und Extremitäten)

Leberinsuffizienz und Cholangitiden Hörstörungen bis Hörverlust Zahnprobleme maligne Erkrankungen (myeloische Leukämie,

Hirntumoren, HCC)

Literatur AWMF-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie in der

pädiatrischen Onkologie und Hämatologie: Langerhans-Zell-Histiozytose (2008)

Gadner, H.; Gaedicke, G.; Niemeyer, C.; Ritter, J.; Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Springer Verlag 2006

Uptodate (2011): Langerhans-Zell-Histiozytose www.uptodate.com/contents/langerhans-cell-histiocytosis

Dermatology Image Atlas: http://dermatlas.med.jhmi.edu/derm/

Dermatology Information System: www.dermis.net

Zelltyp Gewebe

Monozyten Knochenmark und Blut

Gewebemakrophagen ubiquitär

Alveolarmakrophagen Lunge

Kupffer-Zellen Leber

Pleuramakrophagen Pleura

Peritonealmakrophagen Peritoneum

Synoviazellen (Typ A) Synovia

Mikroglia ZNS

Plazentamakrophagen Plazenta

Osteoklasten Knochen

Epitheloidzellen Granulome

Dendritische Zellen ubiquitär

Langerhans-Zellen Haut